Кристалічний хіміотерапевтичний засіб

Реферат: Винахід стосується кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1Н-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2фтор-5-метилфеніл)сечовини та способу її одержання. UA 99487 C2 (12) UA 99487 C2 UA 99487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, способів її одержання і способів її застосування. Рівень техніки N-[4-(3-Аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина (ABT-869) стосується сімейства протеїнтирозинкіназ (PTK), які каталізують фосфорилування специфічних тирозинових залишків в клітинних білках. Порушена або надмірна PTK активність спостерігається при багатьох хворобливих станах, включно злоякісне і доброякісне розростання клітин і захворювання, що є результатом порушення активності імунної системи. Міра кристалічності сольватів ABT-869 може впливати, серед інших фізичних і механічних властивостей, на їх стабільність, розчинність, швидкість розчинення, твердість, стисливість і температуру плавлення. Так як простота одержання і приготування складів ABT-869 залежить від деяких, якщо не від всіх, даних властивостей, існує необхідність в галузі хімії і фармакології в ідентифікації кристалічних форм ABT-869 і в відтворюваних способах їх одержання. Суть даного винаходу Один варіант здійснення даного винаходу стосується кристалічної форми 1 толуолату N-[4(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, яка, при вимірюванні при приблизно -100°С в моноклінній кристалічній системі і з P21/С групою симетрії кристалічної решітки з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, яка дорівнює 0,7107 Å, характеризується відносними розмірами кристалічних гратів a, b і с, які дорівнюють 13,80 Å ± 0,01 Å, 8,910 Å ± 0,007 Å і 19,87 Å ± 0,02 Å, і відносними величинами α ,β і γ, які приблизно дорівнюють 90°, 103,75°±0,01° і 90°. Інший варіант здійснення стосується композицій, що містять допоміжну речовину і кристалічну форму 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовини, яка, при вимірюванні при приблизно -100°С в моноклінній кристалічній системі і з P21/С групою симетрії кристалічних гратів з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, яка дорівнює 0,7107 Å, характеризується відносними розмірами кристалічних гратів a, b і с, які дорівнюють 13,80 Å ± 0,01 Å, 8,910 Å ± 0,007 Å і 19,87 Å ± 0,02 Å, і відносними величинами α ,β і γ, які приблизно дорівнюють 90°, 103,75°±0,01° і 90°. Ще інший варіант здійснення стосується способу одержання кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, що включає: одержання N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини; одержання суміші, яка містить N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іла)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовину і толуол, де N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовина повністю розчиняється в толуолі; викликання утворення в суміші кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, де кристалічна форма 1 толуолату N-[4-(3-аміно1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, яка, при вимірюванні при приблизно -100°С в моноклінній кристалічній системі і з P21/С групою симетрії кристалічних гратів з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, яка дорівнює 0,7107 Å, характеризується відносними розмірами кристалічних гратів a, b і с, які дорівнюють 13,80 Å ± 0,01 Å, 8,910 Å ± 0,007 Å і 19,87 Å ± 0,02 Å, і відносними величинами α ,β і γ, які приблизно дорівнюють 90°, 103,75°±0,01° і 90°; і виділення кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор5-метилфеніл)сечовини. Ще інший варіант здійснення стосується кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1Hіндазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, одержаної способом за попереднім варіантом здійснення. У способі одержання кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, що включає реакцію гідросолі або дигідросолі N-[4-(3-аміно1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини з основою і кристалізацію або перекристалізацію кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2фтор-5-метилфеніл)сечовини, ще інший варіант здійснення даного винаходу включає кристалізацію або перекристалізацію кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1H-індазол4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини з твердої, напівтвердої, воскоподібної або маслоподібної форми N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, яку змішують з одним або більш ніж одним розчинником, з реакції депротонування. Ще інший варіант здійснення стосується кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1Hіндазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, одержаної способом за попереднім варіантом здійснення. 1 UA 99487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Ще інший варіант здійснення стосується ABT-869 для застосування в одержанні кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовини. Ще інший варіант здійснення стосується солі ABT-869 для застосування в одержанні кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовини. Ще інший варіант здійснення стосується гідрохлоридної солі ABT-869 для застосування в одержанні кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовини. Докладний опис винаходу Даний винахід стосується кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, способів її одержання і способів її застосування. Мається на увазі, що терміни "N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовина" і "ABT-869" застосовують взаємозамінно. Термін "ABT-869", без вказівки міри кристалічності або міри некристалічності, пов'язаної з нею, як застосовують в даному винаході, стосується аморфної ABT-869, кристалічної ABT-869, мікрокристалічної ABT-869, ABT-869 в розчині, напівтвердої, воскоподібної або маслоподібної форми ABT-869, їх сумішей і т.п. Терміни "кристалічний" і "мікрокристалічний", як застосовують в даному винаході, означає розташування молекул, що регулярно повторюється, яке зберігається на великій відстані або площинах зовнішньої поверхні. Якщо не указано особливо, проценти в даному винаході представлені в процентах по вазі (мас./мас.). Термін "гідрохлоридна сіль", як застосовують в даному винаході, стосується молекули, пов'язаної з одним або більш ніж одним еквівалентом хлороводневої кислоти. Термін "розчинник", як застосовують в даному винаході, стосується рідини, в якій сполука є розчинною або частково розчинною, досить при заданій концентрації, щоб розчинити або частково розчинити дану сполуку. Термін "антирозчинник", як застосовують в даному винаході, стосується рідини, в якій сполука є нерозчинною, досить при заданій концентрації для ефективного осадження даної сполуки з розчину. Розчинники і антирозчинники можна змішувати з або без розділення фаз. Мається на увазі зрозумілим, що, так як багато які розчинники і антирозчинники містять домішки, концентрації домішок в розчинниках і антирозчинниках для практичного застосування даного винаходу, якщо вони присутні, являють собою досить низькі концентрації, які не перешкоджають передбаченому застосуванню розчинника, в якому вони присутні. Термін "кислота", як застосовують в даному винаході, стосується сполуки, що містить щонайменше один кислий протон. Приклади кислот для практичного застосування даного винаходу включають, але не обмежуються цим, хлороводневі кислоту, бромоводневу кислоту, трифтороцтову кислоту, трихлороцтову кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту і т.п. Термін "основа", як застосовують в даному винаході, стосується сполуки, здатної акцептувати протон. Приклади основ для практичного застосування даного винаходу включають, але не обмежуються, карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію, бікарбонат калію, фосфат динатрію (тобто Na2HPO4, K2HPO4 і т.п.), триетиламін, діізопропілетиламін і т.п. Викликання утворення кристалічної форми 1 толуолату ABT-869 в суміші, яка містить ABT869 і толуол, в якому ABT-869 повністю розчинився, відоме, як зародкоутворення. Для практичного застосування даного винаходу, зародкоутворення можна викликати способами, такими як видалення розчинника, зміна температури, додавання антирозчинника, що змішується з розчинником, додавання антирозчинника, що незмішується з розчинником, тертя або дряпання внутрішньої поверхні судини, переважно скляної судини, де мається на увазі, що зародкоутворення викликається пристроєм, таким як скляна паличка або скляна кулька або буси, або комбінація вищезгаданих. Для практичного застосування даного винаходу, зародкоутворення може спричинити зростання кристалів, супроводитися зростанням кристалів, або спричинити за собою і супроводитися зростанням кристалів, в процесі якого, і як результат якого, процент кристалічної форми 1 толуолату ABT-869 збільшується. Термін "виділення", як застосовують в даному винаході, стосується відділення кристалічної форми 1 толуолату ABT-869 з розчинника, антирозчинника, або суміші розчинника і 2 UA 99487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 антирозчинника. Це звичайно здійснюється способами, такими як центрифугування, фільтрація в або без вакууму, фільтрація з позитивним тиском, перегонка, упарювання або їх комбінація. Одержання ABT-869 і її застосування в якості інгібітору PTK описують в патенті США № 7297709, що знаходиться в загальній власності. Допоміжні речовини для одержання композицій, одержаних з кристалічної форми 1 толуолату ABT-869, які треба вводити перорально в твердій лікарській формі, включають, наприклад агар, альгінову кислоту, гідроксид алюмінію, бензиловий спирт, бензилбензоат, 1,3бутиленгліколь, карбомери, касторову олію, целюлозу, ацетат целюлози, масло какао, коповідон, кукурудзяний крохмаль, кукурудзяну олію, бавовняну олію, кросповідон, дигліцериди, етанол, етилцелюлозу, етилауреат, етилолеат, ефір жирних кислот, желатин, олія паростків пшениці, глюкозу, гліцерин, олію земляного горіха, гідроксипропілметилцелюлозу, ізопропанол, ізотонічний сольовий розчин, лактозу, гідроксид магнію, стеарат магнію, солод, манітол, моногліцериди, оливкову олію, повідон, арахісову олію, фосфатні солі калію, картопляний крохмаль, повідон, пропіленгліколь, розчин Рінгеру, соняшникову олію, кунжутну олію, діоксид кремнію, натрій карбоксиметилцелюлозу, фосфатні солі натрію, лаурилсульфат натрію, сорбітол натрію, стеарилфумарат натрію, соєву олію, стеаринові кислоти, стеарилфумарат, сукрозу, поверхово-активні речовини, тальк, трагакант, тетрагідрофурфуриловий спирт, тригліцериди, вітамін Е і його похідні, воду, їх суміші і т.п. Допоміжні речовини для одержання композицій, одержаних з кристалічної форми 1 толуолату ABT-869, які треба вводити офтальмічно або перорально в рідкі лікарські форми, включають, наприклад 1,3-бутиленгліколь, касторову олію, кукурудзяну олію, бавовняну олію, етанол, ефір жирних кислот сорбітану, олію паростків пшениці, арахісову олію, гліцерин, ізопропанол, оливкову олію, поліетиленгліколи, пропіленгліколь, кунжутну олію, воду, їх суміші і т.п. Допоміжні речовини для одержання композицій, одержаних з кристалічної форми 1 толуолату ABT-869, які треба вводити осмотично, включають, наприклад хлорфторвуглеводи, етанол, воду, їх суміші і т.п. Допоміжні речовини для одержання композицій, одержаних з кристалічної форми 1 толуолату ABT-869, які треба вводити парентерально, включають, наприклад 1,3-бутандіол, касторову олію, кукурудзяну олію, бавовняну олію, декстрозу, олію паростків пшениці, арахісову олію, ліпосоми, олеїнову кислоту, оливкову олію, олію земляного горіха, розчин Рінгеру, соняшникову олію, кунжутну олію, соєву олію, U.S.P. або ізотонічний розчин хлориду натрію, воду, їх суміші і т.п. Допоміжні речовини для одержання композицій, одержаних з кристалічної форми 1 толуолату ABT-869, які треба вводити ректально або вагінально, включають, але не обмежуються цим, олію какао, поліетиленгліколь, віск, їх суміші і т.п. Наступні приклади представлені для того, щоб дати, як вважають, придатний і опис методик, що легко розуміється і концептуальних аспектів даного винаходу. ПРИКЛАД 1 Одержання кристалічної форми 1 толуолату ABT-869 Сполуку одержували перекристалізацією ABT-869 з толуола при приблизно 110°С і фільтрацією. Термін "приблизно", попередній температурі, означає задану температуру ±5°С. Мається на увазі, що вищезгадане ілюструє даний винахід і не передбачається, що воно обмежує його описаними варіантами здійснення. Передбачається, що змінні і модифікації, зрозумілі фахівцям в даній галузі техніки, включені в об'єм і суть даного винаходу, як визначено в формулі винаходу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50 55 1. Кристалічна форма 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовини, яка, при вимірюванні при приблизно -100 °C в моноклінній кристалічній системі і з Р21/С групою симетрії кристалічної решітки з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, яка дорівнює 0,7107 Å, характеризується відносними розмірами кристалічної решітки a, b і с, які дорівнюють 13,80 Å ± 0,01 Å, 8,910 Å ± 0,007 Å і 19,87 Å ± 0,02 Å, і відносними величинами ,  і , які приблизно дорівнюють 90°, 103,75° ± 0,01° і 90°. 2. Спосіб одержання кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-aмiнo-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2фтор-5-метилфеніл)сечовини, в якому здійснюють: 3 UA 99487 C2 5 10 одержання суміші, яка містить N-[4-(3-аміно-1Н-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфeніл)сечовину і толуол, де N-[4-(3-аміно-1Н-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовина є такою, що повністю розчиняється в толуолі; і утворення в суміші кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2фтор-5-метилфеніл)сечовини, де кристалічна форма 1 толуолату Н-[4-(3-аміно-1Н-індазол-4іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, при вимірюванні при приблизно -100 °C в моноклінній кристалічній системі і з P21/C групою симетрії кристалічної решітки з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, яка дорівнює 0,7107 Å, характеризується відносними розмірами кристалічної решітки a, b і с, які дорівнюють 13,80 Å ± 0,01 Å, 8,910 Å ± 0,007 Å і 19,87 Å ± 0,02 Å, і відносними величинами ,  і , які приблизно дорівнюють 90°, 103,75° ± 0,01° і 90°. 3. Спосіб за п. 2, який додатково включає виділення кристалічної форми 1 толуолату N-[4-(3aмінo-1Н-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини. Комп’ютерна верстка M. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4