Похідні та аналоги 3-арилпропіонової кислоти, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб профілактики та/або лікування асоційованих з резистентністю до інсуліну клінічних станів

1. Похідні і аналоги 3-арилпропіонової кислоти загальної формули

та їх стерео - і оптичні ізомери та рацемати, а також їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та кристалічні форми,

А розташовано в орто-, мета- чи параположенні та являє собою

, де

R - гідроген,

-ОRа, де Rа - гідроген, алкіл, арил або алкіларил,

-NRаRb, де Rа та Rb є однаковими чи різними, Rа визначено вище, а Rb - гідроген, алкіл, арил, алкіларил, ціаногрупа, -ОН, -Oалкіл, -Oарил, -Oалкіларил, -СОRс чи -SО2Rd, де Rс - гідроген, алкіл, арил або алкіларил, а Rd - алкіл, арил або алкіларил,

R1 - алкіл, арил, алкеніл, алкініл, ціаногрупа,

-ОRе, де Rе - алкіл, ацил, арил або алкіларил,

-O-(CH2)m-ОRf, де Rf - гідроген, алкіл, ацил, арил або алкіларил, а m = 1-8,

-ОСОNRаRс, де Rа та Rс визначені вище,

-SRd, де Rd визначено вище,

-SО2NRаRf, де Rf та Rа визначені вище,

-SО2ОRа, де Ra визначено вище,

- COORd, де Rd визначено вище,

R2 - гідроген, галоген, алкіл, арил або алкіларил,

R3 та R4 є однаковими чи різними, і кожний - гідроген, алкіл, арил або алкіларил,

n дорівнює 1-6,

D розташовано у орто-, мета- чи параположенні і являє собою

-ОSО2Rd, де Rd визначено вище,

-ОСОNRаRf, де Rа та Rf визначені вище,

-NRсСOORd, де Rс та Rd визначені вище,

-NRсСORа, де Rс та Rа визначені вище,

-NRсRd, де Rс та Rd визначені вище,

-NRсSO2Rd, де Rс та Rd визначені вище,

-NRсСОNRаRk, де Rа, Rс та Rk є однаковими чи різними, і кожний - гідроген, алкіл, арил або алкіларил,

-NRсСSNRаRk, де Rа, Rс та Rk є однаковими чи різними, і кожний - гідроген, алкіл, арил або алкіларил,

-SО2Rd, де Rd визначено вище,

-SОRd, де Rd визначено вище,

-SRс, де Rс визначено вище,

-SО2NRаRf, де Rа та Rf визначені вище,

-SО2ОRа, де Ra визначено вище,

-CN,

-СONRсRа, де Rс та Rа визначені вище,

D' розташоване у орто-, мета- чи параположенні та являє собою

гідроген, алкіл, ацил, арил, алкіларил, галоген, -CN, -NO2, -NRfRb, де Rf і Rb визначені вище,

-ОRf, де Rf визначено вище,

-ОSО2Rd, де Rd визначено вище,

D" розташоване у орто-, мета- чи параположенні та являє собою

гідроген, алкіл, ацил, арил, алкіларил, галоген, -CN, -NO2, -NRfRb, де Rf і Rb визначені вище,

-ОRf, де Rf визначено вище,

-ОSО2Rd, де Rd визначено вище.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що алкіл є лінійним чи розгалуженим, заміщеним або незаміщеним алкілом, в якому є 1-6 атомів карбону, або циклічним алкілом, в якому є 3-6 атомів карбону.

3. Сполука за п. 2 , яка відрізняється тим, що вказаним алкілом є метил або етил, або н-пропіл, або ізопропіл, або н-бутил, або ізобутил, або втор-бутил, або трет-бутил та лінійний чи розгалужений пентил та гексил, а також циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що алкоксилом є О алкіл.

5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що галогеном є флуор або хлор, або бром, або йод.

6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що арилом є заміщені або незаміщені феніл або фурил, або тіоніл, або піридил, або такі конденсовані з будь-якою такою групою кільцеві системи, як нафтил.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або 6, яка відрізняється тим, що алкілaрилом є

,

де n дорівнює 1-6, а Rr та Ri є однаковими чи різними, і кожний з них - гідроген, алкіл чи aрил.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або 6-7, яка відрізняється тим, що ацилом є

,

де Rj - гідроген, алкіл, алкоксил, aрил чи алкілaрил як вище зазначено.

9. Сполука за п. 1, яка відрізняється, тим, що алкенілом та алкінілом є лінійна чи розгалужена, заміщена або незаміщена ненасичена вуглеводнева група, що має один чи більше подвійних чи потрійних зв'язків і максимум 6 атомів карбону, переважно 3 атоми карбону.

10. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що не являє собою (S)-2-етокси-3-[4-(2-{4-[метансульфонілоксифеніл}етокси)феніл]пропанову кислоту та 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбоніламінофеніл)етокси]феніл}-(S)-2-етоксипропанову кислоту.

11. Сполука за будь-яким з пп. 1 чи 10, яка відрізняється тим, що

А розташовано у мета- чи параположенні та являє собою

, де

R - гідроген,

-ОRа, де Rа визначені за п.1,

-NRаRb, де Rа та Rb є однаковими чи різними, Rа визначено за п.1, а Rb - гідроген, алкіл, арил, алкіларил, ціаногрупа, -ОН, -Oалкіл чи -Oалкіларил,

R1 - ціаногрупа,

-ОRd, де Rd визначено за п. 1,

-O-(CH2)m-ОRа, де Rа та m визначено за п. 1,

R2 - гідроген або алкіл,

R3 - гідроген або алкіл,

R4 - гідроген,

n дорівнює 1-3,

D розташовано у орто-, мета- чи параположенні і являє собою

-ОSО2Rd, де Rd визначено за п. 1,

-ОСОNRаRс, де Rа та Rс визначені за п. 1,

-NRсСOORd, де Rс та Rd визначені за п. 1,

-NRсСORа, де Rс та Rа визначені за п. 1,

-NRсRd, де Rс та Rd визначені за п. 1,

-NRсSO2Rd, де Rс та Rd визначені за п. 1,

-NRсСОNRаRk, де Rа, Rс та Rk визначені за п. 1,

-NRсСSNRаRk, де Rа, Rс та Rk визначені за п. 1,

-SО2Rd, де Rd визначено за п. 1,

-SRс, де Rс визначено за п. 1,

-CN,

-СONRсRа, де Rс та Rа визначені за п. 1,

D' розташоване у орто-, мета- чи параположенні та являє собою

гідроген, алкіл, алкіларил, галоген, -CN чи -NO2,

-ОRh, де Rh гідроген або алкіл,

D" розташоване у орто-, мета- чи параположенні та являє собою

гідроген, алкіл, алкіларил, галоген, -CN чи -NO2,

-ОRh, де Rh, визначено вище.

12. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що

А розташоване у мета- чи параположенні,

R - -ОRа, де Rа - гідроген, алкіл чи алкіларил,

-NНRb, де Rb - гідроген, алкіл, алкіларил, ціаногрупа, -Oалкіл або -Oалкіларил,

R1 - -Oалкіл,

R2 - гідроген або алкіл,

R3 - гідроген або алкіл,

R4 - гідроген,

n дорівнює 1-3,

D розташовано у орто-, мета- чи параположенні і являє собою

-NRсСOORd, де Rс та Rd визначені за п. 1,

D' - гідроген,

D" - гідроген.

13. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що

А розташоване у параположенні,

R - -OH, -Oалкіл або -Oалкіларил,

-NH2, -NHOалкіларил або -NHCN,

R1 - -Oалкіл, переважно -Oнижчий алкіл,

R2 - гідроген,

R3 - гідроген,

n дорівнює 1,

D розташовано у параположенні і являє собою

-NRhСOОRd, де Rd визначено за п.1, а Rh - гідроген або алкіл.

14. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що

D - -NRjСOОалкіл, де Rj - гідроген та нижчий алкіл.

15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що нижчий алкіл є лінійним чи розгалуженим, заміщеним або незаміщеним алкілом, що має 1-3 атоми карбону, або циклічним алкілом, що має 3 атоми карбону.

16. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що

А розташоване у мета- чи параположенні,

R - -ОRа, де Rа гідроген, алкіл чи алкіларил,

-NНRb, де Rb - гідроген, алкіл, алкіларил, ціаногрупа, -Oалкіл або -Oалкіларил,

R1 - -Oалкіл,

R2 - гідроген або алкіл,

R3 - гідроген або алкіл,

R4 - гідроген,

n дорівнює 1-3,

D розташовано у орто-, мета- чи параположенні і являє собою

-NRсСORа, де Rс та Rа визначені за п. 1,

D' – гідроген,

D" - гідроген.

17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що

А розташовано у параположенні,

R - -OH, -Oалкіл або -Oалкіларил,

-NH2, -NHOалкіларил або -NHCN,

R1 - -Oалкіл, переважно -Oнижчий алкіл,

R2 - гідроген,

R3 - гідроген,

n дорівнює 1,

D розташовано у параположенні і являє собою

-NRhСORd, де Rd визначено за п.1, а Rh - гідроген або алкіл.

18. Сполука за п. 17, яка відрізняється тим, що

D - -NНСORd, де Rd визначено за п. 1.

19. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що

А розташовано у мета- чи параположенні,

R - -ОRа, де Rа гідроген, алкіл чи алкіларил,

-NНRb, де Rb - гідроген, алкіл, алкіларил, ціаногрупа, -Oалкіл або -Oалкіларил,

R1 - -Oалкіл,

R2 - гідроген,

R3 - гідроген або алкіл,

R4 - гідроген,

n дорівнює 1-3,

D розташовано у орто-, мета- чи параположенні і являє собою

-SO2Rd, де Rd визначено за п. 1,

D' - гідроген,

D" - гідроген.

20. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що

А розташовано у параположенні,

R - -OH, -Oалкіл, -Oалкіларил,

-NH2, -NHOалкіларил або -NHCN,

R1 - -Oалкіл, переважно -Oнижчий алкіл,

R3 - гідроген,

n дорівнює 1,

D розташовано у параположенні і являє собою

-SO2Rd, де Rd визначено за п. 1.

21. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що

А розташовано у мета- чи параположенні,

R - -ОRа, де Rа гідроген, алкіл чи алкіларил,

-NНRb, де Rb - гідроген, алкіл, алкіларил, ціаногрупа, -Oалкіл або -Oалкіларил,

R1 - -Oалкіл,

R2 - гідроген,

R3 - гідроген або алкіл,

R4 - гідроген,

n дорівнює 1-3,

D розташовано у орто-, мета- чи параположенні і являє собою

-SRd, де Rd визначено за п. 1,

D' – гідроген,

D" - гідроген.

22. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що

А розташовано у параположенні,

R - -OH, -Oалкіл, -Oалкіларил,

-NH2, -NHOалкіларил або -NHCN,

R1 - -Oалкіл, переважно -Oнижчий алкіл,

R3 - гідроген,

n дорівнює 1,

D розташовано у параположенні і являє собою

-SRd, де Rd визначено за п.1.

23. Сполука за п.11, яка відрізняється тим, що

А розташовано у мета- чи параположенні,

R - -ОRа, де Rа гідроген, алкіл чи алкіларил,

-NНRb, де Rb - гідроген, алкіл, алкіларил, ціаногрупа, -Oалкіл або -Oалкіларил,

R1 - -Oалкіл,

R2 - гідроген або алкіл,

R3 - гідроген або алкіл,

R4 - гідроген,

n дорівнює 1-3,

D розташовано у орто-, мета- чи параположенні і являє собою

-ОСОNRаRс, де Rа та Rс визначені за п. 1,

D' -гідроген,

D" - гідроген.

24. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що

А розташовано у параположенні,

R - -OH, -Oалкіл, -Oалкіларил,

-NH2, -NHOалкіларил або -NHCN,

R2 - гідроген,

R3 - гідроген,

n дорівнює 1,

D розташовано у параположенні і являє собою

-ОСОNНRd, де Rd визначено за п. 1.

25. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що

R1 - -Oалкіл, переважно -Oнижчий алкіл,

D - -OCONHалкіл.

26. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що

А розташоване у мета- чи параположенні,

R - -ORа, де Rа - гідроген, алкіл, алкіларил,

-NHRb, де Rb - гідроген, алкіл, алкіларил, ціаногрупа, -Oалкіл або -Oалкіларил,

R1 - -Oалкіл,

R2 - гідроген або алкіл,

R3 - гідроген або алкіл,

R4 - гідроген,

n дорівнює 1-3,

D розташоване у орто-, мета- чи параположенні та являє собою

-NRсSO2Rd, де Rс та Rd визначені за п. 1,

D' - гідроген,

D" - гідроген.

27. Сполука за п. 26, яка відрізняється тим, що

А розташоване у параположенні,

R - -OH, -Oалкіл, -Oалкіларил,

-NH2, -NHOалкіларил або -NHCN,

R2 - гідроген,

R3 - гідроген,

n дорівнює 1,

D розташовано у параположенні і являє собою

-NRhSO2Rd, де Rd визначено за п. 1, а Rh - гідроген або алкіл.

28. Сполука за п. 27, яка відрізняється тим, що

R1 - -Oалкіл, переважно -Oнижчий алкіл,

D - NRhSO2алкіл, де Rh - гідроген або алкіл.

29. Сполука за п.11, яка відрізняється тим, що

А розташоване у мета- чи параположенні,

R - -ORа, де Rа - гідроген, алкіл, алкіларил,

-NHRb, де Rb - гідроген, алкіл, алкіларил, ціаногрупа, -Oалкіл або -Oалкіларил,

R1 - -Oалкіл,

R2 - гідроген або алкіл,

R3 - гідроген або алкіл,

R4 - гідроген,

n дорівнює 1-3,

D розташоване у орто-, мета- чи параположенні та являє собою

-NRсRd, де Rс та Rd визначені за п. 1,

D' - гідроген,

D" - гідроген.

30. Сполука за п. 29, яка відрізняється тим, що

А розташоване у параположенні,

R - -OH, -Oалкіл, -Oалкіларил,

-NH2, -NHOалкіларил або -NHCN,

R2 - гідроген,

R3 - гідроген,

n дорівнює 1,

D розташовано у параположенні і являє собою

-NRhRd, де Rd визначено за п.1, а Rh - гідроген або алкіл.

31. Сполука за п. 30, яка відрізняється тим, що

R1 - -Oалкіл, переважно -Oнижчий алкіл,

D - -NRh алкіл де Rh - гідроген або алкіл.

32. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що

А розташоване у мета- чи параположенні,

R - -ORа, де Rа - гідроген, алкіл чи алкіларил,

-NHRb, де Rb - гідроген, алкіл, алкіларил, ціаногрупа, -Oалкіл або -Oалкіларил,

R1 - -Oалкіл,

R2 - гідроген або алкіл,

R3 - гідроген або алкіл,

R4 - гідроген,

n дорівнює 1-3,

D розташоване у орто-, мета- чи параположенні та являє собою

-NRсСОNRаRk, де Rс, Rа та Rk визначені за п.1,

D' - гідроген,

D" - гідроген.

33. Сполука за п. 32, яка відрізняється тим, що

А розташоване у параположенні,

R - -OH, -Oалкіл, -Oалкіларил,

-NH2, -NHOалкіларил або -NHCN,

R2 - гідроген,

R3 - гідроген,

n дорівнює 1,

D розташоване у параположенні та являє собою

-NНСОNНRd, де Rd визначено за п.1.

34. Сполука за п. 33, яка відрізняється тим, що

R1 - -Oалкіл, переважно -Oнижчий алкіл,

D - -NHCONHалкіл.

35. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що

А розташоване у мета- чи параположенні,

R - -ORа, де Rа - гідроген, алкіл, алкіларил,

-NHRb, де Rb - гідроген, алкіл, алкіларил, ціаногрупа, -Oалкіл або -Oалкіларил,

R1 - -Oалкіл,

R2 - гідроген або алкіл,

R3 - гідроген або алкіл,

R4 - гідроген,

n дорівнює 1-3,

D розташоване у орто-, мета- чи параположенні та являє собою

-NRсСSNRаRk, де Rс, Rа та Rk визначені за п. 1,

D' - гідроген,

D" - гідроген.

36. Сполука за п. 35, яка відрізняється тим, що

А розташоване у параположенні,

R - -OH, -Oалкіл, -Oалкіларил,

-NH2, -NHOалкіларил або -NHCN,

R2 - гідроген,

R3 - гідроген,

n дорівнює 1,

D розташоване у параположенні та являє собою

-NНСSNНRd, де Rd визначено за п. 1.

37. Сполука за п. 36, яка відрізняється тим, що

R1 - -Oнижчий алкіл.

D - -NHCSNHалкіл.

38. Сполука за п.11, яка відрізняється тим, що

А розташоване у мета- чи параположенні,

R - -ORа, де Rа - гідроген, алкіл, алкіларил,

-NHRb, де Rb - гідроген, алкіл, алкіларил, ціаногрупа, -Oалкіл або -Oалкіларил,

R1 - -Oалкіл,

R2 - гідроген або алкіл,

R3 - гідроген або алкіл,

R4 - гідроген,

n дорівнює 1-3,

D розташоване у орто-, мета- чи параположенні та являє собою

-ОSO2Rd, де Rd визначено за п. 1,

D' - гідроген,

D" - гідроген.

39. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що

А розташовано у параположенні,

R - -OH, -Oалкіл, -Oалкіларил,

-NH2, -NHOалкіларил або -NHCN,

R2 - гідроген,

R3 - гідроген,

n дорівнює 1,

D розташоване у параположенні та являє собою

-ОSO2алкіл чи -ОSO2алкіларил.

40. Сполука за п. 39, яка відрізняється тим, що

R1 - -Oалкіл, переважно -Oнижчий алкіл,

D - -ОSO2алкіл.

41. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що нею є

2-етокси-3-(4-(2-{4-метансульфонілоксифеніл}етокси)феніл]пропанова кислота,

3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбоніламінофеніл)етокси]феніл}-2-етоксипропанова кислота,

2-етокси-3-{4-[2-(4-метансульфонілфеніл)етокси]феніл}пропанова кислота,

2-етокси-3-{4-[2-(4-метилсульфанілфеніл)етокси]феніл}пропанова кислота,

2-етоксі-3-[4-(2-{4-ізобутириламінофеніл}етокси)феніл]пропанова кислота,

етиловий естер 3-{4-[2-(4-трет-бутилкарбамоїлоксифеніл)етокси]феніл}-2-етоксипропанової кислоти,

2-етокси-3-{4-[2-(4-метансульфоніламінофеніл)етокси]феніл}пропанова кислота,

амід N-ціано-2-етокси-3-[4-(2-{4-метансульфонілоксифеніл}етокси)феніл]пропанової кислоти,

амід N-бензилоксі-2-етокси-3-[4-(2-{4-метансульфонілоксифеніл}етокси)феніл]пропанової кислоти,

амід 2-етокси-3-[4-(2-{4-метансульфонілоксифеніл}етокси)феніл]пропанової кислоти,

етиловий естер 2-етокси-3-{4-[3-(3-метансульфонілоксифеніл)пропокси]феніл}пропанової кислоти,

2-етокси-3-(4-{2-[4-(2-пропансульфонілокси)феніл]етокси}феніл)пропанова кислота,

3-[4-{2-(4-трет-бутоксикарбоніл(метил)аміно]феніл)етокси}феніл]-(S)-2-етоксипропанова кислота,

(S)-2-етокси-3-[4-{2-[4-(метоксикарбоніламіно)феніл)етокси]феніл}пропанова кислота,

етиловий естер 2-етокси-3-{4-[2-(4-метилкарбамоїлоксифеніл)етокси]феніл}пропанової кислоти,

3-[4-{2-(4-[бензилоксикарбоніламіно]феніл)етокси}феніл]-(S)-2-етоксипропанова кислота,

3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбоніламінофеніл)етокси]-3-метоксифеніл}-2-етоксипропанова кислота,

метиловий естер 3-[4-(2-{4-трет-бутоксикарбоніламінофеніл}етокси)феніл]-2-(2,2,2-трифлуоретокси)пропанової кислоти,

(S)-2-етокси-3-(4-{2-[4-(фенілсульфоніл)феніл]етокси}феніл)пропанова кислота,

та за придатністю, їх стерео- та оптичні ізомери і їх рацемати, а також їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та кристалічні форми.

42. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що є одним з можливих енантіомерів.

43. Сполука за будь-яким з пунктів 1-42, яка відрізняється тим, що призначена для використання в терапії.

44. Сполука за будь-яким з пунктів 1-42, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві лікувального засобу для профілактики та/або лікування асоційованих з резистентністю до інсуліну клінічних станів.

45. Спосіб отримання сполуки за п.1, який відрізняється тим, що включає  реакцію сполуки формули V

V

зі сполукою формули X

 , X

де D, D', D'', n та А визначено за п. 1, а R' - OH або відщеплювана група, та

за необхідністю наступне видалення протектувальних груп.

46. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що призначений для одержання сполуки за будь-яким з пунктів 10-42.

47. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пунктів 1-42, як варіант, разом з прийнятним носієм, ад'ювантом та/або розріджувачем.

48. Спосіб профілактики та/або лікування асоційованих з резистентністю до інсуліну клінічних станів, який полягає в призначенні потребуючому такої профілактики та/або лікування ссавцю терапевтично активної кількості сполуки за будь-яким з пунктів 1-42.

49. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що профілактика та/або лікування асоційованих з резистентністю до інсуліну клінічних станів є профілактикою та/або лікуванням дисліпідемії при таких станах.

50. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що профілактика та/або лікування асоційованих з резистентністю до інсуліну клінічних станів є профілактикою та/або лікуванням незалежного від інсуліну цукрового діабету.

51. Фармацевтична композиція для профілактики та/або лікування асоційованих з резистентністю до інсуліну клінічних станів, в якій активним інгредієнтом є сполука за будь-яким з пунктів 1-42.