Кристалічний хіміотерапевтичний засіб

Реферат: Винахід стосується кристалічної форми 2 N-[4-(3-аміно-1Н-індазол-4-іл)феніл]-N-(2-фтор-5метилфеніл)сечовини. UA 99490 C2 (12) UA 99490 C2 UA 99490 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується кристалічної форми 2 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2фтор-5-метилфеніл)сечовини, способів її одержання, композицій, що містять її, і одержання композицій, і способів лікування пацієнтів, які страждають на захворювання, застосовуючи її. Рівень техніки N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина (ABT-869) належить до сімейства протеїнтирозинкіназ (PTK), які каталізують фосфорилування специфічних тирозинових залишків в клітинних білках. Аномальна або надмірна PTK активність спостерігається при багатьох хворобливих станах, включаючи злоякісне і доброякісне розростання клітин і захворювання, що є результатом порушення активності імунної системи. Ступінь кристалічності сольватів ABT-869 може впливати, серед інших фізичних і механічних властивостей, на їх стабільність, розчинність, швидкість розчинення, твердість, стисливість і температуру плавлення. Так як простота одержання і приготування складів ABT-869 залежить від деяких, якщо не від всіх, даних властивостей, існує необхідність в галузі хімії і фармакології в ідентифікації кристалічних форм ABT-869 і у відтворюваних способах їх одержання. Суть даного винаходу Отже, один варіант здійснення даного винаходу стосується кристалічної форми 2 N-[4-(3аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, яка, при вимірюванні при приблизно 25С з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, що дорівнює 1,54178 А, характеризується порошковою рентгенограмою, що має відносні 2 величини, що приблизно дорівнюють 6,7, 10,1, 11,8 і 13,4, 14,4, 15,4, 16,6 і 16,8, 17,8 і 20,5 і 23,4. Інший варіант здійснення стосується композицій, що містять допоміжну речовину і кристалічну форму 2 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, яка при вимірюванні при приблизно 25С з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, що дорівнює 1,54178 А, характеризується порошковою рентгенограмою, що має відносні 2 величини, що приблизно дорівнюють 6,7, 10,1, 11,8 і 13,4, 14,4, 15,4, 16,6 і 16,8, 17,8 і 20,5 і 23,4. Ще інший варіант здійснення стосується способів лікування раку у ссавців, що включають введення ссавцеві, необов'язково разом з одним або більше протираковими лікарськими засобами, терапевтично ефективної кількості кристалічної форми 2 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, яка при вимірюванні при приблизно 25С з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, що дорівнює 1,54178 А, характеризується порошковою рентгенограмою, що має відносні 2 величини, що приблизно дорівнюють 6,7, 10,1, 11,8, 13,4, 14,4, 15,4, 16,6, 16,8, 17,8, 20,5 і 23,4. Ще інший варіант здійснення стосується способу одержання кристалічної форми 2 N-[4-(3аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, що включає: одержання кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовини; видалення води з кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2фтор-5-метилфеніл)сечовини для того, щоб одержати кристалічну форму 2 N-[4-(3-аміно-1Hіндазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини. Ще інший варіант здійснення стосується кристалічної форми 2 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, одержаної способом попереднього варіанту здійснення. Ще інший варіант здійснення стосується толуолату ABT-869 для застосування в одержанні кристалічної форми 2 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини. Ще інший варіант здійснення стосується солі ABT-869 для застосування в одержанні кристалічної форми 2 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини. Ще інший варіант здійснення стосується гідрохлоридної солі ABT-869 для застосування в одержанні кристалічної форми 2 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовини. Короткий опис креслень Фіг. 1 являє собою порошкову рентгенограму кристалічної форми 2 N-[4-(3-аміно-1H-індазол4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини. Докладний опис винаходу Даний винахід стосується кристалічної форми 2 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2фтор-5-метилфеніл)сечовини, способів її одержання, способів її характеризації, композицій, що містять її, і одержанню композицій, і способів лікування раку, застосовуючи її. Мається на увазі, що терміни "N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина" і "ABT-869" застосовують взаємозамінно. 1 UA 99490 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "ABT-869", без вказівки ступеня кристалічності або ступеня некристалічності, пов'язаної з нею, як застосовують в даному винаході, стосується аморфної ABT-869, кристалічної ABT-869, мікрокристалічної ABT-869, ABT-869 в розчині, напівтвердій, воскоподібній або маслоподібній формі ABT-869, їх сумішей і подібних. Терміни "кристалічний" і "мікрокристалічний", як застосовують в даному винаході, означає регулярно повторюване розташування молекул, яке зберігається на великій відстані або площинах зовнішньої поверхні. Якщо не вказано особливо, проценти в даному винаході представлені в процентах по вазі (w/w). Термін "гідрохлоридна сіль", як застосовують в даному винаході, стосується молекули, пов'язаної з одним або більше, ніж одним, еквівалентом хлороводневої кислоти. Термін "розчинник", як застосовують в даному винаході, стосується рідини, в якій сполука є розчинною або частково розчинною, достатньо при заданій концентрації, щоб розчинити або частково розчинити дану сполуку. Термін "антирозчинник", як застосовують в даному винаході, стосується рідини, в якій сполука є нерозчинною, достатньо при заданій концентрації для ефективного осадження даної сполуки з розчину. Розчинники і антирозчинники можна змішувати з або без розділення фаз. Мається на увазі, що, так як багато які розчинники і антирозчинники містять домішки, концентрації домішок в розчинниках і антирозчинниках для практичного застосування даного винаходу, якщо вони присутні, являють собою досить низькі концентрації, які не перешкоджають передбаченому застосуванню розчинника, в якому вони присутні. Термін "кислота", як застосовують в даному винаході, стосується сполуки, що містить, щонайменше, один кислий протон. Приклади кислот для практичного застосування даного винаходу включають, але не обмежуються, хлороводневу кислоту, бромоводневу кислоту, трифтороцтову кислоту, трихлороцтову кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту і подібні. Термін "основа", як застосовують в даному винаході, стосується сполуки, здатної акцептувати протон. Приклади основ для практичного застосування даного винаходу включають, але не обмежуються, карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію, бікарбонат калію, фосфат динатрію (тобто Na2HPO4, K2HPO4 і подібні), триетиламін, діізопропілетиламін і подібні. Термін "виділення", як застосовують в даному винаході, стосується відділення кристалічної форми 1 гідрату ABT-869 з розчинника, антирозчинника, або суміші розчинника і антирозчинника. Це звичайно здійснюється способами, такими як центрифугування, фільтрація в або без вакууму, фільтрація з позитивним тиском, перегонка, упарювання або їх комбінація. Терапевтично прийнятні кількості кристалічної форми 2 ABT-869 залежать від реципієнта лікування, захворювання, яке треба лікувати і його тяжкості, композиції, що містить його, часу введення, шляху введення, тривалості лікування, його ефективності, швидкості його виведення, і від того, чи здійснюється паралельне введення іншого лікарського засобу. Кількість кристалічної форми 2 ABT-869, що застосовується для одержання композиції, яку треба вводити щодня пацієнту у вигляді одиничної дози або розділеної загальної дози, складає від приблизно 0,03 до приблизно 200 мг/кг ваги тіла. Композиції для однократної дози містять дані кількості або комбінацію їх часток. Кристалічну форму 2 гідрату ABT-869 можна вводити в присутності або відсутності допоміжної речовини, звичайно з допоміжною речовиною. Допоміжні речовини включають, але не обмежуються, наприклад, герметизуючі речовини і добавки, такі як прискорювачі абсорбції, антиоксиданти, зв'язувальні, буфери, носії, речовини для покриття, барвники, розріджувачі, розрихлювачі, емульгатори, сухі розріджувачі, наповнювачі, ароматизуючі речовини, регулятори сипучості, зволожувач, мастильні речовини, ароматизуючі речовини, консерванти, пропеленти, антиадгезиви, стерилізуючі речовини, підсолоджувачі, солюбілізатори, змочувальні агенти, їх суміші і подібні. Допоміжні речовини для одержання композицій, що містять, або одержаних з кристалічної форми 2 ABT-869, призначені для перорального введення в твердій лікарській формі, включають, наприклад, агар, альгінову кислоту, гідроксид алюмінію, бензиловий спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгліколь, карбомери, касторове масло, целюлозу, ацетат целюлози, масло какао, коповідон, кукурудзяний крохмаль, кукурудзяне масло, бавовняне масло, кросповідон, дигліцериди, етанол, етилцелюлозу, етиллауреат, етилолеат, ефір жирних кислот, желатин, масло паростків пшениці, глюкозу, гліцерин, масло земляного горіха, гідроксипропілметилцелюлозу, ізопропанол, ізотонічний сольовий розчин, лактозу, гідроксид магнію, стеарат магнію, солод, манітол, моногліцериди, оливкову олію, повідон, арахісове 2 UA 99490 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 масло, фосфатні солі калію, картопляний крохмаль, повідон, пропіленгліколь, розчин Рінгера, соняшникову олію, кунжутне масло, діоксид кремнію, натрій карбоксиметилцелюлозу, фосфатні солі натрію, лаурилсульфат натрію, сорбітол натрію, стеарилфумарат натрію, соєве масло, стеаринові кислоти, стеарилфумарат, сукрозу, поверхнево-активні речовини, тальк, трагакан, тетрагідрофурфуриловий спирт, тригліцериди, вітамін Е і його похідні, воду, їх суміші і подібні. Допоміжні речовини для одержання композицій, що містять або одержаних з кристалічної форми 2 ABT-869, для офтальмічного або перорального введення в рідких лікарських формах, включають, наприклад, 1,3-бутиленгліколь, касторову олію, кукурудзяну олію, бавовняне масло, етанол, ефір жирних кислот сорбітану, масло паростків пшениці, арахісове масло, гліцерин, ізопропанол, оливкову олію, поліетиленгліколі, пропіленгліколь, кунжутне масло, воду, їх суміші і подібні. Допоміжні речовини для одержання композицій, що містять або одержаних з кристалічної форми 2 ABT-869, для осмотичного введення, включають, наприклад, хлорфторвуглеводні, етанол, воду, їх суміші і подібні. Допоміжні речовини для одержання композицій, що містять або одержаних з кристалічної форми 2 ABT-869, для парентерального введення, включають, наприклад, 1,3-бутандіол, касторову олію, кукурудзяну олію, бавовняне масло, декстрозу, масло паростків пшениці, арахісове масло, ліпосоми, олеїнову кислоту, оливкову олію, масло земляного горіха, розчин Рінгера, соняшникову олію, кунжутне масло, соєве масло, U.S.P. або ізотонічний розчин хлориду натрію, воду, їх суміші і подібні. Допоміжні речовини для одержання композицій, що містять або одержаних з кристалічної форми 2 ABT-869, для ректального або вагінального введення, включають, але не обмежуються, масло какао, поліетиленгліколь, віск, їх суміші і подібні. Кристалічна форма 2 ABT-869 є також придатною при введенні з протираковими лікарськими засобами, такими як алкілуючі агенти, інгібітори ангіогенезу, антитіла, антиметаболіти, антимітотичні агенти, антипроліферативні агенти, інгібітори аврора-кінази, інгібітори Bcr-Ab1 кінази, модифікатори біологічної відповіді, інгібітори циклін-залежної кінази, інгібітори клітинного циклу, інгібітори циклооксигенази-2, інгібітори рецептора гену гомолога еритробластної лейкемії птахів (ErbB2), інгібітори факторів росту, інгібітори білка теплового шоку (HSP)-90, інгібітори деацетилази пістонів (HDAC), гормональна терапія, імунологічні препарати, інтеркалуючі антибіотики, інші інгібітори кінази, включаючи інші PTK, інгібітори мішені рапаміцину в клітинах ссавців, інгібітори кінази, регульованої позаклітинними сигналами і мітогеном, що активується, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAID), хіміотерапія на основі платини, інгібітори статево-подібних кіназ, інгібітори протеасом, пуринові аналоги, піримідинові аналоги, інгібітори рецепторної тирозинкінази, ретиноїди/дельтоїди, рослинні алкалоїди, інгібітори топоізомерази і подібні. Алкілуючі агенти включають альтретамін, AMD-473, AP-5280, апазіквон, бендамустин, бросталіцин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, Cloretazine™ (VNP 40101M), циклофосфамід, декарбазин, естрамустин, фотемустин, глюфосфамід, іфосфамід, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамід, мелфалан, мітобронітол, мітолактол, німустин, Nоксид азотистого іприту, ранімустин, темозоломід, тіотепу, треосульфан, трофосфамід і подібні. Інгібітори ангіогенезу включають інгібітори ендотелій-специфічної рецепторної тирозинкінази (Tie-2), інгібітори рецептора епідермального фактора росту (EGFR), інгібітори рецептора інсулінового фактора росту-2 (IGFR-2), інгібітори матриксної металопротеїнази-2 (MMP-2), інгібітори матриксної металопротеїнази-9 (MMP-9), інгібітори рецептора до фактора росту, виділеного з тромбоцитів (PDGFR), тромбоспондинові аналоги, інгібітори тирозинкінази рецептора фактора росту ендотелію судин (VEGFR) і подібні. Інгібітори аврора-кінази включають AZD-1152, MLN-8054, VX-680 і подібні. Інгібітори Bcr-Ab1 кінази включають DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (іматиніб) і подібні. CDK інгібітори включають AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопіридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селіцикліб (CYC-202, Rросковітин), ZK-304709 і подібні. COX-2 інгібітори включають ABT-963, ARCOXIA® (еторикоксиб), BEXTRA® (вальдекоксиб), BMS347070, CELEBREX™ (целекоксиб), COX-189 (луміракоксиб),CT-3, DERAMAXX® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(4-сульфамоїлфеніл-1H-пірол), MK-663 (еторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, Т-614, VIOXX® (рофекоксиб) і подібні. 3 UA 99490 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 EGFR інгібітори включають ABX-EGF, анти-EGFR імуноліпосоми, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX® (цетуксимаб), HR3, IgA антитіла, IRESSA® (гефітиніб), TARCEVA® (ерлотиніб або OSI-774), TP-38, EGFR химерний білок, TYKERB® (лапатиніб) і подібні. Інгібітори ErbB2 рецептора включають CP-724-714, CI-1033 (канертиніб), HERCEPTIN® (трастузумаб), TYKERB® (лапатиніб), OMNIT ARG® (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (іонафарніб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцина), APC-8024 (HER-2 вакцина), анти-HER/2neu біоспецифічні антитіла, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункціональні біспецифічні антитіла, mAB AR-209, mAB 2B-1 і подібні. Інгібітори деацетилази гістонів включають депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероїланілід гідроксамову кислоту (SAHA), TSA, вальпроєву кислоту і подібні. HSP-90 інгібітори включають 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17, DMAG, гелданаміцин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® NCS-683664, PU24FC1, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 і подібні. MEK інгібітори включають ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 і подібні. mTOR інгібітори включають AP-23573, CCI-779, еверолімус, RAD-001, рапаміцин, темсиролімус і подібні. Нестероїдні протизапальні лікарські засоби включають AMIGESIC® (салсалат), DOLOBID® (дифлунісал), MOTRIN® (ібупрофен), ORUDIS® (кетопрофен), RELAFEN® (набуметон), FELDENE® (піроксикам) ібупрофеновий крем, ALEVE® і NAPROSYN® (напроксен), VOLTAREN® (диклофенак), INDOCIN® (індометацин), CLINORIL® (суліндак), TOLECTIN® (толметин), LODINE® (етодолак), TORADOL® (кеторолак), DAYPRO® (оксапрозин) і подібні. PDGFR інгібітори включають С-451, CP-673, CP-868596 і подібні. Хіміотерапія на основі платини включає цисплатину, ELOXATIN® (оксалиплатина), ептаплатину, лобаплатину, недаплатину, PARAPLATIN® (карбоплатину), сатраплатину і подібні. Інгібітори статево-подібної кінази включають BI-2536 і подібні. Тромбоспондинові аналоги включають ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 і подібні. VEGFR інгібітори включають AVASTIN® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™, ® акситиніб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, Macugen (пегаптаміб), NEXAVAR ® (сорафеніб, BAY43-9006), пазопаніб (GW-786034), (PTK-787, ZK-222584), SUTENT (сунітиніб, SU-11248), VEGF пастка, ваталаніб, ZACTIMA™ (вандетаніб, ZD-6474) і подібні. ® Антиметаболіти включають ALIMTA (пеметрексед динатрію, LY231514, MTA), 5® ® азацитидин, XELODA (капецитабін), кармофур, LEUSTAT (кладрибін), клофарабін, цитарабін, цитарабін окфосфат, цитозинарабінозид, децитабін, дефероксамін, доксифлуридин, ефлорнітин, EICAR, еноцитабін, етилцитидин, флударабін, гідроксисечовину, 5-фторурацил (5® FU), один або в комбінації з леуковорином, GEMZAR (гемцитабін), гідроксисечовину, ® , ALKERAN (мелфалан) меркаптопурин, 6-меркаптопуринрибозид, метотрексат, мікофенолову кислоту, неларабін, нолатрексед, окфосфат, пелітрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавірин, триапін, триметрексат, S-1, тіазофурин, тегафур, TS-1, відарабін, UFT і подібні. Антибіотики включають інтеркалуючі антибіотики, акларубіцин, актиноміцин D, амрубіцин, ® ® ® аннаміцин, адріаміцин, BLENOXANE (блеоміцин), даунорубіцин, CAELYX або MYOCET ® (доксорубіцин), елсамітруцин, епірбуцин, гларбуїцин, ZAVEDOS (ідарубіцин), мітоміцин С, неморубіцин, неокарзиностатин, пепломіцин, пірарубіцин, ребеккаміцин, стималамер, ® стрептоміцин, VALSTAR (валрубіцин), зиностатин і подібні. Інгібітори топоізомерази включають акларубіцин, 9-амінокамптотецин, амонафід, амсакрин, ® бекатецарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR (іринотекан гідрохлорид), камптотецин, ® ® ® CARDIOXANE (дексразоксин), дифломотекан, едотекарин, ELLENCE або PHARMORUBICIN (епірубіцин), етопозид, ексатекан, 10-гідроксикамптотецин, гіматекан, луртотекан, мітоксантрон, оратецин, пірарубіцин, піксантрон, рубітекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан і подібні. ® Антитіла включають AVASTIN (бевацизумаб), CD40-специфічні антитіла, chTNT-1/В, ® ® деносумаб, ERBITUX (цетуксимаб), HUMAX-CD4 (занолімумаб), IGF1R-специфічні антитіла, ® ® ® лінтузумаб, PANOREX (едреколомаб), RENCAREX (WX G250), RITUXAN (ритуксимаб), тицилімумаб, трастузимаб і подібні. ® ® Гормональна терапія включає ARIMIDEX (анастрозол), AROMASIN (екземестан), ® ® арзоксифен, CASODEX (бікалутамід), CETROTIDE (цетрорелікс), дегарелікс, деслорелін, ® ® DESOPAN (трилостан), дексаметазон, DROGENIL , (флутамід), EVISTA (ралоксифен), ® ® ® фадрозол, FARESTON (тореміфен), FASLODEX (фулвестрант), FEMARA (летрозол), форместан, глюкокортикоїди, HECTOROL або RENAGEL (доксеркалциферол), лазофоксифен, ® ™ леупролідацетат, MEGACE (мегестерол), MIFEPREX (міфепристон), NILANDRON (нілутамід), ® ™ ® NOLVADEX (тамоксифенцитрат), PLENAXIS (абарелікс), преднізон, PROPECIA (фінастерид), 4 UA 99490 C2 ® 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ® рилостан, SUPREFACT (бусерелін), TRELSTAR (релізинг-фактор лютеїнізуючого гормону ® (LHRH)), VANTAS (гістреліновий імплантант), VETORYL , (трилостан або модрастан), ® ZOLADEX (фосрелін, госерелін) і подібні. Дельтоїди і ретиноїди включають сеокальцитол (EB 1089, CB 1093), лекскальцитол (KH ® ® ® 1060), фенретинід, PANRETIN (аліретиноїн), ATRAGEN (ліпосомний третиноїн), TARGRETIN (бексаротен), LGD-1550 і подібні. Рослинні алкалоїди включають, але не обмежуються, вінкристин, вінбластин, віндесин, вінорелбін і подібні. ® Інгібітори протеасом включають VELCADE (бортезоміб), MG 132, NPI-0052, PR-171 і подібні. Приклади імунологічних препаратів включають інтерферони і інші агенти, що посилюють імунну систему. Інтерферони включають інтерферон альфа, інтерферон альфа-2a, інтерферон альфа-2b, інтерферон бета, інтерферон гамма-1a, ACTIMMUNE® (інтерферон гамма-1b) або інтерферон гамма-n1, їх комбінації і подібні. Інші агенти включають ALFAFERONE®, BAM-002, BEROMUN® (тазонермін), BEXXAR® (тоситумомаб), CamPath® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксичний лімфоцитний антиген 4), декарбазин, денілеукін, епратузумаб, GRANOCYTE® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарний інтерферон альфа, іміквімод, MDX-010, вакцина на базі меланоми, мітумомаб, молграмостим, MYLOTARG™ (гемтузумаб озогаміцин), NEUPOGEN® (філграстим), OncoVAC-CL, OvaRex® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFGl), PROVENGE®, саргарамостим, сизофілан, тецелейкін, TheraCys®, убенімекс, VIRULIZIN®, Z100, WF-10, PROLEUKIN® (альдеслейкін), ZAD AXIN® (тималфазин), ZENAPAX® (даклізумаб), ZEVALIN® (90Y-ібритумомаб тіуксетан) і подібні. Модифікатори біологічної відповіді являють собою агенти, які модифікують механізми захисту живих організмів або біологічну відповідь, такі як здатність до виживання, ріст або диференціація клітин пухлини так, щоб вони проявляли протипухлинну активність, і вони включають хрестин, лентинан, сизофіран, піцибаніл PF-3512676 (CpG-8954), убенімекс і подібні. Піримідинові аналоги включають цитарабін (ара С або арабінозид С), цитозин арабінозид, ® ® доксифлуридин, FLUDARA (флударабін), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR ® (гемцитабін), TOMUDEX (ратитрексед), TROXATYL™ (триацетилуридин троксацитабін) і подібні. Пуринові аналоги включають LANVIS® (тіогуанін) і PURI-NETHOL® (меркаптопурин). Антимітотичні агенти включають батабулін, епотилон D (KOS-862), N-(2-((4гідроксифеніл)аміно)піридин-3-іл)-4-метоксибензолсульфонамід, іксабепілон (BMS 247550), паклітаксел, TAXOTERE® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупілон, XRP-9881, вінфлунін, ZK-EPO і подібні. Також передбачається, що сполуки даного винаходу можна застосовувати як радіосенсибілізатор, який збільшує ефективність радіотерапії. Приклади радіотерапії включають, але не обмежуються, дистанційну променеву терапію, телетерапію, близькофокусну променеву терапію і радіотерапію з герметизованим і негерметизованим джерелом. Крім того, кристалічну форму 2 ABT-869 можна комбінувати з іншими хіміотерапевтичними агентами, такими як ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (інгібітор фарнезилтрансферази), ® ® ® ® ADVEXIN , ALTOCOR або MEVACOR (ловастатин), AMPLIGEN (полі I: полі C12U, синтетична ® РНК), APTOSYN™ (екзисулінд), AREDIA (памідронова кислота), арглабін, L-аспарагіназа, атаместан (1-метил-3,17-діонандроста-1,4-дієн), AVAGE (тазаротен), AVE-8062, BEC2 (мітумомаб), кахектин або кахексин (фактор некрозу пухлин), канваксин (вакцина), CeaVac™ ® (протиракова вакцина), CELEUK (целмолейкін), CEPLENE (дигідрохлорид гістаміну), ® ® CERVARIX™ (вакцина проти папіломавіруса людини), CHOP (С: CYTOXAN (циклофосфамід); ® ® Н: ADRIAMYCIN (гідроксидоксорубіцин); О: вінкристин (ONCOVIN ); Р: преднізон), CyPat™, комбрестатин A4P, DAB(389)EGF або TransMID-107R™ (дифтерійні токсини), дакарбазин, дактиноміцин, 5,6-диметилксантенон-4-оцтова кислота (DMXAA), енілурацил, EVIZON™ (лактат ® скваламіну), DIMERICINE (T4N5 ліпосомний лосьйон), дискодермолід, DX-8951f (мезилат ® екзатекану), ензастаурин, EPO906, GARDASIL (рекомбінантна вакцина проти тетравалентного папіломавіруса людини (тип 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE™ (гастрин-дифтерійний кон’югат), ® GENASENSE™ (облімерсен натрію), GMK (вакцина на основі гангліозидних кон’югатів), GVAX , (вакцина проти раку простати), галофугінон, гістерелін гідроксикарбамід, ібандронова кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекін бесудотокс), IL-13-псевдомонадний екзотоксин, інтерферон-α, інтерферон-, JUNOVAN™ або MEPACT™ (міфамуртид), ® лонафарніб, 5,10-метилентетрагідрофолат, мілтефосин (гексадецилфосфохолін), NEOVASTAT ® ® ® (AE-941), NEUTREXIN (глюкуронат триметатрексату), NIPENT (пентостатин), ONCONASE ® (рибонуклеазний фермент), ONCOPHAGE (вакцина для лікування меланоми), OncoVAX (IL-2в 5 UA 99490 C2 ® 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вакцина), ORATHECIN™ (рубітекан), OSIDEM (клітинний лікарський засіб на основі антитіл), ® OvaRex MAb (мишачі моноклональні антитіла), паклітаксел, PANDIMEX™ (агліконові сапоніни з женьшеню, що містить 20(S)протопанаксадіол (aPPD) і 20(S)протопанаксотриол (aPPT)), ® панітумумаб, PANVAC -VF (вакцина проти раку, що проходить клінічне випробування), ® пегаспаргас, PEG інтерферон А, феноксодіол, прокарбазин, ребімастат, REMOVAB ® ® (катумаксомаб), REVLIMID (леналідомід) RSR13 (ефапроксирал), SOMATULINE LA ® (ланреотид), SORIATANE (ацитренін), стауроспорин (стауроспори стрептоміцетів), талабостат ® ® (PT100), TARGRETIN (бексаротен), Taxoprexin (DHA-паклітаксел), TELCYTA™ (TLK286), ® ® теміліфен, TEMODAR (темозоломід), тесміліфен, талідомід, THERATOPE (STn-KLH), тимітак (дигідрохлорид 2-аміно-3,4-дигідро-6-метил-4-оксо-5-(4-піридилтіо)хіназоліну), TNFerade™ ® (аденовектор: ДНК носій, що містить ген фактора некрозу пухлини-α), TRACLEER або ® ® ZAVESCA (босентан), третиноїн (ретин-А), тетрандрин, TRISENOX (триоксид миш'яку), ® VIRULIZIN , україн (похідне алкалоїдів з рослин чистотілу великого), вітаксин (анти-альфа/бета3 ® антитіло), XCYTRIN (мотексафін гадоліній), XINLAY™ (атрасентан), XYOTAX™ (паклітаксел, ® поліглумекс), YONDELIS™ (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD (дексразоксан), зомета (золендронова кислота), зорубіцин і подібні. Також передбачають, що кристалічна форма 2 ABT-869 могла б інгібувати ріст клітин при дитячому раку або неоплазмі, включаючи ембріональну рабдоміосаркому, дитячий гострий лімфобластний лейкоз, дитячий гострий мієлобластний лейкоз, дитячу альвеолярну рабдоміосаркому, дитячу анапластичну епендіому, дитячу анапластичну крупноклітинну лімфому, дитячу анапластичну гранулобластому, дитячу атипову тератоїд/рабдоїдну пухлину центральної нервової системи, дитячий гострий біфенотипічний лейкоз, дитячу лімфому Беркітта, дитячий рак сімейства Юїнга пухлин, такі як примітивні нейроектодермальні пухлини, дитячу дифузну анапластичну пухлину Вілма, дитячу пухлину Вілма з сприятливою гістологією, дитячу гліобластому, дитячу гранулобластому, дитячу нейробластому, дитячий мієлоцитоматоз з нейробластоми, дитячий рак пре-В-клітин (такий як лейкемія), дитячу остеосаркому, дитячу рабдоїдну пухлину нирки, дитячу рабдоміосаркому, і дитячий рак Т-клітин, такий як лімфома і рак шкіри, і подібні. Одержання ABT-869 і її застосування як PTK інгібітора описують в патенті США № 7297709, що знаходиться в спільній власності. Наступні приклади представлені для того, щоб дати, як вважають, придатний і легкий для розуміння опис методик і концептуальних аспектів даного винаходу. ПРИКЛАД 1 Одержання кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат Суміш гідрохлориду ABT-869 в суміші етилацетату і етанолу, в якій гідрохлорид ABT-869 є повністю розчинним, змішували з фосфатом динатрію. Органічний шар відділяли, обробляли знебарвлювальним вугіллям, і фільтрували. Додавали невелику кількість L-аскорбінової кислоти, і розчин концентрували. Етилацетат видаляли азеотропною перегонкою з етанолом. Можна додавати додаткову кількість етанолу і нагрівати розчин для того, щоб розчинити тверді речовини, що утворюються. Розчин охолоджували до 25С і розбавляли водою, викликаючи тим самим кристалізацію кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат. Продукт відділяли, промивали водою, і сушили при зниженому тиску, контролюючи залишкові кількості етилацетату і етанолу (газовою хроматографією (GC)) і води (реактив Карла-Фішера (KF)). Одержували стандартний вихід, що дорівнює 92%. ПРИКЛАД 2 Одержання кристалічної форми 1 гідрату ABT-869 Після нейтралізації фосфатом динатрію, обробки знебарвлювальним вугіллям і видалення етилацетату, як описано в прикладі 1, суміш ABT-869 в етанолі поступово змішували з водою при 25С при енергійному перемішуванні. Кристалічну форму 1 ABT-869·Н2O виділяли, промивали водою, і сушили при зниженому тиску, контролюючи залишкові кількості етилацетату і етанолу (GC) і води (KF). Висушений матеріал можна «роз'єднувати»/подрібнювати для контролю розміру частинок. Одержували стандартний вихід, що дорівнював 76%. ПРИКЛАД 3 Одержання кристалічної форми 2 ABT-869 Суміш прикладу 2 зберігали в атмосфері азоту при 0% вологості. Рентгенограми одержували, застосовуючи Inel G3000 дифрактометр, забезпечений монохроматором з германію, що працює з пучком світла, що падає, для забезпечення Cu-Kα1 випромінювання. Генератор рентгенівських променів функціонував при напруженні 40 кВ і амперажі 30 мА. Inel G3000 оснащений детектором, чутливим до положення, який контролює одночасно всі дифракційні дані. Детектор калібрували збиранням ослабленого прямого пучка 6 UA 99490 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 протягом семи секунд з інтервалом 1 градус в діапазоні 90 градусів два тета. Калібрування перевіряли, застосовуючи кремнієвий стандарт для визначення положення лінії (NIST 640c). Аналіз порошковою дифракцією рентгенівських променів (PXRD) зразків проводили наступним способом. Зразок гідратованого порошку вміщували тонким шаром на проботримач з алюмінію і обережно розрівнювали зразок предметним склом. Потім, гідратований зразок приводили в рівновагу продуванням сухим азотом при атмосферній температурі і тиску, застосовуючи низькотемпературну піч для Inel G3000 порошкового дифрактометра. Низькотемпературна піч ® містить Kapton вікно, що приводить в результаті до широкого дифракційного піка при приблизно 6 два тета. Зразок приводили в рівновагу в атмосфері азоту протягом ночі, з подальшим одержанням PXRD даних протягом двох годин при безперервному продуванні азотом. На фіг. 1 представлена порошкова рентгенограма кристалічної форми 2. Мається на увазі, що відносна інтенсивність висоти піків і/або інтенсивності на порошковій рентгенограмі може змінюватися, і вони будуть залежати від змінних, таких як температура, розмір кристалів або морфологія, спосіб одержання зразків, або висота зразка в ямці для аналізу рентгенівського дифрактометра. Також мається на увазі, що положення піків можуть змінюватися при вимірюванні з різними джерелами випромінювання. Наприклад, Cu-Kα1, Mo-Kα, Co-Kα і Fe-Kα випромінювання, що мають довжину хвилі 1,54060 А, 0,7107 А, 1,7902 А і 1,9373 А, відповідно, можуть давати положення піків, які відрізняються від положень, одержаних для Cu-Kα випромінювання, яке має довжину хвилі 1,5478 А. Термін "приблизно", що передує серії положень піків, означає, що всі піки групи, яким цей термін передує, представлені в одиницях кутового положення (два тета) з допустимим коливанням ±0,1, як указано в фармакопеї США, сторінки 1843-1884 (1995). Передбачається, що коливання ±0,1 застосовують при порівнянні двох порошкових рентгенограм. На практиці, якщо піку рентгенограми з одного зразка приписують діапазон кутових положень (два тета), який являє собою виміряне положення піка ±0,1 і якщо дані діапазони положень піків перекриваються, то вважають, що дані два піки мають однакове кутове положення. Наприклад, якщо визначили, що пік з однієї рентгенограми має положення 11,0, з метою порівняння допустима дисперсія дозволяє приписати піку положення в діапазоні 10,9-11,1. Відповідно, наприклад, фраза "приблизно 6,7, 10,1, 11,8 і 13,4, 14,4, 15,4, 16,6 і 16,8, 17,8 і 20,5 і 23,4", як застосовують в даному винаході, означає приблизно 6,7, приблизно 10,1, приблизно 11,8, приблизно 13,4, приблизно 14,4, приблизно 15,4, приблизно 16,6, приблизно 16,8, приблизно 17,8, приблизно 20,5 і приблизно 23,4, які, в свою чергу, означають 6,7±0,1, 10,1±0,1, 11,8±0,1, 13,4±0,1, 14,4±0,1, 15,4±0,1, 16,6±0,1, 16,8±0,1, 17,8±0,1, 20,5±0,1 і 23,4±0,1. Термін "приблизно", що передує температурі, означає задану температуру ±2С. Наприклад, приблизно 25С означає 25±2С або 23-27С. Мається на увазі, що вищезгадане ілюструє даний винахід і не передбачається, що воно обмежує його описаними варіантами здійснення. Передбачається, що змінні і модифікації, ясні фахівцям в даній галузі техніки, включені в об'єм і суть даного винаходу, як визначено в формулі винаходу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 50 Кристалічна форма 2 N-[4-(3-аміно-1Н-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, яка при вимірюванні при приблизно 25 °C з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, що дорівнює 1,54178 Å, характеризується порошковою рентгенограмою, що має відповідні 2θ величини, що приблизно дорівнюють 6,7°, 10,1°, 11,8°, 13,4°, 14,4°, 15,4°, 16,6°, 16,8°, 17,8°, 20,5° і 23,4°. 7 UA 99490 C2 Комп’ютерна верстка M. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8