Безводний кристалічний тіотропійбромід, спосіб його одержання і антихолінергічний засіб

1. Безводний кристалічний тіотропійбромід, який відрізняється наявністю визначеної рентгеноструктурним аналізом моноклінної елементарної комірки з наступними параметрами: а = 10,4336(2)  ЙОГО 75675 1 СПОСІБ Ця сполука має цінні фармакологічні властивості і відома під найменуванням тіотропійбромід (BA679BR). Тіотропійбромід являє собою високоефективний антихолінергічний засіб і тому може 3 75675 4 виявляти ефективну терапевтичну дію при лікубезводній кристалічній модифікації, яка задовольванні астми або хронічного обструктивного захвоняє вказаним вище високим вимогам і тим самим рювання легень (ХОЗЛ). дозволяє вирішити покладену в основу винаходу Тіотропійбромід вводять в організм переважно задачу. Відповідно до цього в даному винаході шляхом інгаляції. При цьому можуть використовупропонується подібний безводний кристалічний ватися відповідні порошки для інгаляції, розфасотіотропійбромід. Під використовуваною у контексті вані в придатні для цієї мети капсули (інгалетки) і даного опису назвою "ангідрат тіотропійброміду" які вводяться з допомогою відповідних інгаляторів мається на увазі запропонований у винаході крисдля порошків. Альтернативно до цього для інгаляталічний тіотропійбромід у безводній формі. ційного введення діючої речовини в організм моЩе одним об'єктом даного винаходу є спосіб жуть також використовуватися відповідні аерозолі одержання безводного тіотропійброміду в кристадля інгаляції. До подібних аерозолів належать талічній формі. Цей спосіб відрізняється тим, що кож порошкові аерозолі для інгаляції, які як пропетіотропійбромід, отриманий, наприклад, за метолент містять, наприклад, HFA134a, HFA227 або їх дом, описаним в [ЕР 418716 А1], розчиняють у суміш. воді, отриману суміш нагрівають і потім при повіДля одержання вказаних вище складів, які відльному охолодженні кристалізують гідрат тіотроповідають потрібним вимогам, які застосовуються пійброміду. З отриманого таким шляхом кристалідля інгаляційного введення лікарської діючої речного моногідрату тіотропійброміду можна потім човини, використовується технологія, які базується шляхом сушіння одержувати безводний кристалічна різних параметрах, які у свою чергу пов'язані з ний тіотропійбромід. Відповідно до цього в даному властивостями лікарської діючої речовини. У вивинаході пропонується також безводний кристаліпадку лікарських засобів, які подібно до тіотропійчний тіотропійбромід, який одержується описаним броміду застосовують у вигляді порошків для інгавище способом. ляції або аерозолів для інгаляції, кристалічна Об'єктом даного винаходу є більш докладно діюча речовина, яка використовується для пригоописаний нижче спосіб одержання безводного тування відповідної композиції, представлена в кристалічного тіотропійброміду виходячи з його подрібненій (мікронізованій) формі. Оскільки для кристалічного моногідрату. Для одержання крисфармацевтичної якості лікарської композиції у всіх талічного моногідрату відповідно до даного винавипадках потрібно забезпечити наявність незмінходу тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за ної кристалічної модифікації, до стабільності і до методом, описаним в [ЕР418716А1], необхідно властивостей кристалічної діючої речовини прерозчинити у воді, нагріти отриманий розчин, піддад'являються підвищені вимоги. Найбільш доцільно ти його очищенню з використанням активованого при цьому одержувати діючу речовину у вигляді вугілля і після відділення активованого вугілля однакової кристалічної модифікації з чітко визнаповільно кристалізувати моногідрат тіотропійброченими параметрами. Доцільно також одержувати міду при повільному ж охолодженні. З цього крисдіючу речовину в такій кристалічній формі, яка не талізату за рахунок обережного нагрівання до тевиявляє схильності до поліморфізму. мператури вище 50°С, переважно до температури Окрім вказаних вище вимог, які пред'являютьв інтервалі від 60 до 100°С, найбільш переважно ся до діючих речовин, у цілому слід враховувати і від 70 до 100°С, при зниженому тиску, переважно у той факт, що будь-яка зміна твердофазного стану високому вакуумі, протягом періоду часу, що сталікарського засобу, що сприяє поліпшенню його новить від 15хв до 24год, переважно від 20хв до фізичної і хімічної стабільності, дозволяє досягти 12год, одержують безводну форму. Відповідно до істотних переваг перед формами того ж самого винаходу переважно працюють у такий спосіб. лікарського засобу, які мають меншу стабільність. Спочатку в реакторі відповідних розмірів тіотроВиходячи з вищевикладеного, в основу даного пійбромід, отриманий, наприклад, за описаним в винаходу була покладена задача одержати тіот[ЕР 418716 А1] методом, змішують з розчинником. ропійбромід у новій стабільній кристалічній формі, Як такий розчинник використовують воду в кількояка задовольняла б вказаним вище високим вимості від 0,4 до 1,5кг, переважно від 0,6 до 1кг, найгам, які пред'являються до лікарської діючої речобільш переважно приблизно 0,8кг, на моль виковини. ристовуваного тіотропійброміду. Отриману суміш При створенні винаходу було встановлено, що нагрівають при перемішуванні, переважно до темтіотропійбромід залежно від вибору умов, які можператури вище 50°С, найбільш переважно до темна використовувати для очищення отриманого в ператури вище 60°С. Вибір максимального знапромисловому масштабі сирого продукту, утворючення температури визначається температурою ється в різних кристалічних модифікаціях. кипіння використовуваного розчинника, тобто воТак, зокрема, було встановлено, що можлиди. Суміш при цьому переважно нагрівати до темвість цілеспрямованого одержання подібних різних ператури порядку 80-90°С. Потім у цю суміш домодифікацій значною мірою визначається вибором дають сухе або зволожене водою активоване розчинників, які використовуються для кристалізавугілля. Активоване вугілля переважно використоції, а також вибором технологічних умов провевувати в кількості від 10 до 50г, більш переважно дення процесу кристалізації. від 15 до 35г, найбільш переважно приблизно 25г, При створенні винаходу несподівано було на 1моль використовуваного тіотропійброміду. При встановлено, що виходячи з моногідрату тіотронеобхідності активоване вугілля до його додаванпійброміду, який можна одержувати в кристалічній ня до розчину, який містить тіотропійбромід, калаформі за рахунок вибору особливих умов провемутять у воді. Для подібного каламучення активодення реакції, можна одержати тіотропійбромід у ваного вугілля воду використовують у кількості від 5 75675 6 70 до 200г, переважно від 100 до 160г, найбільш силікагелю, при кімнатній температурі протягом переважно приблизно 135г, на 1моль використо12-96год, переважно 18-72год, найбільш переважвуваного тітропійброміду. Якщо активоване вугілно принаймні протягом 24год. З метою збереження ля до його додавання до розчину, який містить на тривалий період досягнутого зневодненого статіотропійбромід, спочатку каламутять у воді, то ну отриману таким шляхом безводну форму залейого доцільно потім промивати тією ж кількістю жно від розміру частинок доцільно зберігати в води. Після додавання активованого вугілля суміш більш або менш сухих умовах. У випадку великокпродовжують перемішувати при постійній темперисталічного безводного тіотропійброміду, який ратурі протягом 5-60 хв, переважно протягом 10одержується, наприклад, описаним вище спосо30хв, найбільш переважно протягом приблизно бом, для збереження зневодненого стану прийня15хв, після чого отриману суміш фільтрують для тним є зберігання при відносній вологості менше відділення від неї активованого вугілля. Потім 75% (кімнатна вологість). У мікронізованому вифільтр додатково промивають водою. З цією мегляді, тобто у випадку матеріалу із значно збільтою воду використовують у кількості від 140 до шеною площею поверхні, поглинання вологи за 400г, переважно від 200 до 320г, найбільш перепевних умов може відбуватися вже і при більш важно приблизно 270г, на 1моль використовуванонизькій відносній вологості. Тому для зберігання го тіотропійброміду. Далі фільтрат повільно охобезводної форми в мікронізованому вигляді реколоджують, переважно до температури 20-25°С. мендується цю безводну форму тіотропійброміду Охолодження переважно проводити зі швидкістю, зберігати в присутності висушеного силікагелю до яка становить від 1 до 10°С кожні 10-30хв, більш того моменту, коли почнеться його подальша пепереважно від 2 до 8°С кожні 10-30хв, найбільш реробка з метою одержання потрібного порошку переважно від 3 до 5°С кожні 10-20хв, особливо для інгаляції, який містить разом з тіотропійброміпереважно від 3 до 5°С кожні приблизно 20хв. Пісдом відповідні допоміжні речовини (наприклад ля охолодження до температури 20-25°С фільтрат лактозу). при необхідності можна додатково охолодити до Об'єктом даного винаходу є відповідно до цьотемператури нижче 20°С, найбільш переважно до го безводний кристалічний тіотропійбромід, який температури порядку 10-15°С. Після охолодження одержується описаним вище способом. Винахід суміш для повного завершення процесу кристалістосується також застосування кристалічного мозації перемішують протягом проміжку часу, що ногідрату тіотропійброміду для одержання кристаскладає від 20хв до 3год, переважно від 40хв до лічного тіотропійброміду в безводній формі. 2год, найбільш переважно приблизно одну годину. Визначення характеристик кристалічного моУтворені кристали потім відокремлюють від розногідрату тіотропійброміду чинника шляхом звичайної фільтрації або вакуумМоногідрат тіотропійброміду, який одержуєтьфільтрації. Якщо отримані кристали потрібно підся описаним вище способом, який служить як видати додатковій стадії промивання, то як промивхідний матеріал для одержання запропонованого у ний розчинник доцільно використовувати воду або винаході безводного кристалічного тіотропійброміацетон. Такий розчинник для промивання отримаду, досліджували за допомогою ДСК (диференціаних кристалів моногідрату тіотропійброміду можна льна сканувальна калориметрія). На отриманій використовувати в кількості від 0,1 до 1,0л, передля моногідрату тіотропійброміду ДСК-діаграмі є важно від 0,2 до 0,5л, найбільш переважно прибдва характерні сигнали. Перший з них, порівняно лизно 0,3л, на 1моль використовуваного тіотропійширокий ендотермічний сигнал, який розташоваброміду. При необхідності таку стадію промивання ний у діапазоні від 50 до 120°С, зумовлений знеможна провести повторно. На завершення отриводненням моногідрату тіотропійброміду до безманий продукт сушать під вакуумом або у потоці водної форми. Другий, порівняно чіткий нагрітого циркулюючого повітря до залишкового ендотермічний максимум, який припадає на темвмісту води, що дорівнює 2,5-4,0%. З отриманого пературу 230 5°С, зв'язаний з розплавленням сутаким шляхом кристалічного моногідрату тіотробстанції, що супроводжується розкладанням. Ці пійброміду в результаті ретельного сушіння при дані були отримані за допомогою приладу [Mettler температурі вище 50°С, переважно в інтервалі від DSC 821], а для їх обробки використовували пакет 60 до 100°С, особливо переважно від 70 до 100°С, програм STAR фірми Mettler. Дані одержували при при зниженому тиску, переважно у високому вакушвидкості нагрівання 10К/хв. умі, протягом проміжку часу, що становить від Оскільки плавлення моногідрату тіотропійбро15хв до 24год, переважно від 20хв до 12год, найміду супроводжується його розкладанням (інконгбільш переважно від 30хв до 6год, одержують руентний процес плавлення), виявлена темперабезводну форму. Під зниженим тиском особливо тура плавлення істотно залежить від швидкості переважно мається на увазі тиск аж до 5 10-2бар, нагрівання. При менших швидкостях нагрівання процес плавлення/розкладання спостерігається переважно 1 10-2бар, найбільш переважно 5 103 при значно більш низьких температурах; так, набар. Особливо переважно вищевказану операцію приклад, при швидкості нагрівання 3К/хв вказаний із зневоднення з одержанням ангідрату проводити -3 процес спостерігається при температурі 220 5°С. при тиску порядку 1 10 бар або менше. Крім цього в деяких випадках може спостерігатися Альтернативою одержанню безводної форми розщеплення піка плавлення. При цьому подібне шляхом вищевказаного сушіння при підвищеній розщеплення піка плавлення стає тим більш витемпературі і при зниженому тиску може бути її ражене, чим менше швидкість нагрівання при проодержання в результаті витримування кристалічведенні ДСК-дослідження. ного моногідрату тіотропійброміду в присутності Характеристики одержуваного описаним вище відповідного осушувача, переважно висушеного 7 75675 8 способом моногідрату тіотропійброміду, який слуобробляли з використанням розробленого фірмою жить вихідним матеріалом для одержання запроNicolet пакета програм OMNIC, версія 3.1. Вимірюпонованого у винаході безводного кристалічного вання проводили з використанням 2,5мкмолів мотіотропійброміду, визначали за допомогою ІЧногідрату тіотропійброміду в 300мг КBr. Дані для спектроскопії. Експериментальні дані одержували деяких основних смуг отриманого ІЧ-спектру навеза допомогою ІЧ-спектрометра з фур'єдені нижче в Таблиці 1. перетворенням (ІЧФП-спектрометр) фірми Nicolet і Таблиця 1 Співвіднесення характерних смуг Хвильове число (см-1) 3570, 3410 3105 1730 1260 1035 720 Належність О-Н арил С-Н C=O епоксид О складний ефір С-ОС тіофен Характеристики одержуваного описаним вище способом моногідрату тіотропійброміду, який служить вихідним матеріалом для одержання запропонованого у винаході безводного кристалічного тіотропійброміду, визначали також рентгеноструктурним аналізом. Інтенсивність дифракції рентгенівських променів вимірювали за допомогою 4кружного дифрактометра типу AFC7R (Rigaku) з Тип коливань валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку позаплощинне коливання циклу використанням монохроматичного К випромінювання міді. Для уточнення структурних особливостей і деталізації кристалічної структури використовували прямі методи (програма SHELXS86) і FMLQ-деталізацію (програма TeXsan). Експериментальні дані щодо кристалічної структури, уточнення її особливостей і її деталізацій представлені нижче в Таблиці 2. Таблиця 2 Експериментальні дані, отримані за результатами структурного аналізу кристалів моногідрату тіотропійброміду А. Характеристики кристала [C19H22NO4S2]Br H2O 472,43+18,00 безбарвний, призматична 0,2 0,3 0,3мм моноклінна примітивна Р21/n а=18,0774 Å b=11,9711 Å с=9,9321 Å =102,691° V=2096,96 Å3 Кількість структурних комірок, які відповідають хіміч4 ній формулі речовини Б. Вимірювання інтенсивності Дифрактометр Rigaku AFC7R Джерело рентгенівського Rigaku RU200 випромінювання =1,54178 Å (монохроматичне Довжина хвилі випромінювання) Напруга, сила струму 50кв, 100мА Кут між падаючим і відбитим 6° променями З'єднання кристалів насичені водяною парою капіляри Відстань між кристалом і детектором 235мм Розміри отвору детектора 3,0мм по вертикалі і горизонталі Температура 18°С Визначення постійних ґратки 25 рефлексів (50,8°