Комбінована терапія для лікування діабету й родинних йому станів і для лікування станів, поліпшуваних збільшенням рівня glp-1 крові

1. Композиція, яка містить агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV, де вказаний інгібітор DPP-IV не ідентичний 1-[2-[5-ціанопіридин-2іл)аміно]етиламіно]ацетил-2-ціано-(S)-піролідину (NVP-DPP728). 2. Композиція за п. 1, в якій агоніст GPR119 являє собою селективний агоніст GPR119. 3. Композиція за будь-яким з пп. 1, 2, в якій агоніст GPR119 має селективність відносно GPR119, що перевищує селективність відносно рецептора, що вивільняє кортикотропін фактора-1 (CRF-1) щонайменше приблизно в 100 разів. 4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, в якій агоніст GPR119 має ЕС50 менше ніж 10 мкм. 5. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, в якій агоніст GPR119 має ЕС50 менше ніж 1 мкм. 6. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, в якій агоніст GPR119 має ЕС50 менше ніж 100 нм. 7. Композиція за будь-яким з пп. 1-6, в якій агоніст GPR119 являє собою малу молекулу. 8. Композиція за будь-яким з пп. 1-7, в якій агоніст GPR119 є перорально активним. 9. Композиція за будь-яким з пп. 1-8, в якій агоніст GPR119 являє собою агоніст GPR119 людини. 10. Композиція за будь-яким з пп. 1-9, в якій інгібітор DPP-IV має селективність відносно DPP-IV плазми людини, що перевищує селективність відносно одного або декількох з PPCE, DPP-II, DPP-8 і DPP-9 щонайменше в 10 разів. 11. Композиція за будь-яким з пп. 1-9, в якій інгібітор DPP-IV має селективність відносно DPP-IV плазми людини, що перевищує селективність відносно одного або декількох з PPCE, DPP-II, DPP-8 і DPP-9 щонайменше в 100 разів. 12. Композиція за будь-яким з пп. 1-9, в якій інгібітор DPP-IV має селективність відносно DPP-IV плазми людини, що перевищує селективність відносно одного або декількох з PPCE, DPP-II, DPP-8 і DPP-9 щонайменше в 1000 разів. 13. Композиція за будь-яким з пп. 1-12, в якій інгібітор DPP-IV має IC50 менше ніж 10 мкм. 14. Композиція за будь-яким з пп. 1-12, в якій інгібітор DPP-IV має IC50 менше ніж 1 мкм. 15. Композиція за будь-яким з пп. 1-12, в якій інгібітор DPP-IV має IC50 менше ніж 100 нм. 16. Композиція за будь-яким з пп. 1-15, в якій інгібітор DPP-IV є перорально активним. 17. Композиція за будь-яким з пп. 1-16, в якій інгібітор DPP-IV являє собою інгібітор DPP-IV людини. 18. Композиція за будь-яким з пп. 1-17, в якій агоніст GPR119 являє собою агоніст GPR119 людини, і інгібітор DPP-IV являє собою інгібітор DPP-IV людини. 19. Композиція за будь-яким з пп. 1-18, в якій інгібітор DPP-IV являє собою MK-0431: 3(R)-аміно-1-[3(трифторметил)-5,6,7,8тетрагідро[1,2,4]триазоло[4,3-а]піразин-7-іл]-4(2,4,5-трифторфеніл)бутан-1-он. 20. Композиція за будь-яким з пп. 1-18, в якій інгібітор DPP-IV являє собою LAF237: (1-[[3-гідроксі-1адамантил)аміно]ацетил]-2-ціано-(S)-піролідин. 91698 4 21. Композиція за будь-яким з пп. 1-18, в якій інгібітор DPP-IV являє собою BMS-477118: (1S,3S,5S)2-[2(S)-аміно-2-(3-гідроксіадамантан-1-іл)ацетил]2-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-карбонітрил. 22. Композиція за будь-яким з пп. 1-21, де композиція являє собою фармацевтичну композицію, яка містить агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV разом з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм. 23. Лікарська форма композиції за п. 22, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для зниження рівня глюкози крові у суб'єкта. 24. Лікарська форма композиції за п. 22, у якій кількість окремо агоніста GPR119 і кількість окремо інгібітора DPP-IV, присутні в лікарській формі, є терапевтично неефективними у зниженні рівня глюкози крові у суб'єкта. 25. Лікарська форма за будь-яким з пп. 23, 24, у якій кількість агоніста GPR119 і кількість інгібітора DPP-IV діють синергетично для зниження вказаного рівня глюкози крові у суб'єкта. 26. Лікарська форма композиції за п. 22, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта. 27. Лікарська форма за будь-яким з пп. 23-25, у якій кількість окремо агоніста GPR119 і кількість окремо інгібітора DPP-IV, присутні в лікарській формі, є терапевтично неефективними для збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта. 28. Лікарська форма за будь-яким з пп. 23-27, у якій кількість агоніста GPR119 і кількість інгібітора DPP-IV діють синергетично для збільшення вказаного рівня GLP-1 крові у суб'єкта. 29. Лікарська форма за будь-яким з пп. 23-28, де лікарська форма знаходиться в комбінованому препараті для одночасного, роздільного або послідовного застосування у суб'єкта. 30. Лікарська форма за будь-яким з пп. 23-29, де суб'єктом є людина. 31. Композиція за будь-яким з пп. 1-22 або лікарська форма за будь-яким з пп. 23-30 для застосування в способі лікування організму людини або тварини за допомогою терапії. 32. Композиція за п. 28, де агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для зниження рівня глюкози крові у суб’єкта. 33. Композиція за будь-яким з пп. 31-32, де агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для збільшення рівня GLP-1 крові у суб’єкта. 34. Композиція за будь-якимз пп. 1-22 або лікарська форма за будь-яким з пп. 23-30 для застосування в способі лікування або профілактики діабету або спорідненого з ним стану. 35. Композиція або лікарська форма за п. 34 для застосування в способі лікування або профілактики діабету Типу 2. 36. Композиція або лікарська форма за п. 34 для лікування або профілактики спорідненого з діабетом стану, вибраного з групи, що складається з гіперглікемії, порушеної толерантності до глюкози, інсулінорезистентності, недостатності панкреатичних бета-клітин, недостатності ентероендокринних 5 клітин, глюкозурії, метаболічного ацидозу, катаракт, діабетичної нефропатії, діабетичної невропатії, діабетичної ретинопатії, діабетичного захворювання коронарної артерії, діабетичного серцевосудинного захворювання, діабетичного захворювання периферичних судин, метаболічного синдрому, гіперліпідемії, атеросклерозу, інсульту, гіпертензії і ожиріння. 37. Композиція за будь-яким з пп. 1-22 або лікарська форма за будь-яким з пп. 23-30 для застосування в способі лікування або профілактики стану, що поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, де стан, що поліпшується збільшенням рівня GLP1 крові, вибраний з групи, що складається з діабету, спорідненого з діабетом стану, інфаркту міокарда, погіршення здатності до навчання, погіршення пам'яті і нейродегенеративного порушення; або де стан, що поліпшується збільшенням рівня GLP1 крові, являє собою нейродегенеративне порушення, вибране з групи, що складається з ексайтотоксичного ушкодження головного мозку, викликаного важкими епілептичними припадками, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона (Гентінгтона), асоційованого із пріонами захворювання, інсульту, захворювання рухових нейронів, погіршення здатності до навчання або пам'яті, травматичного ушкодження головного мозку, ушкодження спинного мозку і периферичної невропатії. 38. Композиція за будь-яким з пп. 1-22 або лікарська форма за будь-яким з пп. 24-31 для застосування в способі збільшення рівня GLP-1 крові. 39. Композиція за будь-яким з пп. 32-38, де суб'єктом є людина. 40. Застосування композиції за будь-яким з пп. 122 або лікарської форми за будь-яким з пп. 23-30 для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики діабету або спорідненого з ним стану. 41. Застосування за п. 40, де вказаний лікарський засіб призначений для лікування або профілактики діабету Типу 2. 42. Застосування за п. 40, де вказаний лікарський засіб призначений для спорідненого з діабетом стану, вибраного з групи, що складається з гіперглікемії, порушеної толерантності до глюкози, інсулінорезистентності, недостатності панкреатичних бета-клітин, недостатності ентероендокринних клітин, глюкозурії, метаболічного ацидозу, катаракт, діабетичної нефропатії, діабетичної невропатії, діабетичної ретинопатії, діабетичного захворювання коронарної артерії, діабетичного серцевосудинного захворювання, діабетичного захворювання периферичних судин, метаболічного синдрому, гіперліпідемії, атеросклерозу, інсульту, гіпертензії і ожиріння. 43. Застосування композиції за будь-яким з пп. 122 або лікарської форми за будь-яким з пп. 23-30 для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики стану, що поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, де стан, що поліпшується збільшенням рівня GLP1 крові, вибраний з групи, що складається з діабету, спорідненого з діабетом стану, інфаркту міока 91698 6 рда, погіршення здатності до навчання, погіршення пам'яті і нейродегенеративного порушення; або де стан, що поліпшується збільшенням рівня GLP1 крові, являє собою нейродегенеративне порушення, вибране з групи, що складається з ексайтотоксичного ушкодження головного мозку, викликаного важкими епілептичними припадками, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона (Гентінгтона), асоційованого із пріонами захворювання, інсульту, захворювання рухових нейронів, погіршення здатності до навчання або пам'яті, травматичного ушкодження головного мозку, ушкодження спинного мозку і периферичної невропатії. 44. Застосування композиції за будь-яким з пп. 122 для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики недостатності GLP-1. 45. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, який передбачає змішування композиції за будьяким з пп. 1-22 разом з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм. 46. Спосіб одержання лікарської форми за будьяким з пп. 23-30, який передбачає: (a) змішування агоніста CPR119 з фармацевтично прийнятним носієм для приготування лікарської форми вказаного агоніста CPR119; (b) змішування інгібітора DPP-IV з фармацевтично прийнятним носієм для приготування лікарської форми вказаного інгібітора DPP-IV; і (c) забезпечення вказаних лікарських форм у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування у суб'єкта. 47. Спосіб за п. 46, де вказаний комбінований препарат знаходиться у формі подвійної упаковки. 48. Спосіб за п. 46 або п. 47, де вказані фармацевтично прийнятні носії на стадії (а) і стадії (b) є різними. 49. Спосіб за будь-яким з пп. 46-48, де кількість окремо агоніста GPR119 і кількість окремо інгібітора DPP-IV є терапевтично неефективними для збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта. 50. Спосіб за будь-яким з пп. 46-49, де інгібітор DPP-IV являє собою MK-0431: 3(R)-аміно-1-[3(трифторметил)-5,6,7,8тетрагідро[1,2,4]триазоло[4,3-а]піразин-7-іл]-4(2,4,5-трифторфеніл)бутан-1-он. 51. Спосіб за будь-яким з пп. 46-49, де інгібітор DPP-IV являє собою LAF237: (1-[[3-гідроксі-1адамантил)аміно]ацетил]-2-ціано-(S)-піролідин. 52. Спосіб за будь-яким з пп. 46-49, де інгібітор DPP-IV являє собою BMS-477118: (1S,3S,5S)-2[2(S)-аміно-2-(3-гідроксіадамантан-1-іл)ацетил]-2азабіцикло[3.1.0]гексан-3-карбонітрил. 53. Фармацевтична композиція, яка містить агоніст GPR119, для застосування в комбінації з інгібітором DPP-IV для лікування у ссавця стану, що поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, де вказаний інгібітор DPP-IV не ідентичний 1-[2-[5ціанопіридин-2-іл)аміно]етиламіно]ацетил-2-ціано(S)-піролідину (NVP-DPP728). 54. Фармацевтична композиція за п. 53, у якій кількість окремо агоніста GPR119 є терапевтично неефективною для лікування у ссавця стану, що поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові. 7 91698 8 55. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 53, 54, де стан, що поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, вибраний з групи, що складається з діабету, спорідненого з діабетом стану, інфаркту міокарда, погіршення здатності до навчання, погіршення пам'яті і нейродегенеративного порушення; або де стан, що поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, являє собою нейродегенеративне порушення, вибране з групи, що складається з ексайтотоксичного ушкодження головного мозку, викликаного важкими епілептичними припадками, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона (Гентінгтона), асоційованого з пріонами захворювання, інсульту, захворювання рухових нейронів, погіршення здатності до навчання або пам'яті, травматичного ушкодження головного мозку, ушкодження спинного мозку і периферичної невропатії. 56. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 53-55, де вказаний стан являє собою діабет. 57. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 53-56, де вказаний стан являє собою діабет Типу 2. 58. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 53-57, де інгібітор DPP-IV являє собою MK-0431: 3(R)-аміно-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагідро[1,2,4]триазоло[4,3-а]піразин-7-іл]-4(2,4,5-трифторфеніл)бутан-1-он; LAF237: (1-[[3-гідроксі-1-адамантил)аміно]ацетил]2-ціано-(S)-піролідин; або BMS-477118: (1S,3S,5S)-2-[2(S)-аміно-2-(3гідроксіадамантан-1-іл)ацетил]-2азабіцикло[3.1.0]гексан-3-карбонітрил. 59. Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор DPP-IV, для застосування в комбінації з агоністом GPR119 для лікування у ссавця стану, що поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, де вказаний інгібітор DPP-IV не ідентичний 1-[2-[5ціанопіридин-2-іл)аміно]етиламіно]ацетил-2-ціано(S)-піролідину (NVP-DPP728). 60. Фармацевтична композиція за п. 59, у якій кількість окремо інгібітора DPP-IV є терапевтично неефективною для лікування у ссавця стану, що поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові. 61. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 59-60, де стан, що поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, вибраний з групи, що складається з діабету, спорідненого з діабетом станом, інфаркту міокарда, погіршення здатності до навчання, погіршення пам'яті і нейродегенеративного порушення; або де стан, що поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, являє собою нейродегенеративне порушення, вибране з групи, що складається з ексайтотоксичного ушкодження головного мозку, викликаного важкими епілептичними припадками, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона (Гентінгтона), асоційованого з пріонами захворювання, інсульту, захворювання рухових нейронів, погіршення здатності до навчання або пам'яті, травматичного ушкодження головного мозку, ушкодження спинного мозку і периферичної невропатії. 62. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 59-61, де вказаний стан являє собою діабет. 63. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 59-62, де вказаний стан являє собою діабет Типу 2. 64. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 53-63, де інгібітор DPP-IV являє собою MK-0431: 3(R)-аміно-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагідро[1,2,4] триазоло[4,3-а]піразин-7-іл]-4(2,4,5-трифторфеніл)бутан-1-он; LAF237: (1-[[3-гідроксі-1-адамантил)аміно]ацетил]2-ціано-(S)-піролідин; або BMS-477118: (1S,3S,5S)-2-[2(S)-аміно-2-(3гідроксіадамантан-1-іл)ацетил]-2азабіцикло[3.1.0]гексан-3-карбонітрил. 65. Лікарська форма фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 53-64. 66. Подвійна упаковка, що містить агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV у вигляді комбінованого препарату для лікування або профілактики діабету або спорідненого з ним стану. 67. Подвійна упаковка за п. 66, у якій вказаний агоніст GPR119 і вказаний інгібітор DPP-IV змішані з різними фармацевтично прийнятними носіями. 68. Подвійна упаковка за п. 67, у якій вказані різні фармацевтично прийнятні носії придатні для введення різними шляхами. Даний винахід належить до композицій і способів лікування або профілактики діабету й станів, родинних йому. Крім того, даний винахід належить до композицій і способів для збільшення рівня GLP-1 крові у ссавця. Даний винахід належить також до способів застосування G-білокзв'язаного рецептора для скринінгу на стимулятори секреції GLP-1. Наступне обговорення призначене для полегшення розуміння цього винаходу, але не призначено для визнання того, що воно є прототипом щодо цього винаходу. А. Діабет Діабет Типу 2 є одним з найпоширеніших хронічних захворювань. Діабет Типу 2 відрізняється гіперглікемією натще й виникаючою після прийому їжі гіперглікемією й відносною недостатністю інсуліну. Гіперглікемія може викликати довгострокові мікроваскулярні й макроваскулярні ускладнення, такі як нефропатія, нейропатія, ретинопатія й периферичне васкулярне захворювання. Крім того, діабет Типу 2 є захворюванням, що складається з декількох патологічних станів, яке часто поєднує в собі гіперліпідемію, атеросклероз і гіпертензію. Гіперліпідемія є первинним фактором ризику для серцево-судинного захворювання внаслідок атеросклерозу. Ожиріння є добре відомим фактором ризику для розвитку атеросклерозу, інсульту, гіпертензії й діабету Типу 2. Діабет Типу 2 викликає значну захворюваність і смертність при великих 9 витратах для пацієнтів, їхніх родин і суспільства. Зустрічальність діабету Типу 2 у Сполучених Штатах дорівнює приблизно 7% і становить до 10% усієї кількості доларів, витрачуваних охороною здоров'я. Крім того, зустрічальність діабету Типу 2 в усьому світі збільшується, так що в цей час діабет Типу 2 вважається розповсюдженою по усьому світі епідемією. В. Глюкагонподібний пептид-1 (GLP-1) Глюкагонподібний пептид-1 (GLP-1) є гормоном внутрішньої секреції (інкретином), що походить з посттрансляційної модифікації проглюкагону й секретується ендокринними клітинами кишечнику. GLP-1 опосередковує свої дії через специфічний G-білокзв'язаний рецептор (GPCR), а саме GLP-1R. GLP-1 найкращим чином характеризується як гормон, що регулює гомеостаз глюкози. Було показано, що GLP-1 стимулює глюкозозалежну секрецію інсуліну й збільшує масу панкреатичних бета-клітин. Було також показано, що GLP-1 зменшує швидкість спорожнювання шлунка й стимулює насичення. Ефективність агоністів пептиду GLP-1 у регуляції глюкози крові при діабеті Типу 2 була продемонстрована в декількох клінічних дослідженнях [див., наприклад, Nauck et al., Drug News Perspect (2003) 16:413-422], як і його ефективність у зменшенні маси тіла [Zander et al., Lancet (2002) 359:824-830]. Крім того, агоністи рецептора GLP-1 застосовні в захисті проти інфаркту міокарда й проти когнітивних і нейродегенеративних порушень. Було показано, що GLP-1 є кардіопротективним у щурячій моделі інфаркту міокарда [Bose et al., Diabetes (2005) 54:146-151], і в моделях гризунів було показано, що GLP-1R бере участь у навченості й нейрозахисті [During et al., Nat Med (2003) 9:11731179; і Greig et al., Ann Ν Υ Acad Sci (2004) 1035:290-315]. Деякі порушення, такі як діабет Типу 2, характеризуються недостатністю GLP-1 [див, наприклад, Nauck et al. Diabetes (2004) 53 Suppl 3:S190196]. Існуючі агоністи пептиду GLP-1 мають недолік, який полягає у відсутності біодоступності при пероральному введенні, що негативно впливає на дотримання пацієнтом режиму й схеми лікування. Спроби розвитку перорально біодоступних непептидергічних, низькомолекулярних агоністів GLP-1R дотепер були безуспішними [Mentlein, Expert Opin Investig Drugs (2005) 14:57-64]. Привабливим альтернативним підходом є розвиток перорально активної композиції для збільшення ендогенного рівня GLP-1 у крові. С. GPR119 G-білокзв'язаний рецептор GPR119 (GPR119; наприклад, GPR119 людини, GenBank® Accession №ААР72125 і його алелі; наприклад, мишачий GPR119, GenBank® Accession №AY288423 і його алелі) селективно експресується на панкреатичних бета-клітинах. Активація GPR119 приводить до підвищення рівня внутрішньоклітинного цАМФ, яке узгоджується з тим, що GPR119 зв'язується з G. Агоністи GPR119 стимулюють глюкозозалежну секрецію інсуліну in vitro і знижують підвищений рівень глюкози крові in vivo. Див., наприклад, між 91698 10 народні заявки WO 04/065380, WO 04/076413 і ЕР 1338651, опис кожної з яких включено тут як посилання повністю. У патентній літературі GPR119 називали RUP3 (див., наприклад, міжнародну заявку WO 00/31258). D. Дипептидилпептидаза IV (DPP-IV) Дипептидилпептидаза IV (DPP-IV, EC 3.4.14.5) проявляє каталітичну активність проти широкого діапазону пептидних субстратів, який включає пептидні гормони, нейропептиди й хемокіни. Інкретини глюкагоноподібний пептид-1 (GLP-1) і глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (GIP), які стимулюють глюкозозалежну секрецію інсуліну й іншим способом стимулюють гомеостаз глюкози крові, швидко розщеплюються DPP-IV у положенні 2 аланіну, що приводить до інактивації їхньої біологічної активності. Як фармакологічне, так і генетичне ослаблення активності DPP-IV пов'язане з підвищеною дією інкретину, збільшеним інсуліном і більш низьким вмістом глюкози крові in vivo. Було показано, що генетичне ослаблення активності DPP-IV забезпечує резистентність відносно ожиріння й поліпшує чутливість до інсуліну. Інгібітор DPP-IV другого покоління, LAF237 (Ahren et al., J Clin Endocrinol Metab (2004) 89:2078-2084; і Villhauer et al., J Med Chem (2003) 46:2774-2789; опис кожного з яких повністю включено тут як посилання), знаходиться в цей час на клінічних випробуваннях фази 3 відносно діабету Типу 2, і додаткові інгібітори DPP-IV знаходяться у клінічному розвитку, у тому числі МK-0431, BMS-477118, PSN9301 i SYR-322. Оскільки гормони внутрішньої секреції (інкретини) не є єдиними субстратами для DPP-IV, існує занепокоєність у відношенні того, що розщеплення інших ендогенних субстратів DPP-IV може приводити до небажаних побічних дій [див., наприклад, статтю Chen et al., J Biol Regul Homeost Agents (2004) 18:47-54, опис якої повністю включено тут як посилання]. Таким чином, було б корисним ідентифікувати активність, яка стимулює гомеостаз глюкози, що асоційована з суттєво більш низькими концентраціями інгібітору DPP-IV. Е. G-білокзв'язані рецептори GPCR мають загальний структурний мотив, що має сім послідовностей з 22-24 гідрофобних амінокислот, які утворюють сім альфа-спіралей, кожна з яких перетинає мембрану (кожний перетин ідентифікований номером, тобто трансмембранна спіраль-1 (ТМ-1), трансмембранна спіраль-2 (ТМ2) і т.д.). Ці трансмембранні спіралі з'єднані ланцюгами амінокислот між трансмембранною спіраллю-2 і трансмембранною спіраллю-3, трансмембранною спіраллю-4 і трансмембранною спіраллю-5 і трансмембранною спіраллю-6 і трансмембранною спіраллю-7 на зовнішній стороні, або "позаклітинній" стороні, мембрани клітини (їх називають "позаклітинними" районами 1, 2 і З (ЕС1, ЕС-2 і ЕС-3), відповідно). Ці трансмембранні спіралі з'єднані також ланцюгами амінокислот між трансмембранною спіраллю-1 і трансмембранною спіраллю-2, трансмембранною спіраллю-3 і трансмембранною спіраллю-4 і трансмембранною спіраллю-5 і трансмембранною спіраллю-6 на внутрішній стороні, або "внутрішньоклітинній" стороні, 11 мембрани клітини (їх називають "внутрішньоклітинними" районами 1, 2 і 3 (ІС-1, ІС-2 і ІС-3), відповідно). "Карбокси" ("С")-кінець рецептора знаходиться у внутрішньоклітинному просторі в клітині, а "аміно" ("N')-кінець рецептора знаходиться в позаклітинному просторі зовні від клітини. Звичайно, при зв'язуванні агоніста з Gбілокзв'язаним рецептором (часто називаному "активацією" рецептора), відбувається зміна в конформації рецептора, що полегшує зв'язування між внутрішньоклітинним районом і внутрішньоклітинним "G-білком." Повідомлялося, що GPCR є "нерозбірливими" відносно G-білків, тобто, що GPCR може взаємодіяти з більше ніж одним Gбілком. Див., Kenakin, Т., 43 Life Sciences 1095 (1988). Хоча можуть існувати інші G-білки, у цей час Gq, Gs, Gi, Gz і Go є G-білками, які були ідентифіковані. Лігандактивоване зв'язування GPCR з G-білком ініціює процес каскаду передачі сигналу (називаний "трансдукцією сигналу"). У нормальних умовах трансдукція сигналу приводить в остаточному підсумку до клітинної активації або клітинного інгібування. Gs стимулює фермент аденілатциклазу. Gi (і Gz і Go), з іншого боку, інгібують аденілатциклазу. Аденілатциклаза каталізує перетворення АТФ у цАМФ; таким чином, активовані GPCR, які зв'язують Gs-білок, асоційовані зі збільшеними клітинними рівнями цАМФ. З іншого боку, активовані GPCR, які зв'язують білки Gi (або Gz, Go), асоці 91698 12 йовані зі зменшеними рівнями цАМФ. Див., загалом, "Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission," Chpt. 8, From Neuron To Brain (3rd Ed.) Nichols, J.G. et al., eds. Sinauer Associates, Inc. (1992). Таким чином, аналізи, які детектують цАМФ, можуть бути використані для визначення, чи є сполука-кандидат, наприклад, агоністом відносно рецептора (тобто така сполука буде збільшувати рівні цАМФ). Gq і Go асоційовані з активацією ферменту фосфоліпази С, який, у свою чергу, гідролізує фосфоліпід РІР2, вивільняючи два внутрішньоклітинних месенджери: діацилгліцерин (DAG) і 1,4,5-трифосфат інозитолу (ІР3). Збільшене накопичення ІР3 асоційоване з активацією Gq- і Go-зв'язаних рецепторів. Див., загалом, "Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission," Chpt. 8, From Neuron To Brain (3rd Ed.) Nichols, J.G. et al., eds. Sinauer Associates, Inc. (1992). Аналізи, які детектують накопичення ІР3, можуть бути використані для визначення, чи є сполука-кандидат, наприклад, агоністом у відношенні Gq- або Goасоційованого рецептора (тобто така сполука буде збільшувати рівні ІР3). Аналіз, який детектує рівень внутрішньоклітинного вільного кальцію, може бути також використаний для визначення, чи є сполука-кандидат, наприклад, агоністом у відношенні Gq- або Go-асоційованого рецептора (тобто така сполука буде збільшувати рівні внутрішньоклітинного вільного кальцію). Див., наприклад, таблицю A ("N/A": "не встановлено"). Таблиця А G-білок Gs Gi Gz Go Gq Дія на продукування Дія на накопичення ІР3 Дія на накопичення сАМР після активації після активації GPCR Дія на продукування ІР3 після контакту з GPCR (тобто конститу- (тобто конститутивної сАМР після контакту з оберненим агоністивної активації або активації або зв'язування Оберненим агоністом том зв'язування агоніста) агоніста) Збільшення N/A Зменшення N/A Зменшення N/A Збільшення N/A Зменшення Ν/Α Збільшення Ν/Α Зменшення Збільшення Збільшення Зменшення Ν/Α Збільшення Ν/Α Зменшення Є також "нерозбірливі" G-білки, які, очевидно, зв'язують кілька класів GPCR зі шляхом фосфоліпази С, такі як Gα15 або Gα16 [Offermanns & Simon, J Biol Chem (1995) 270:15175-80], або химерні G-білки, сконструйовані для зв'язування великої кількості різних GPCR з тим же самим шляхом, наприклад, фосфоліпази С [Milligan & Rees, Trends in Pharmaceutical Sciences (1999) 20:11824]. При фізіологічних умовах, GPCR існують у клітинній мембрані в рівновазі між двома різними конформаціями: "неактивний" стан і "активний" стан. Рецептор у неактивному стані нездатний зв'язуватися із внутрішньоклітинним шляхом трансдукції сигналу для ініціації трансдукції сигналу, що приводить до біологічної реакції. Зміна конформації рецептора в активний стан робить можливим зв'язування зі шляхом трансдукції (через Gбілок) і здійснює біологічну реакцію. Рецептор може бути стабілізований в активному стані лігандом або сполукою, такою як лікар ський засіб. Нещодавні відкриття, у тому числі, модифікації амінокислотної послідовності рецептора, але не обмежені тільки ними, забезпечують засоби, відмінні від лігандів або лікарських засобів, для стимуляції й стабілізації рецептора в конформації активного стану. Ці засоби ефективно стабілізують рецептор в активному стані імітацією ефекту зв'язування ліганду з рецептором. Стабілізацію за допомогою такого ліганднезалежного засобу називають "конститутивною активацією рецептора". Ендогенний рецептор, що проявляє активність під час відсутності ліганду, називають конститутивно активним ендогенним рецептором. Даний винахід належить до комбінації деякої кількості агоніста GPR119 з деякою кількістю інгібітору дипептидази IV (DPP-IV) таким чином, що ця комбінація забезпечує ефект зниження рівня глюкози крові у суб'єкта, що перевищує той же ефект, забезпечуваний цією кількістю агоніста GPR119 або цією кількістю інгібітору DPP-IV окремо, і до застосування такої комбінації для лікування або 13 профілактики діабету й родинних йому станів. Крім того, даний винахід належить до комбінації деякої кількості агоніста GPR119 з деякою кількістю інгібітору дипептидази IV (DPP-IV) таким чином, що ця комбінація забезпечує ефект збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта, що перевищує той же ефект, забезпечуваний цією кількістю агоніста GPR119 або цією кількістю інгібітору DPP-IV окремо, і до застосування такої комбінації для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові у суб'єкта з недостатністю GLP-1. Даний винахід належить також до способів застосування G-білокзв'язаного GPR119 для скринінгу на стимулятори секреції GLP-1. У першому аспекті, даний винахід описує спосіб лікування або профілактики діабету або родинного йому стану, що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості композиції, що містить агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV або складається по суті з агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV. У деяких варіантах здійснення агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV вводять у кількостях, достатніх для зниження рівня глюкози крові у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення цей рівень глюкози крові є підвищеним рівнем глюкози крові. Крім того, даний винахід описує спосіб лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, який передбачає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості композиції, що містить агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV або складається по суті з агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV. У деяких варіантах здійснення агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV вводять у кількостях, достатніх для збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта. Крім того, даний винахід описує спосіб збільшення рівня GLP-1, який передбачає введення суб'єкту з недостатністю GLP-1 терапевтично ефективної кількості композиції, що містить агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV або складається по суті з агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV. У деяких варіантах здійснення агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV вводять у кількостях, достатніх для збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення діабетом є діабет Типу 2. У деяких варіантах здійснення стан, родинний діабету, вибраний із групи, яка складається з гіперглікемії, порушеної толерантності до глюкози, інсулінорезистентності, недостатності панкреатичних бета-клітин, недостатності ентероендокринних клітин, глюкозурії, метаболічного ацидозу, катаракт, діабетичної нефропатії, діабетичної невропатії, діабетичної ретинопатії, діабетичного захворювання коронарної артерії, діабетичного серцевосудинного захворювання, діабетичного захворювання периферичних судин, метаболічного синдрому, гіперліпідемії, атеросклерозу, інсульту, гіпертензії й ожиріння. У деяких варіантах здійснення стан, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, вибраний із групи, яка складається з діабету, родинного діабету стану, інфаркту міокарда, порушення на 91698 14 вченості, порушення пам'яті й нейродегенаративного порушення. У деяких варіантах здійснення станом, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, є нейродегенеративне порушення, вибране із групи, яка складається з ексицитотоксичного ушкодження головного мозку, викликуваного важкими епілептичними нападами, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантингтона (Гентингтона), асоційованого із пріонами захворювання, інсульту, захворювання рухових нейронів, погіршення навченості або пам'яті, травматичного ушкодження головного мозку, ушкодження спинного мозку й периферичної невропатії. У деяких варіантах здійснення суб'єктом є людина. У другому аспекті, даний винахід описує композицію, яка містить агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV. У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до лікарської форми композиції, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для зниження рівня глюкози крові у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення цей рівень глюкози крові є підвищеним рівнем глюкози крові. У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до лікарської форми композиції, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для збільшення рівня GLP1 крові у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення цим суб'єктом є людина. У третьому аспекті, даний винахід описує композицію, що містить агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV або складається по суті з агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV, для застосування в способі лікування організму людини або тварини за допомогою терапії. У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до лікарської форми композиції, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для зниження рівня глюкози крові у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення цей рівень глюкози крові є підвищеним рівнем глюкози крові. У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до лікарської форми композиції, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта. Даний винахід описує додатково композицію, що містить агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV або складається по суті з агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV, для застосування в способі лікування або профілактики діабету або родинного йому стану організму людини або тварини за допомогою терапії. У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до лікарської форми композиції, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для зниження рівня глюкози крові у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення цей рівень глюкози є підвищеним рівнем глюкози. Даний винахід описує додатково композицію, що містить агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV або складається по суті з агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV, для застосування в способі лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові організму людини або тва 15 рини, за допомогою терапії. У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до лікарської форми композиції, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта. Даний винахід описує додатково композицію, що містить агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV або складається по суті з агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV, для застосування в способі лікування або профілактики недостатності GLP-1 в організмі людини або тварини за допомогою терапії. У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до лікарської форми композиції, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення цим суб'єктом є людина. У четвертому аспекті, даний винахід описує спосіб одержання фармацевтичної композиції, який передбачає змішування агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV або по суті полягає у змішування агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV, разом із щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм. У деяких варіантах здійснення цей спосіб додатково передбачає стадію одержання лікарської форми фармацевтичної композиції, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для зниження рівня глюкози крові у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення цей рівень глюкози є підвищеним рівнем глюкози. У деяких варіантах здійснення цей спосіб додатково передбачає стадію одержання лікарської форми фармацевтичної композиції, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта. В деяких варіантах здійснення цим суб'єктом є людина. У п’ятому аспекті, даний винахід описує фармацевтичну композицію, яка містить агоніст GPR119 або інгібітор DPP-IV або по суті складається з агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV, разом із щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм. У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до лікарської форми фармацевтичної композиції, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для зниження рівня глюкози крові у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення цей рівень глюкози крові є підвищеним рівнем глюкози крові. У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до лікарської форми фармацевтичної композиції, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта. В деяких варіантах здійснення цим суб'єктом є людина. У шостому аспекті, даний винахід описує спосіб лікування або профілактики діабету або родинного йому стану, який передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції відповідно до п'ятого аспекту. У деяких варіантах здійснення агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV вводять у кількостях, достатніх для зниження рівня 91698 16 глюкози крові у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення цей рівень глюкози крові є підвищеним рівнем глюкози крові. Даний винахід додатково описує спосіб лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, який передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції відповідно до п'ятого аспекту. У деяких варіантах здійснення агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV вводять у кількостях, достатніх для збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта. Даний винахід додатково описує спосіб збільшення рівня GLP-1 крові, який передбачає введення суб'єкту з недостатністю GLP-1 терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції відповідно до п'ятого аспекту. У деяких варіантах здійснення агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV вводять у кількостях, достатніх для збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення цим суб'єктом є людина. У сьомому аспекті, даний винахід описує застосування композиції, яка містить агоніст GPR119 або інгібітор DPP-IV або по суті складається з агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV, для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики діабету або родинного йому стану. У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до лікарської форми цього лікарського засобу, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для зниження рівня глюкози крові у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення цей рівень глюкози крові є підвищеним рівнем глюкози крові. Даний винахід додатково описує застосування композиції, що містить агоніст GPR119 або інгібітор DPP-IV або по суті складається з агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV, для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP1 крові. У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до лікарської форми цього лікарського засобу, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPPIV знаходяться у кількостях, достатніх для збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта. Даний винахід додатково описує застосування композиції, що містить агоніст GPR119 або інгібітор DPP-IV або по суті складається з агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV, для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики недостатності GLP-1. У деяких варіантах здійснення даний винахід належить до лікарської форми цього лікарського засобу, у якій агоніст GPR119 і інгібітор DPP-IV знаходяться у кількостях, достатніх для збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення цим суб'єктом є людина. У восьмому аспекті, цей винахід описує спосіб ідентифікації стимуляторів секреції GLP-1 або сполук, застосовних для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, який передбачає стадії: (a) контактування тестованої сполуки із клітиною-хазяїном або з мембраною клітини-хазяїна, 17 яка експресує G-білокзв'язаний рецептор, де цей G-білокзв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, яка складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NO:2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO; (ііі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO:2, за умови, що рецептор не містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO:2; (iv) амінокислотної послідовності Gбілокзв'язаного рецептора, кодованої полінуклеотидом, що містить нуклеотидну послідовність, причому зазначена нуклеотидна послідовність є послідовністю, одержуваною способом, який передбачає виконання полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) на пробі ДНК людини з використанням специфічних праймерів SEQ ID NO:3 і SEQ ID NO:4; (ν) амінокислотної послідовності Gбілокзв'язаного рецептора, кодованої полінуклеотидом, що містить нуклеотидну послідовність, причому зазначена нуклеотидна послідовність гібридизується при строгих умовах з комплементом SEQ ID NO:1; і (vi) біологічно активного фрагмента будь-яких з (i)-(v); і (b) визначення здатності тестованої сполуки стимулювати функціональність рецептора; де здатність тестованої сполуки стимулювати функціональність рецептора є вказівкою на те, що ця сполука є стимулятором секреції GLP-1 або сполукою, застосовною для профілактики або лікування стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові. Даний винахід додатково описує спосіб ідентифікації стимуляторів секреції GLP-1 або сполук, застосовних для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, який передбачає стадії (а) і (b) восьмого аспекту й додатково передбачає: (c) контактування сполуки, яка стимулює функціональність рецептора на стадії (b), in vitro з ентероендокринною клітиною ссавця; і (d) визначення, чи стимулює ця сполука секрецію GLP-1 із цієї ентероендокринної клітини ссавця; де здатність цієї тестованої сполуки стимулювати секрецію GLP-1 з ентероендокринної клітини ссавця є вказівкою на те, що тестована сполука є стимулятором секреції GLP-1 або сполукою, застосовною для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові. Даний винахід додатково описує спосіб ідентифікації стимуляторів секреції GLP-1 або сполук, застосовних для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, який передбачає стадії (а) і (b) восьмого аспекту й додатково передбачає: (c) введення сполуки, яка стимулює функціональність рецептора на стадії (b), ссавцеві; і (d) визначення, чи збільшує ця сполука рівень GLP-1 крові у ссавця: де здатність цієї тестованої сполуки збільшувати рівень GLP-1 крові у ссавця є вказівкою на те, що тестована сполука є стимулятором секреції GLP-1 або сполукою, застосовною для лікування 91698 18 або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові. У деяких варіантах здійснення ссавцем є ссавець, що не є людиною. У деяких варіантах здійснення ідентифікований стимулятор секреції GLP-1 або ідентифікована сполука, застосовна для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, є агоністом рецептора. У деяких варіантах здійснення агоніст є частковим агоністом. У деяких варіантах здійснення рецептор зв'язаний з G-білком. У деяких варіантах здійснення цим G-білком є Gs. У деяких варіантах здійснення пробою ДНК людини є геномна ДНК людини. У деяких варіантах здійснення спосіб є ЗТ-ПЛР (полімеразною ланцюговою реакцією з використанням зворотної транскрипції). ЗТ-ПЛР-способи добре відомі фахівцеві в даній галузі. У деяких варіантах здійснення проба ДНК людини є кДНК людини. У деяких варіантах здійснення кДНК є кДНК із тканини людини, яка експресує GPR119. У деяких варіантах здійснення тканиною людини, яка експресує GPR119, є підшлункова залоза, панкреатичні острівці, ободова кишка, тонка кишка або фетальна печінка. У деяких варіантах здійснення кДНК є кДНК із типу клітин людини, які експресують GPR119. У деяких варіантах здійснення кДНК є кДНК із лінії панкреатичних бетаклітин або лінії ентероендокринних клітин. У деяких варіантах здійснення строгі умови гібридизації передбачають гібридизацію при 42°С у розчині, що містить 50% формамід, 5 SSC (150мМ NaCl, 15мМ тринатрійцитрат), 50мМ фосфат натрію (рН7,6), 5 розчин Денхардта, 10% декстрансульфат і 20мкг/мл денатурованої ДНК сперми лосося, з наступним промиванням при 65°С у розчині, що містить 0,1 SSC. Способи гібридизації добре відомі фахівцеві в даній галузі. У деяких варіантах здійснення Gбілокзв'язаний рецептор, кодований полінуклеотидом, який містить нуклеотидну послідовність, що гібридизується при строгих умовах з комплементом SEQ ID NO:1, проявляє біологічну активність, вибрану із групи, яка складається зі збільшення рівня внутрішньоклітинного цАМФ і зв'язування відомого ліганду GPR119. У деяких варіантах здійснення кодований G-білокзв'язаний рецептор збільшує рівень внутрішньоклітинного цАМФ і зв'язує відомий ліганд GPR119. У деяких варіантах здійснення Gбілокзв'язаний рецептор, є частиною злитого білка, що містить G-білок. Способи одержання злитої конструкції GPCR:G добре відомі фахівцеві в даній галузі (див., наприклад, міжнародну заявку WO 02/42461). У деяких варіантах здійснення Gбілокзв'язаний рецептор є рекомбінантним. У деяких варіантах здійснення клітина-хазяїн містить експресуючий вектор, причому зазначений експресуючий вектор містить полінуклеотид, який кодує G-білокзв'язаний рецептор. У деяких варіантах здійснення цим експресуючим вектором є pCMV. Цей вектор був депонований Американською Колекцією Типових Культур (АТСС) 13 жовтня 1998 року (10801 University Blvd., Manassas, VA 19 20110-2209 USA) відповідно до умов Будапештського Договору про міжнародне визнання депонування мікроорганізмів для цілей патентної процедури. Ця ДНК була випробувана АТСС і визначена як життєздатна. АТСС визначила наступний номер депозиту pCMV: АТСС #203351. Інші придатні експресуючі вектори будуть очевидними для фахівців у даній галузі, і велика розмаїтість експресуючих векторів є комерційно доступною (наприклад, з Clontech, Palo Alto, CA; Stratagene, La Jolla, CA; і Invitrogen, Carlsbad, CA). У деяких варіантах здійснення клітиноюхазяїном є клітина ссавця. У деяких варіантах здійснення клітина-хазяїн ссавця вибрана із групи, яка складається з 293, 293Т, СНО, МСВ3901 і COS-7. У деяких варіантах здійснення цією клітиною-хазяїном є меланофор. У деяких варіантах здійснення цією клітиною-хазяїном є ентероендокринна клітина. У деяких варіантах здійснення цією ентероендокринною клітиною є лінія клітин GLUTag-Fro. Інші придатні клітини-хазяїни будуть цілком очевидними фахівцям у даній галузі, і велика розмаїтість клітинних ліній є доступною з Американської Колекції Типових Культур, 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209. У деяких варіантах здійснення зазначене визначення узгоджується з тим, що G-білокзв'язаним рецептором є Gs-зв'язаний рецептор. У деяких варіантах здійснення зазначене визначення сумісне з тим, що G-білокзв'язаний рецептор зв'язаний через "нерозбірливий" G-білок, такий як Gα15 або Gα16, зі шляхом фосфоліпази С "Нерозбірливі" G-білки добре відомі фахівцеві в даній галузі [див, наприклад, Offermanns et al., J Biol Chem (1995) 270:15175-15180]. У деяких варіантах здійснення зазначене визначення сумісне з G-білокзв'язаним рецептором, зв'язаним через химерний G-білок, наприклад, зі шляхом фосфоліпази С. Химерні G-білки добре відомі фахівцеві в даній галузі [див., наприклад, Milligan et al., Trends in Pharmaceutical Sciences (1999) 20:118-124; і WO 02/42461]. У деяких варіантах здійснення зазначене визначення виконують за допомогою вимірювання рівня вторинного месенджера, вибраного із групи, яка складає із циклічного АМФ (цАМФ), циклічного ГМФ (цГМФ), 1,4,5-трифосфату інозитолу (ІРЗ), діацилгліцерину (DAG), активності МАР-кінази, активності кінази-1 (МЕKK1) кінази MAPK/ERK і Са2+. У деяких варіантах здійснення другим месенджером є цАМФ. У деяких варіантах здійснення рівень внутрішньоклітинного цАМФ є підвищеним. У деяких варіантах здійснення зазначене визначення проводять із мембраною, що містить Gбілокзв'язаний рецептор. У деяких варіантах здійснення зазначене визначення виконують за допомогою аналізу з використанням меланофорів. У деяких варіантах здійснення рівень диспергування пігменту є підвищеним. У деяких варіантах здійснення зазначене визначення виконують за допомогою вимірювання активності, опосередкованої підвищенням рівня внутрішньоклітинного цАМФ. У деяких варіантах 91698 20 здійснення зазначеною активністю є стимуляція секреції GLP-1. У деяких варіантах здійснення зазначене визначення виконують із використанням CRE-Lucрепортерного аналізу. У деяких кращих варіантах здійснення рівень активності люциферази є підвищеним. У деяких варіантах здійснення зазначене визначення виконують за допомогою вимірювання зв'язування GTP S з мембраною, що містить Gбілокзв'язаний рецептор. У деяких варіантах здійснення зазначений GTP S помічений [35S]. У деяких кращих варіантах здійснення зазначене зв'язування GTP S з мембраною, що містить GPCR, є підвищеним. У деяких варіантах здійснення цією тестованою сполукою є мала молекула. У деяких варіантах здійснення цією тестованою сполукою є мала молекула, за умови, що ця мала молекула не є поліпептидом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука є малою молекулою, за умови, що ця мала молекула не є антитілом або його антигензв'язувальним фрагментом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука є малою молекулою, за умови, що ця мала молекула не є ліпідом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука є малою молекулою, за умови, що ця мала молекула не є поліпептидом або ліпідом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука є поліпептидом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука є поліпептидом, за умови, що цей поліпептид не є антитілом або його антигензв'язу вальним фрагментом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука є ліпідом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука не є антитілом або його антигензв'язувальним фрагментом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука є антитілом або його антигензв'язувальним фрагментом. У деяких варіантах здійснення цей спосіб додатково передбачає синтез стимулятора секреції GLP-1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові. У деяких варіантах здійснення цей спосіб додатково передбачає: необов'язково, визначення структури стимулятора секреції GLP-1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP1 крові; і забезпечення стимулятора секреції GLP1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, або забезпечення назви або структури стимулятора секреції GLP-1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові. У деяких варіантах здійснення зазначений спосіб додатково передбачає: необов'язково, визначення структури стимулятора секреції GLP-1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові; необов'язково, забезпечення назви або структури стимулятора секреції GLP-1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням 21 рівня GLP-1 крові; і одержання або синтез стимулятора секреції GLP-1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові. У деяких варіантах здійснення зазначений спосіб додатково передбачає стадію готування стимулятора секреції GLP-1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, у вигляді фармацевтичної композиції. У дев'ятому аспекті, даний винахід описує спосіб ідентифікації стимуляторів секреції GLP-1 або сполук, застосовних для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1, який передбачає стадії: (a) контактування G-білокзв'язаного рецептора з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора в присутності або під час відсутності тестованої сполуки, де цей G-білокзв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, яка складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NO:2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO:2; (ііі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO:2, за умови, що рецептор не містить амінокислотної послідовності SEQ ID NO:2; (iv) амінокислотної послідовності Gбілокзв'язаного рецептора, кодованої полінуклеотидом, що містить нуклеотидну послідовність, причому зазначена нуклеотидна послідовність є послідовністю, одержуваною способом, який передбачає виконання полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) на пробі ДНК людини з використанням специфічних праймерів SEQ ID NO:3 і SEQ ID NO:4; (ν) амінокислотної послідовності Gбілокзв'язаного рецептора, кодованого полінуклеотидом, що містить нуклеотидну послідовність, причому зазначена нуклеотидна послідовність гібридизується при строгих умовах з комплементом SEQ ID NO:1; і (vi) біологічно активного фрагмента будь-яких з (i)-(v); і (b) детектування комплексу зазначеного відомого ліганду із зазначеним рецептором; і (c) визначення, чи утворюється менше зазначеного комплексу в присутності тестованої сполуки, ніж під час відсутності тестованої сполуки; де зазначене визначення є вказівкою на те, що тестована сполука є стимулятором секреції GLP-1 або сполукою, застосовною для профілактики або лікування стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові. У деяких варіантах здійснення необов'язково міченим відомим лігандом є мічений відомий ліганд. У деяких варіантах здійснення необов'язково міченим відомим лігандом є радіоактивно мічений відомий ліганд. Способи радіоактивного мічення сполуки, наприклад, мічення відомого ліганду Gбілокзв'язаного рецептора даного винаходу, добре відомі фахівцеві в даній галузі. Див., наприклад, Міжнародну Заявку WO 04/065380. Способи детектування комплексу Gбілкзв'язувального рецептора із сполукою, про яку відомо, що вона є лігандом G-білокзв'язаного ре 91698 22 цептора, добре відомі фахівцеві в даній галузі. Див., наприклад, Міжнародну Заявку WO 04/065380. Даний винахід додатково описує спосіб ідентифікації стимуляторів секреції GLP-1 або сполук, застосовних для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1, який передбачає стадії (а)-(с) дев'ятого аспекту й додатково передбачає: (d) контактування сполуки, у присутності якої утворюється менше зазначеного комплексу на стадії (с), in vitro з ентероендокринною клітиною ссавця;і (e) визначення, чи стимулює ця сполука секрецію GLP-1 з ентероендокринної клітини ссавця; де здатність тестованої сполуки стимулювати секрецію GLP-1 з ентероендокринної клітини ссавця є вказівкою на те, що ця сполука є стимулятором секреції GLP-1 або сполукою, застосовною для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові. Даний винахід додатково описує спосіб ідентифікації стимуляторів секреції GLP-1 або сполук, застосовних для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1, який передбачає стадії (а)-(с) дев'ятого аспекту й додатково передбачає: (d) введення сполуки, у присутності якої утворюється менше зазначеного комплексу на стадії (с), ссавцеві; і (e) визначення, чи збільшує ця сполука рівень GLP-1 крові в ссавця; де здатність тестованої сполуки збільшувати рівень GLP-1 крові у ссавця є вказівкою на те, що тестована сполука є стимулятором секреції GLP-1 або сполукою, застосовною для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові. У деяких варіантах здійснення ссавцем є ссавець, що не є людиною. У деяких варіантах здійснення рецептор є рекомбінантним. У деяких варіантах здійснення тестованою сполукою є мала молекула. У деяких варіантах здійснення тестованою сполукою є мала молекула, за умови, що ця мала молекула не є поліпептидом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука є малою молекулою, за умови, що ця мала молекула не є антитілом або його антигензв'язувальним фрагментом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука є малою молекулою, за умови, що ця мала молекула не є ліпідом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука є малою молекулою, за умови, що ця мала молекула не є поліпептидом або ліпідом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука є поліпептидом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука є поліпептидом, за умови, що цей поліпептид не є антитілом або його антигензв'язувальним фрагментом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука є ліпідом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука не є антитілом або його антигензв'язувальним фрагментом. У деяких варіантах здійснення тестована сполука є антитілом або його антигензв'язувальним фрагментом. 23 У деяких варіантах здійснення цей спосіб додатково передбачає синтез стимулятора секреції GLP-1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові. У деяких варіантах здійснення цей спосіб додатково передбачає: необов'язково, визначення структури стимулятора секреції GLP-1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP1 крові; і забезпечення стимулятора секреції GLP1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, або забезпечення назви або структури стимулятора секреції GLP-1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові. У деяких варіантах здійснення зазначений спосіб додатково передбачає: необов'язково, визначення структури стимулятора секреції GLP-1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові; необов'язково, забезпечення назви або структури стимулятора секреції GLP-1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові; і одержання або синтез стимулятора секреції GLP-1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові. У деяких варіантах здійснення зазначений спосіб додатково передбачає стадію готування стимулятора секреції GLP-1 або сполуки, застосовної для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові, у вигляді фармацевтичної композиції. За даною заявкою запитується пріоритет наступних попередніх заявок, поданих через U.S. Express mail Відомство по патентах і товарних знаках США в зазначені дати: Попередньої заявки США з номером 60/643086, поданої 10 січня 2005 року; Попередньої заявки США з номером 60/683,172, поданої 19 травня 2005 року, і Попередньої заявки США з номером 60/726,880, поданої 14 жовтня 2005 року. Опис кожної з попередніх заявок повністю включений тут як посилання. Даний винахід ілюструється у зв'язку з фігурами, прикладеними до нього, у яких: Фіг.1 показує синергічну дію агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV у зниженні підвищеного рівня глюкози крові в тесті на пероральну толерантність до глюкози (oGTT) у мишей. Див. приклад 1. Фіг.2 показує синергічну дію агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV у збільшенні рівня GLP-1 крові після введення глюкози у мишей. Див. приклад 3. Фіг.3 показує експресію GPR119 у кишечнику. Див. приклад 10. Фіг.4 показує експресію GPR119 у лінії ентероендокринних клітин GLUTag. Див. приклад 11. Фіг.5 показує підвищення рівня внутрішньоклітинного цАМФ у лінії ентероендокринних клітин GLUTag агоністом GPR119. Див. приклад 12. 91698 24 Фіг.6 показує стимуляцію секреції GLP-1 у лінії ентероендокринних клітин GLUTag агоністом GPR119. Див. приклад 13. Фіг.7 показує дію агоніста GPR119 AR244061 і інгібітору DPP-IV MK-0431 у зниженні рівня глюкози крові в тесті на пероральну толерантність до глюкози (oGTT) у мишей. Див. приклад 14. Фіг.8 показує дію агоніста GPR119 AR244061 і інгібітору DPP-IV LAF237 у зниженні рівня глюкози крові в тесті на пероральну толерантність до глюкози (oGTT) у мишей. Див. приклад 14. Фіг.9 показує дію агоніста GPR119 AR244061 і інгібітору DPP-IV FE107542 у зниженні рівня глюкози крові в тесті на пероральну толерантність до глюкози (oGTT) у мишей. Див. приклад 14. Даний винахід належить до комбінації деяких сполук, або їх фармацевтично прийнятних солей, для лікування або профілактики діабету й родинних йому станів. Даний винахід додатково належить до комбінації деяких сполук, або їх фармацевтично прийнятних солей, для лікування або профілактики стану, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові. Заявник виявив, що деяка кількість агоніста GPR119 у комбінації з деякою кількістю інгібітору DPP-IV може забезпечувати несподівану синергічну дію в зниженні рівня глюкози крові у суб'єкта, яка перевищує цю ж дію, забезпечувану цією кількістю одного агоніста GPR119 або цією кількістю одного інгібітору DPPIV. Крім того, заявник виявив, що деяка кількість агоніста GPR119 у комбінації з деякою кількістю інгібітору DPP-IV може забезпечувати несподівану синергічну дію в збільшенні рівня GLP-1 крові у суб'єкта, яка перевищує цю дію, забезпечувану цією кількістю одного агоніста GPR119 або цією кількістю одного інгібітору DPP-IV. Крім того, заявник виявив, що GPR119 є рецептором стимулятора секреції GLP-1. З використанням комбінації агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV відповідно до даного винаходу можна лікувати або попереджати діабет і родинні йому стани дозою інгібітору DPP-IV, суттєво більш низкою, ніж доза, передбачувана в цей час для застосування в терапії діабету й родинних йому станів, зменшуючи за допомогою цього ймовірність небажаних побічних дій, пов'язаних з інгібуванням активності DPP-IV. З використанням комбінації агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV відповідно до даного винаходу можна лікувати або попереджати стан, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові дозою інгібітору DPP-IV, суттєво більш низкою, ніж доза, передбачувана для застосування в терапії зазначеного стану, зменшуючи за допомогою цього ймовірність небажаних побічних дій, пов'язаних з інгібуванням активності DPP-IV. Крім того, з використанням комбінації агоніста GPR119 і інгібітору DPP-IV відповідно до даного винаходу можна лікувати або попереджати діабет і родинні йому стани дозою агоніста GRP119, суттєво більш низкою, ніж доза, передбачувана в цей час для застосування в терапії діабету й родинних йому станів, зменшуючи за допомогою цього ймовірність небажаних побічних дій, які могли б бути пов'язаними з активацією рецептора GPR119. Даний винахід забезпечує 25 новий, несподіваний і вигідний підхід до зниження рівня глюкози крові у суб'єкта. Даний винахід додатково забезпечує новий, несподіваний і вигідний підхід до збільшення рівня GLP-1 крові у суб'єкта. Термін "ліганд", у даному контексті, буде означати молекулу, що специфічно зв'язується з GPCR. Лігандом може бути, наприклад, поліпептид, ліпід, мала молекула, антитіло. Ендогенним лігандом є ліганд, що є ендогенним, природним лігандом для нативного GPCR. Лігандом може бути "антагоніст", "агоніст", "частковий агоніст" або "обернений агоніст" GPCR, або т.п. Термін "агоніст", у даному контексті, буде означати агент (наприклад, ліганд, сполукукандидат), що внаслідок зв'язування з GPCR активує GPCR таким чином, що він індукує внутрішньоклітинну реакцію, опосередковану цим GPCR. Термін "частковий агоніст", у даному контексті, буде означати агент (наприклад, ліганд, сполукукандидат), що внаслідок зв'язування з GPCR активує GPCR таким чином, що він індукує внутрішньоклітинну реакцію, опосередковану цим GPCR, хоча й у меншій мері або ступені, ніж це робить повний агоніст. Термін "антагоніст" буде означати агент (наприклад, ліганд, сполуку-кандидат), що зв'язується, і переважно конкурентно зв'язується, з GPCR у тому ж самому сайті, що й агоніст або частковий агоніст, але який не активує внутрішньоклітинну реакцію, ініційовану активною формою GPCR, і може за допомогою цього інгібувати внутрішньоклітинну реакцію, викликувану агоністом або частковим агоністом. Антагоніст звичайно не зменшує фонову внутрішньоклітинну реакцію під час відсутності агоніста або часткового агоніста. Термін "обернений агоніст" буде означати агент (наприклад, ліганд, сполуку-кандидат), що зв'язується з GPCR і інгібує фонову внутрішньоклітинну реакцію, ініційовану активною формою рецептора, нижче активності нормального фонового рівня, що спостерігається під час відсутності агоніста або часткового агоніста. Термін "агоніст GPR119", у даному контексті, означає сполуку, що зв'язується з рецептором GPR119 і діє як агоніст. Термін "селективний агоніст GPR119", у даному контексті, означає агоніст GPR119, що має селективність відносно рецептора GPR119, що перевищує селективність відносно одного або декількох близькородинних рецепторів, таких як рецептор, що вивільняє кортикотропін фактора-1 (CRF-1). Термін "інгібітор DPP-IV", у даному контексті, означає сполуку, що зв'язується з DPP-IV і інгібує дипептидилпептидазну активність DPP-IV. Термін "селективний інгібітор DPP-IV", у даному контексті, означає інгібітор DPP-IV, що має селективність у відношенні DPP-IV, що перевищує селективність близькородинних пептидаз, таких як один або декілька з ферменту, що розщеплює після проліну (РРСЕ), дипептидилпептидази II (DPPII), дипептидилпептидази 8 (DPP-8) і дипептидилпептидази 9 (DPP-9). Термін "рівень глюкози крові" або "рівень GLP1 крові" буде означати середню концентрацію глю 91698 26 кози крові або концентрацію GLP-1 крові, відповідно. У деяких варіантах здійснення рівнем GLP-1 крові є рівень у крові біологічно активного GLP-1, де GLP-1, що має агоністичну активність при GLP1R, є біологічно активним. У деяких варіантах здійснення рівнем глюкози крові або рівнем GLP-1 крові є рівень глюкози плазми або рівень GLP-1 плазми. Термін "підвищений рівень глюкози крові" буде означати підвищений рівень глюкози крові, такий як рівень глюкози крові, що виявляється у суб'єкта, який демонструє клінічно недоречну фонову або виникаючу після прийому їжі гіперглікемію, або такий як рівень глюкози крові, що виявляється у суб'єкта в тесті пероральної толерантності до глюкози (oGTT). Термін "суб'єкт", у даному контексті, буде означати ссавця, у тому числі, але не тільки, мишу, щура, кролика, свиню, собаку, кішку, примата не людину й людину, більш переважно мишу або щура, найбільше переважно людину. Термін "який потребує профілактики або лікування", у даному контексті, належить до судження, вираженого особою, яка доглядає пацієнта (наприклад, лікарем, сестрою, санітаркою у випадку людей; ветеринаром у випадку інших ссавців), яке полягає в тому, що суб'єкт має потребу в лікуванні або одержить користь від лікування. Термін "терапевтично ефективна кількість" або "терапевтично ефективна доза" означає кількість лікарського засобу, що буде викликати бажану біологічну або медичну реакцію. У деяких варіантах здійснення терапевтично ефективною кількістю є кількість лікарського засобу, що буде створювати інгібування AUC, більше ніж 30%, у мишачому oGTT-аналізі. Термін "терапевтично неефективна кількість" або "терапевтично неефективна доза" означає кількість лікарського засобу, менше ніж терапевтично ефективна кількість цього лікарського засобу. У деяких варіантах здійснення терапевтично неефективною кількістю є кількість лікарського засобу, що буде створювати інгібування AUC, менше ніж 30%, у мишачому oGTT-аналізі. Термін "кількість, що є ефективною для профілактики", належить до такої кількості лікарського засобу, що буде попереджати або зменшувати ризик виникнення біологічної або медичної події, яка повинна бути попереджена. У багатьох випадках, кількість, що є ефективною для профілактики, є тією ж самою кількістю, що й терапевтично ефективна кількість. Термін "композиція" буде означати матеріал, що містить щонайменше один компонент. Термін "активний інгредієнт" буде означати будь-який компонент, що забезпечує фармакологічну активність або іншу пряму дію в діагностиці, курсі лікування, пом'якшенні, лікуванні або профілактиці захворювання. Термін "фармацевтична композиція" буде означати композицію, що містить щонайменше один активний інгредієнт, за допомогою чого ця композиція є придатною для дослідження й лікування ссавця. 27 Термін "лікарська форма" буде означати фізичну форму, у якій лікарський засіб одержують і відпускають, таку як таблетка, капсула або ін'єкційний розчин. У даному контексті, термін "діабет" включає як інсулінозалежний цукровий діабет (також відомий як діабет Типу 1), так і інсулінонезалежний діабет (також відомий як діабет Типу 2). Термін "стан, родинний діабету" включає, але не обмежується ними, гіперглікемію, погіршену толерантність до глюкози, інсулінорезистентність, недостатність панкреатичних бета-клітин, недостатність ентероендокринних клітин, глюкозурію, метаболічний ацидоз, катаракти, діабетичну нефропатію, діабетичну невропатію, діабетичну ретинопатію, діабетичне захворювання коронарної артерії, діабетичне серцево-судинне захворювання, діабетичне захворювання периферичних судин, метаболічний синдром, гіперліпідемію, атеросклероз, інсульт, гіпертензію й ожиріння, причому повинно бути зрозуміло, що стани, родинні діабету, можуть бути включені у варіанти окремо або в будь-якій комбінації. Термін "стан, який поліпшується збільшенням рівня GLP-1 крові" включає, але не обмежується ними, діабет, стан, родинний діабету, інфаркт міокарда, погіршення навченості, погіршення пам'яті й нейродегенеративне порушення, причому повинно бути зрозуміло, що стани, які поліпшують збільшенням рівня GLP-1 крові, можуть бути включені у варіанти окремо або в будь-якій комбінації. Термін "атеросклероз", у даному контексті, належить до форми судинного захворювання, що відрізняється відкладенням атеросклеротичних бляшок, які містять холестерин і ліпіди, на найглибшому шарі стінок великих і середніх артерій. Термін "метаболічний синдром", у даному контексті й відповідно до Adult Treatment Panel III (ATP III; National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), Executive Summary; Bethesda, Md., National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2001 (NIH pub. No 01-3670), використовують, коли суб'єкт задовольняє трьом або більше з п'яти критеріїв, пов'язаних з ожирінням, гіпертригліцеридемією, низьким HDLхолестерином, високим кров'яним тиском і високою виміряною натще глюкозою. Термін "нейродегенеративне порушення" включає, але не обмежується ними, ексцитотоксичне ушкодження головного мозку, обумовлене важкими епілептичними нападами, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Хантингтона (Гентингтона), асоційоване із пріонами захворювання, інсульт, захворювання рухових нейронів, погіршення навченості або пам'яті, травматичне ушкодження головного мозку, ушкодження спинного мозку й периферичну невропатію. Термін "ожиріння", у даному контексті, визначений як індекс маси тіла (ВМІ) 30,0 або більше, відповідно до класифікацій маси тіла Всесвітньої організації охорони здоров'я, ВООЗ (WHO) 91698 28 [Kopelman, Nature (2000) 404:635-643; опис якої включено тут як посилання в її повному вигляді]. Термін "С1-5ацил" означає радикал С1-5алкіл, приєднаний до карбонілу, де визначення алкіл має значення, описане тут; деякі приклади включають, але не обмежуються ними, ацетил, пропіоніл, нбутаноїл, ізобутаноїл, втор-бутаноїл, трет-бутаноїл (тобто півалоїл), пентаноїл і т.п. Термін "С1-5ацилокси" означає радикал ацил, приєднаний до атома кисню, де визначення ацил має описане тут значення; деякі приклади включають, але не обмежуються ними, ацетилокси, пропіонілокси, бутаноїлокси, ізобутаноїлокси, втор-бутаноїлокси, трет-бутаноїлокси й т.п. Термін "С1-6ацилсульфонамід" означає С16ацил, приєднаний безпосередньо до атома азоту сульфонаміду, де визначення для С1-6ацилу й сульфонаміду мають описане тут значення, і С16ацилсульфонамід може бути представлений наступною формулою: У деяких варіантах даного винаходу ацилсульфонамідом є С1-5ацилсульфонамід, у деяких варіантах даного винаходу ацилсульфонамідом є С1-4ацилсульфонамід, у деяких варіантах даного винаходу ацилсульфонамідом є С1Зацилсульфонамід, і в деяких варіантах даного винаходу ацилсульфонамідом є С12ацилсульфонамід. Приклади ацил сульфонаміду включають, але не обмежуються ними, ацетилсульфамоїл [-S(=O)2NHC(=O)Me], пропіонілсульфамоїл [-S(=O)2NHC(=O)Et], ізобутирилсульфамоїл, бутирилсульфамоїл, 2-метилбутирилсульфамоїл, 3-метилбутирилсульфамоїл, 2,2диметилпропіонілсульфамоїл, пентаноїлсульфамоїл, 2-метилпентаноїл сульфамоїл, 3метилпентаноїлсульфамоїл, 4метилпентаноїлсульфамоїл і т.п. Термін "С2.балкеніл" означає радикал, що містить 2-6 атомів вуглецю, де є присутнім щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, деякими варіантами є 2-4 атоми вуглецю, деякими варіантами є 2-3 атома вуглецю, і деякими варіантами є 2 атоми вуглецю. Термін "алкеніл" включає як Е-, так і Z-ізомери. Крім того, термін "алкеніл" включає ди- і триалкеніли. Таким чином, якщо присутній більше ніж один подвійний зв'язок, то ці зв'язки можуть бути всі Ε або Ζ або сумішами Ε і Ζ. Приклади алкенілу включають вініл, аліл, 2бутеніл, 3-бутеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 4пентеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл, 5гексеніл, 2,4-гексадієніл або т.п. Термін "С1-4алкокси" означає в даному контексті радикал алкіл, описаний тут, приєднаний безпосередньо до атома кисню. Приклади включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, нбутокси, трет-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси й т.п. Термін "С1-8алкіл" означає прямій або розгалужений вуглецевий радикал, що містить 1-8 атомів вуглецю, деякими варіантами є 1-6 атомів вуг 29 лецю, деякими варіантами є 1-3 атома вуглецю, і деякими варіантами є 1 або 2 атоми вуглецю. Приклади алкілу включають, але не обмежуються ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, вторбутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, трет-пентил, неопентил, 1-метилбутил [тобто СН(СН3)СН2СН2СН3], 2-метилбутил [тобто СН2СН(СН3)СН2СН3], н-гексил і т.п. Термін "С1-4алкілкарбоксамідо" або "С1означає єдину С1-4алкільну 4алкілкарбоксамід" групу, приєднану до атома азоту амідної групи, де алкіл має наведене тут визначення. С14алкілкарбоксамідо може бути представлений у такий спосіб: , Приклади включають, але не обмежуються ними, N-метилкарбоксамід, Ν-етилкарбоксамід, Nн-пропілкарбоксамід, N-iзопропілкарбоксамід, N-нбутилкарбоксамід, N-втор-бутилкарбоксамід, Niзобутилкарбоксамід, N-трет-бутилкарбоксамід і т.п. Термін "С1-3алкілен" належить до С13двовалентної прямої (нерозгалуженої) вуглецевої групи. У деяких варіантах здійснення С1-3алкілен означає, наприклад, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2і т.п. У деяких варіантах здійснення С1-3алкілен означає -СН-, -СНСН2-, -СНСН2СН2- і т.п., де ці приклади належать в основному до «А». Термін "С1-4алкілсульфініл" означає С14алкільний радикал, приєднаний до сульфоксидного радикала формули: -S(O)-, де цей алкільний радикал має описане тут визначення. Приклади включають, але не обмежуються ними, метилсульфініл, етилсульфініл, н-пропілсульфініл, ізопропілсульфініл, н-бутилсульфініл, вторбутилсульфініл, ізобутилсульфініл, трет-бутил і т.п. Термін "С1-4алкілсульфонамід" належить до груп , де С1-4алкіл має описане тут визначення. Термін "С1-4алкілсульфоніл" означає С14алкільний радикал, приєднаний до сульфонового радикала формули: -S(O)2-, де цей алкільний радикал має описане тут визначення. Приклади включають, але не обмежуються ними, метилсульфоніл, етилсульфоніл, н-пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, н-бутилсульфоніл, вторбутилсульфоніл, ізобутилсульфоніл, трет-бутил і т.п. Термін "С1-4алкілтіо" означає С1-4алкільний радикал, приєднаний до сульфіду формули: -S-, де цей алкільний радикал має описане тут визначення. Приклади включають, але не обмежуються ними, метилсульфаніл (тобто CH3S-), етилсульфаніл, н-пропілсульфаніл, ізопропілсульфаніл, нбутилсульфаніл, втор-бутилсульфаніл, ізобутилсульфаніл, трет-бутил і т.п. 91698 30 Термін "С1-4алкілтіокарбоксамід" означає тіоамід наступних формул: , де С1-4алкіл має описане тут визначення. Термін "С1-4алкілтіоуреїл" означає групу формули: -NC(S)N-, де один або обидва атоми азоту заміщені однаковими або різними С1-4алкільними групами, і алкіл має описане вище визначення. Приклади алкілтіоуреїлу включають, але не обмежуються ними, CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3- і т.п. Термін "С1-4алкілуреїл" означає групу формули: -NC(O)N-, де один або обидва атоми азоту заміщені однаковими С1-4алкільними групами, де алкіл має описане вище визначення. Приклади алкілуреїлу включають, але не обмежуються ними, CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- і т.п. Термін "С2-6алкініл" означає радикал, що містить 2-6 атомів вуглецю й щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, деякі варіанти мають 2-4 атоми вуглецю, деякі варіанти мають 23 атома вуглецю, і деякі варіанти мають 2 атоми вуглецю. Приклади алкінілу включають, але не обмежуються ними, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3-бутиніл, 1-пентиніл, 2пентиніл, 3-пентиніл, 4-пентиніл, 1-гексиніл, 2гексиніл, 3-гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл і т.п. Термін "алкініл" включає ди- і триїни. Термін "аміно" означає групу -NH2. Термін "С1-4алкіламіно" означає один алкільний радикал, приєднаний до амінорадикала, де цей амінорадикал має описане тут значення. Деякі приклади включають, але не обмежуються ними, метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, н-бутиламіно, втор-бутиламіно, ізобутиламіно, трет-бутиламіно й т.п. Деякі варіанти мають "С1-2алкіламіно". Термін "арил" означає ароматичний циклічний радикал, що містить 6-10 атомів вуглецю кільця. Приклади включають феніл і нафтил. Термін "ари л алкіл" визначає С1-4алкілен, такий як -СН2-, -СН2СН2- і т.п., що додатково заміщений арильною групою. Приклади "арилалкілу" включають бензил, фенетилен і т.п. Термін "арилкарбоксамідо" означає єдину арильну групу, приєднану до атома азоту амідної групи, де арил має описане тут визначення. Прикладом є N-фенілкарбоксамід. Термін "арилуреїл" означає групу -NC(O)N-, де один з атомів азоту заміщений арилом. Термін "бензил" означає групу -СН2С6Н5. Термін "карбо-С1-6-алкокси" означає С1-6алкіловий ефір карбонової кислоти, де алкільна група має описане тут визначення. У деяких варіантах здійснення ця карбо-С1-6-алкоксигрупа зв'язана з атомом азоту, і разом вони утворюють карбаматну групу (наприклад, N-COO-С1-6-алкіл). У 31 деяких варіантах здійснення ця карбо-С1-6алкоксигрупа є складним ефіром (наприклад, СОО-С1-6-алкіл). Приклади включають, але не обмежуються ними, карбометокси, карбоетокси, карбопропокси, карбоізопропокси, карбобутокси, карбо-втор-бутокси, карбоізобутокси, карбо-третбутокси, карбо-н-пентокси, карбоізопентокси, карбо-трет-пентокси, карбонеопентокси, карбо-нгексилокси й т.п. Термін "карбоксамід" належить до групи CONH2. Термін "карбокси" або "карбоксил" означає групу -СО2Н; також називану групою карбонової кислоти. Термін "ціано" означає групу -CN. Термін "С3-7циклоалкеніл" означає неароматичний циклічний радикал, що містить 3-6 атомів вуглецю кільця й щонайменше один подвійний зв'язок; деякі варіанти містять 3-5 атомів вуглецю; деякі варіанти містять 3-4 атоми вуглецю. Приклади включають циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклопентеніл, циклогексеніл і т.п. Термін "С3-7циклоалкіл" означає насичений циклічний радикал, що містить 3-6 атомів вуглецю; деякі варіанти містять 3-5 атомів вуглецю; деякі варіанти містять 3-4 атома вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.п. Термін "С4-8діациламіно" означає аміногрупу, зв'язану із двома ацильними групами, визначеними тут, де ці ацильні групи можуть бути однаковими або різними, такими як: Приклади С4-8діациламіногруп включають, але не обмежуються ними, діацетиламіно, дипропіоніламіно, ацетилпропіоніламіно й т.п. Термін "С2-6діалкіламіно" означає аміно, заміщений двома однаковими або різними алкільними радикалами, де алкільний радикал має описане тут визначення. Деякі варіанти включають, але не обмежуються ними, диметиламіне, метилетиламіно, діетиламіно, метилпропіламіно, метилізопропіламіно, етилпропіламіно, етилізопропіламіно, дипропіламіно, пропілізопропіламіно й т.п. Деякі варіанти є "С2-4діалкіламіно". Термін "С1-4діалкілкарбоксамідо" або "С14діалкілкарбоксамід" означає два алкільні радикали, які є однаковими або різними, приєднані до амідної групи, де алкіл має описане тут визначення. С1-4діалкілкарбоксамідо може бути представлений наступними групами: , де С1-4алкіл має описане тут визначення. Приклади діалкілкарбоксаміду включають, але не обмежуються ними, N,N-диметилкарбоксамід, N 91698 32 метил-N-етилкарбоксамід, N,N-діетилкарбоксамід, N-метил-N-iзопропілкарбоксамід і т.п. Термін "С2-6діалкілсульфонамід" належить до однієї з наступних груп, показаних нижче: , де С1-3алкіл має описане тут визначення, наприклад, але не тільки, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл і т.п. Термін "С2-6діалкілтіокарбоксіамідо" або "С26діалкілтіокарбоксамід" означає два алкільні радикали, які є однаковими або різними, приєднані до тіоамідної групи, де алкіл має описане тут визначення. С1-4діалкілтіокарбоксамідо може бути представлений наступними групами: , Приклади діалкілтіокарбоксіаміду включають, але не обмежуються ними, N,Nдиметилтіокарбоксамід, N-метил-Nетилтіокарбоксамід і т.п. Термін "С2-6діалкілсульфоніламіно" означає аміногрупу, зв'язану із двома С13алкілсульфонільними групами, визначеними тут. Термін "етинілен" означає вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, представлений нижче: Термін "форміл" означає групу -СНО. Термін "С1-4галогеналкокси" означає галогеналкіл, визначений тут, що безпосередньо приєднаний до атома кисню. Приклади включають, але не обмежуються ними, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, пентафторетокси й т.п. Термін "С1-4галогеналкіл" означає С1-4алкільну групу, визначену тут, де цей алкіл заміщений від одного галогену до повністю заміщеного алкілу, і повністю заміщений С1-4галогеналкіл може бути представлений формулою CnL2n+1, де L означає галоген і "n" дорівнює 1, 2, 3 або 4; коли є присутнім більше ніж один галоген, вони можуть бути однаковими або різними й вибрані із групи, яка складається з F, СІ, Вr і І, переважно F. Приклади С1-4галогеналкільних груп включають, але не обмежуються ними, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2трифторметил, пентафторетил і т.п. Термін "С1-4галогеналкілкарбоксамід" означає алкілкарбоксамідну групу, визначену тут, де цей алкіл заміщений від одного галогену до повністю заміщеного алкілу, представленого формулою CnL2n+1, де L означає галоген і "n" дорівнює 1, 2, 3 або 4. Коли є присутнім більше ніж один галоген, вони можуть бути однаковими або різними й вибрані із групи, яка складається з F, СІ, Вr і І, переважно F. 33 Термін "С1-4галогеналкілсульфініл" означає галогеналкільний радикал, приєднаний до сульфоксидної групи формули: -S(O)-, де цей галогеналкільний радикал має описане тут визначення. Приклади включають, але не обмежуються ними, трифторметилсульфініл, 2,2,2трифторетилсульфініл, 2,2-дифторетилсульфініл і т.п. Термін "С1-4галогеналкілсульфоніл" означає галогеналкільний радикал, приєднаний до сульфонової групи формули: -S(O)2-, де галогеналкіл має описане тут визначення. Приклади включають, але не обмежуються ними, трифторметилсульфоніл, 2,2,2-трифторетилсульфоніл, 2,2дифторетилсульфоніл і т.п. і т.п. Термін "гетероарил" означає ароматичну циклічну систему, що може бути єдиним кільцем, двома конденсованими кільцями або трьома конденсованими кільцями, де щонайменше один атом кільця замінений гетероатомом, вибраним, але не тільки, із групи, яка складається з О, S і N, де N може бути необов'язково заміщений Н, С1-4ацилом або С1-4алкілом. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, піридил, бензофураніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, триазиніл. хінолін, бензоксазол, бензотіазол, 1Hбензімідазол, ізохінолін, хіназолін, хіноксалін і т.п. У деяких варіантах гетероатомом гетероарилу є О, S, NH; приклади включають, але не обмежуються ними, пірол, індол і т.п. Термін "гетероциклічна група (гетероцикліл)" означає неароматичне вуглецеве кільце (тобто циклоалкіл або циклоалкеніл, визначені тут), де один, два або три атоми вуглецю кільця замінені гетероатомом, вибраним, але не тільки, із групи, яка складається з О, S, N, де цей N може бути необов'язково заміщений Н, С1-4ацилом або С14алкілом, і атоми вуглецю кільця необов'язково заміщені оксо або тіоксо з утворенням, отже, карбонільної або тіокарбонільної групи. Ця гетероциклічна група є 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членною циклічною структурою. Приклади гетероциклічної групи включають, але не обмежуються ними, азиридин-1-іл, азиридин-2-іл, азетидин-1-іл, азетидин-2-іл, азетидин-3-іл, піперидин-1-іл, піперидин-4-іл, морфолін4-іл, піперазин-1-іл, піперазин-4-іл, піролідин-1-іл, піролідин-3-іл, [1,3]-діоксолан-2-іл і т.п. Термін "гетероциклілкарбоніл" означає гетероциклічну групу, визначену тут, безпосередньо зв'язану з вуглецем карбонільної групи (тобто С=О). У деяких варіантах азот кільця цієї гетероциклічної групи зв'язаний з карбонільною групою аміду. Приклади включають, але не обмежуються ними, 91698 34 Термін "С1-4галогеналкілтіо" означає галогеналкільний радикал, безпосередньо приєднаний до сірки, де цей галогеналкіл має описане тут визначення. Приклади включають, але не обмежуються ними, трифторметилтіо (тобто CF3S-), 1,1дифторетилтіо, 2,2,2-трифторетилтіо й т.п. Термін "галоген" або "гало" означає групу фтор, хлор, бром або йод. Термін "С1-2гетероалкілен" означає С12алкілен, зв'язаний з гетероатомом, вибраним з О, S, S(O), S(O)2 і NH. Деякі репрезентативні приклади включають, але не обмежуються ними, групи наступних формул: і т.п. У деяких варіантах, вуглець кільця зв'язаний з карбонільною групою з утворенням кетогрупи. Приклади включають, але не обмежуються ними, і т.п. Термін "гетероциклілокси" означає гетероциклічну групу, визначену тут, що безпосередньо зв'язана з атомом кисню. Приклади включають наступне: і т.п. Термін "гетероциклілкарбоксамідо" означає гетероциклічну групу, визначену тут, з азотом кільця, де цей азот кільця зв'язаний безпосередньо з карбонілом з утворенням аміду. Приклади включають, але не обмежуються ними, і т.п. 35 Термін "гетероциклілсульфоніл" означає гетероциклічну групу, визначену тут, з азотом кільця, де цей азот кільця зв'язаний безпосередньо із групою SO2 з утворенням сульфонаміду. Приклади включають, але не обмежуються ними, і т.п. Термін "перфторалкіл" означає групу формули -CnF2n+1; інакше кажучи, перфторалкіл є алкілом, визначеним вище, де цей алкіл повністю заміщений атомами фтору й, отже, розглядається як підтип галогеналкілу. Приклади перфторалкілів включають CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 і т.п. Термін "фенокси" означає групу С6Н5О-. Термін "феніл" означає групу C6H5-. Термін "фосфоноокси" означає групу з наступною хімічною структурою: Термін "сульфонамід" означає групу -SO2NH2. Термін "сульфонова кислота" означає групу SO3H. Термін "тетразоліл" означає п'ятичленний гетероарил наступних формул: У деяких варіантах здійснення тетразолільна група додатково заміщена в кожному з положень 1 або 5, відповідно, групою, вибраною із групи, яка складається з С1-3алкілу, С1-3галогеналкілу й С13алкокси. Термін "тіол" означає групу -SH. Термін "стимулятор секреції GLP-1" буде означати агент (наприклад, сполуку), що стимулює секрецію GLP-1 із клітини, наприклад, ентероендокринної клітини. Термін "ендогенний" буде означати матеріал, що природно продукується ссавцем. Термін "біологічно активний фрагмент Gбілокзв'язаного рецептора" буде означати фрагмент GPCR, що має структурну й біохімічну функції GPCR, що природно зустрічається. У деяких варіантах здійснення цей біологічно активний фрагмент зв'язується з G-білком. У деяких варіантах здійснення цей біологічно активний фрагмент зв'язується з відомим лігандом GPCR. 91698 36 Термін "гідроксил" означає групу -ОН. Термін "гідроксиламіно" означає групу -NHOH. Термін "нітро"означає групу -NO2. Термін "С4-7оксоциклоалкіл" означає С47циклоалкіл, визначений тут, де один з атомів вуглецю кільця заміщений карбонілом. Приклади С47оксоциклоалкілу включають, але не обмежуються ними, 2-оксоциклобутил, 3-оксоциклобутил, 3оксоциклопентил, 4-оксоциклогексил і т.п. і представлені наступними структурами, відповідно: Термін "праймер" використовується тут для позначення послідовності специфічного олігонуклеотиду, яка є комплементарною нуклеотидній послідовності-мішені й використовується для гібридизації із цією нуклеотидною послідовністюмішенню. Праймер служить як сайт ініціації для полімеризації нуклеотидів, каталізованої ДНКполімеразою, РНК-полімеразою або зворотною транскриптазою. Термін "експресуючий вектор" буде означати ДНК-послідовність, що необхідна для транскрипції клонованої ДНК і трансляції цієї транскрибованої мРНК у придатній клітині-хазяїні, рекомбінантній у відношенні цього експресуючого вектора. Сконструйований придатним чином експресуючий вектор повинен містити сайт ініціації реплікації для автономної реплікації в клітинах-хазяїнах, селектовані маркери, обмежену кількість сайтів рестрикційних ферментів, потенціал для високого числа копій і активні промотори. Клонована ДНК, що повинна бути транскрибована, зв'язана з конститутивно або умовно активним промотором у цьому експресуючому векторі. Термін "сполука-кандидат" або "тестована сполука" буде означати сполуку (як приклад, але не як обмеження, хімічну сполуку), що придатна для скринінгу. Термін "контакт" або "контактування" буде означати приведення щонайменше двох складових у близькість одна з одною. Термін "модулювати" або "модифікувати" буде використовуватися для посилання на збільшення або зменшення кількості, якості або дії конкретної активності, функції або молекули. Як приклад, але не обмеження, агоністи, часткові агоністи, обернені агоністи й антагоністи рецептора Gбілокзв'язаного білка є модуляторами рецептора. Термін "мала молекула" буде використовуватися для позначення сполуки, що має молекулярну масу, меншу, ніж приблизно 10000 грамів на моль, у тому числі пептиду, пептидоміметику, амінокислоти, аналога амінокислоти, полінуклеотиду, аналога полінуклеотиду, органічної сполуки або неорганічної сполуки (тобто включає в себе гетероорганічну сполуку або металорганічну сполуку) і їхніх солей, ефірів і інших фармацевтично прийнятних форм. У деяких кращих варіантах здійснення 37 малі молекули є органічними або неорганічними сполукам, що мають молекулярну масу, меншу, ніж приблизно 5000 грамів на моль. У деяких кращих варіантах здійснення малі молекули є органічними або неорганічними сполуками, що мають молекулярну масу, меншу, ніж приблизно 1000 грамів на моль. У деяких кращих варіантах здійснення малі молекули є органічними або неорганічними сполуками, що мають молекулярну масу, меншу, ніж приблизно 800 грамів на моль. У деяких кращих варіантах здійснення малі молекули є органічними або неорганічними сполуками, що мають молекулярну масу, меншу, ніж приблизно 600 грамів на моль. У деяких кращих варіантах здійснення малі молекули є органічними або неорганічними сполуками, що мають молекулярну масу, меншу, ніж приблизно 500 грамів на моль. Термін "полінуклеотид" буде означати послідовність РНК, ДНК і/або РНК/ДНК-гібридну послідовність із більше ніж одного нуклеотиду або у вигляді одного ланцюга, або у формі дуплекса. Полінуклеотиди цього винаходу можуть бути одержані будь-яким відомим способом, у тому числі синтетичним, рекомбінантним способом, генеруванням ex vivo або їхньою комбінацією, а також з використанням будь-яких способів очищення, відомих у даній галузі. Термін "поліпептид" буде означати полімер амінокислот незалежно від довжини цього полімеру. Таким чином, пептиди, олігопептиди й білки включені у визначення поліпептиду. Цей термін також не конкретизує або не виключає постекспресійні модифікації поліпептидів. Наприклад, поліпептиди, які включають ковалентне приєднання глікозильних груп, ацетильних груп, фосфатних груп, ліпідних груп і т.п., спеціально включені в термін поліпептид. Термін "антитіло" призначений тут для включення в нього моноклонального антитіла й поліклонального антитіла. Термін "вторинний месенджер" буде означати внутрішньоклітинну реакцію, одержувану в результаті активації рецептора. Вторинний месенджер може містити в собі, наприклад, 1,4,5-трифосфат інозитолу (ІР3), діацилгліцерин (DAG), циклічний АМФ (сАМР), циклічний ГМФ (cGMP), активність МАР-кінази, активність кінази-1 (МЕКК1) кінази MAPK/ERK і Са2+. Реакція вторинного месенджера може бути виміряна для визначення активації рецептора. Термін "функціональність рецептора" буде означати нормальну роботу рецептора для одержання стимулу й стримування дії в клітині, у тому числі, але не тільки, регуляції транскрипції генів, регуляції припливу або відтоку іонів, виконання каталітичної реакції й/або модуляції активності через G-білки, наприклад, індукції реакції вторинного месенджера. Термін "стимулювати" або "стимулювання", у зв'язку з терміном "реакція" або "функціональність рецептора", буде означати, що реакція або функціональність рецептора є збільшеною в присутності сполуки, на відміну від реакції або функціональності під час відсутності цієї сполуки. 91698 38 Термін "інгібувати" або "інгібування", у зв'язку з терміном "реакція" або "функціональність рецептора", буде означати, що реакція або функціональність рецептора є зменшеною або попередженою в присутності сполуки, на відміну від реакції або функціональності під час відсутності цієї сполуки. Зрозуміло, що при приведенні діапазонів величин кожна величина, що знаходиться між обмежуючими значеннями, до десятої нижньої границі, якщо контекст не дає іншої вказівки, між верхньою й нижньою границями цього діапазону й будь-яка інша зазначена величина або величина, що знаходиться в цьому діапазоні, включена в даний винахід. Верхня й нижня границі цих менших діапазонів можуть бути незалежно включені в ці менші діапазони й знаходяться також в обсязі цього винаходу, відповідно до будь-якої конкретно виключеної границі в зазначеному діапазоні. Коли зазначений діапазон включає одну або обидві ці границі, діапазони, що виключають будь-яку або обидві із цих включених границь, також включені в цей винахід. Агоністи GPR119 Переважно, GPR119 є GPR119 ссавця. Більш переважно, GR119 є GPR119 гризуна або примата. Найбільше переважно, GPR119 є GPR119 людини. Клас агоністів GPR119, застосовних у нових терапевтичних композиціях даного винаходу, включає сполуки, які проявляють прийнятно високу афінність відносно рецептора GPR119. Агоністом GPR119 або його фармацевтично прийнятною сіллю може бути будь-який агоніст, більш переважно селективний агоніст TGPR119. Приклади агоністів GPR119 описані в Міжнародній Заявці №PCT/US2004/001267 (опублікованій у вигляді WO 04/065380), опис якої включено тут як посилання повністю. У Міжнародній Заявці №PCT/US2004/001267 як агоніст GPR119 описана сполука формули (І): (I) де: А і В означають незалежно С1-3алкілен, необов'язково заміщений 1-4 метильними групами; D означає О, S, S(O), S(O)2, CR2R3 або N-R2; V вибраний із групи, яка складається з С13алкілену, етинілену й С1-2гетероалкілену, де кожний необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними із групи, яка складається з С1-3алкілу, С1-4алкокси, карбокси, ціано, С1-3галогеналкілу й галогену; або V відсутній; W означає NR4, О, S, S(O) або S(O)2; або W відсутній; X означає N або CR5; Υ означає N або CR^; Ζ вибраний із групи, яка складається з С15ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С1 39 91698 4алкілсульфонаміду, 40 С1-4алкілсульфінілу, С1С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, С1-2алкіламіно, С2карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, 4діалкіламіно, карбокси, ціано, С4-8діациламіно, С2С1-4діалкілтіокарбоксаміду, 6діалкілкарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1формілу, С14діалкілсульфоніламіно, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкокси, С14галогеналкілкарбоксаміду, С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, галогену, арилу, гетероциклілу, гетероарилу, гідроксилу, гідроксиламіно, нітро й тетразолілу, де С18алкіл і С1-5ацил, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3 або 4 групами, вибраними із групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-4алкілкарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, аміно, С1-4алкіламіно, С2карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, 4діалкіламіно, карбокси, ціано, формілу, С1-4галогеналкокси, С1С144галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, галогену, гідроксилу, гідроксиламіно й нітро; або Ζ означає групу формули (ІА): С2-6діалкілкарбоксаміду, С14діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероциклілу, гідроксилу, гідроксиламіно й нітро; або R2 означає -Аr2-Аr3, де Аr2 і Аr3 означають незалежно арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними із групи, яка складається з Н. С1-5ацилу, С1С1-4алкокси, С1-8алкілу, C15ацилокси, 4алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С2-6діалкілкарбоксаміду, С14галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, галогену, гідроксилу й нітро; або R2 означає групу формули (IB): (IA) (IC) де: R7 означає Η, С1-8алкіл або С3-6циклоалкіл; і R8 означає Н, нітро або нітрил; Аr1 означає арил або гетероарил, де кожний необов'язково заміщений R9-R13; R1 вибраний із групи, яка складається з Н, С15ацилокси, С2-6алкенілу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1С2-6алкінілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, 4алкілсульфонілу, аміно, С1-4алкіламіно, С2-8діалкіламіно, карбоксаміду, ціано, С3-6циклоалкілу, С2С2-6діалкілсульфонаміду, 6діалкілкарбоксаміду, галогену, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С1-4галогеналкілсульфінілу, С1С1-4галогеналкілтіо й 4галогеналкілсульфонілу, гідроксилу; R2 вибраний із групи, яка складається з Н, С14ацилу, С1-4ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С2-6діалкілкарбоксаміду, С14галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, галогену, гетероарилу, гідроксилу й фенілу; і де С1-8алкіл, гетероарил і феніл, кожний, необов'язково заміщені 15 замісниками, вибраними із групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, C18алкілу, С1-4алкіламіно, С1-4алкілкарбоксаміду, С14алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1карбоксаміду, карбокси, ціано, С36-алкокси, 6циклоалкілу, С3-6-циклоалкіл-С1-3-алкілену, С3-6циклоалкіл-С1-3-гетероалкілену, С2-8діалкіламіно, де: G означає С=О, CR16R17, О, S, S(O), S(O)2; де R16 і R17 означають незалежно Η або С1-8алкіл; і Аr4 означає феніл або гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними із групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С14алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1карбоксаміду, карбокси, ціано, С36-алкокси, С2-6діалкілкарбоксаміду, С16диклоалкілу, 4діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероарилу, гідроксилу, гідроксиламіно й нітро; R3 означає Н, С1-8алкіл, С1-4алкокси, галоген або гідроксил; R4 означає Η або С1-8алкіл; R5 і R6 означають незалежно Н, С1-8алкіл або галоген; R9 вибраний із групи, яка складається з С15ацилу, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С1-4алкокси, С18алкілу, С1-4алкіламіно, С1-4алкілкарбоксаміду, С2С1-4алкілсульфонаміду, С16алкінілу, 4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, аміно, арилсульфонілу, карбо-С1-6алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3С2-6діалкіламіно, С26циклоалкілу, С2-6діалкіл сульфонаміду, 6діалкілкарбоксаміду, галогену, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гетероциклілу, гетероциклілсульфонілу, гетероари 4алкілсульфонілу, (IB) де: R14 означає С1-8алкіл або С3-6циклоалкіл; і R15 означає F, СІ, Вr або CN; або R2 означає групу формули (ІС): 41 91698 лу, гідроксилу, нітро, С4.7оксоциклоалкілу, фенокси, фенілу, сульфонаміду й сульфонової кислоти, і де С1-5ацил, С1-4алкокси, С1-8алкіл, С14алкілсульфонамід, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарил, фенокси й феніл, кожний, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно із групи, яка складається з С1-5ацилу, С15ацилокси, С2-6алкенілу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілкарбоксаміду, С2-6алкінілу, С1-4алкіл сульфонаміду, С1-4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С2галогену, С16діалкілкарбоксаміду, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкокси, С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гетероарилу, гетероциклілу, гідроксилу, нітро й фенілу; або R9 означає групу формули (ID): (ID) де: "р" і "r" означають незалежно 0, 1, 2 або 3; і R18 означає Н, С1-5ацил, С2-6алкеніл, С1-8алкіл, С1-4алкілкарбоксамід, С2-6алкініл, С14алкілсульфонамід, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-6циклоалкіл, С26діалкілкарбоксамід, галоген, гетероарил або феніл, і де ці гетероарил і феніл, кожний, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно із групи, яка складається з С1-4алкокси, аміно, С1-4алкіламіно, С2-6алкінілу, С28діалкіламіно, галогену, С1-4галогеналкокси, С14галогеналкілу й гідроксилу; і R10-R13 незалежно вибрані із групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С14алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С2С1-4алкілсульфонаміду, С16алкінілу, 4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С2галогену, С16діалкілкарбоксаміду, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкокси, С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гідроксилу й нітро; або дві сусідні R10-R11 групи разом з Аr1 утворюють 5-, 6- або 7-членний циклоалкіл, циклоалкеніл або гетероциклічну групу, де ця 5-, 6- або 7-членна група необов'язково заміщена галогеном. Даний винахід також включає діастереомери, а також оптичні ізомери, наприклад, суміші енатіомерів, у тому числі рацемічні суміші, а також індивідуальні енантіомери й діастереомери, які виникають внаслідок структурної асиметрії в деяких сполуках цього винаходу. Поділ цих індивідуальних ізомерів або селективний синтез індивідуальних ізомерів виконують із використанням різних способів, які добре відомі працюючим в даній галузі. Конкретні приклади агоністів GPR119, описані в Міжнародній Заявці №PCT7US2004/001267, включають наступні сполуки відповідно до формули (І) (називані тут Групою А1): [6-(4 42 бензолсульфонілпіперидин-1-іл)-5-нітропіримідин4-іл]-(4-метансульфонілфеніл)амін; етиловий ефір {4-[6-(4-метансульфонілфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперазин-1-іл}оцтової кислоти; (2-фторфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]піримідин-4-іл}амін; етиловий ефір 1-[6-(4-імідазол-1-ілфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[5-нітро-6-(4-[1,2,4]триазол-1ілфенокси)піримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; {6-[4-(4-фторфенокси)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}-(4-метансульфонілфеніл)амін; {6-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин1-іл]-5-нітропіримідин-4-іл}-(4метансульфонілфеніл)амін; {6-[4-(3-циклопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}-(4-метансульфонілфеніл)амін; (4-метансульфонілфеніл)-(5-нітро-6-{4-[3-(3трифторметилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5іл]піперидин-1-іл}піримідин-4-іл)амін; {6-[4-(3-етил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}-(2-фторфеніл)амін; (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін; {6-[4-(3-етил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}-(2-фтор-4метансульфонілфеніл)амін; (4метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6-[4-(3-пропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]піримідин-4іл}амін; {6-[4-(3-циклопропілметил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}-(4-метансульфонілфеніл)амін; (4-метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-4ілокси)піперидин-1-іл]піримідин-4-іл}амін; (4метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піримідин-2ілокси)піперидин-1-іл]піримідин-4-іл}амін; етиловий ефір 1-[6-(4-карбамоїлметилфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-{6-[4-(1,3-ДІоксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл)фенокси]-5-нітропіримідин-4іл}-піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 4'-[4-(2-метоксикарбонілацетил)фенокси]-3'-нітро3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; {6-[4-(2метоксифенілсульфаніл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}-(4-[1,2,4]триазол-1ілфеніл)амін; етиловий ефір 4'-(2-аміно-4етансульфонілфенокси)-3'-нітро-3,4,5,6тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 4'-(4-імідазол-1-ілфенокси)-3'нітро-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиюл-4карбонової кислоти; (4-метокси-2-{5-нітро-6-[4(піридин-2-ілсульфаніл)піперидин-1-іл]піримідин-4ілокси}феніл)фенілметанон; 4-{4-[6-(4циклопропілметоксиметилпіперидин-1-іл)-5нітропіримідин-4-ілокси]феніл}бутан-2-он; 4-{4-[5нітро-6-(4-пропоксиметилпіперидин-1-іл)піримідин4-ілокси]феніл}бутан-2-он; 4-{4-[6-(4бутоксиметилпіперидин-1-іл)-5-нітропіримідин-4ілокси]феніл}бутан-2-он; 4-{4-[6-(4ізобутоксиметилпіперидин-1-іл)-5-нітропіримідин4-ілокси] феніл}бутан-2-он; {1-[6(бензо[1,3]діоксол-5-іламіно)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-іл}-(4-фторфеніл)метанон; (2,3 43 дифторфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]піримідин-4-іл}амін; (2,4-дифторфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]піримідин-4-іл}амін; етиловий ефір 1-{2-нітро-3-[4-(3оксобутил)фенокси]феніл}піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[6-(4-ацетилфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 3'-нітро-2'-[4-(3оксобутил)фенокси]-3,4,5,6-тетрагідро-2Н[1,4']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; 4-(4-{5нітро-6-[4-(піридин-2-ілсульфаніл)піперидин-1іл]піримідин-4-ілокси}феніл)бутан-2-он; 4-(4-{5нітро-6-[4-(2-трифторметилфенокси)піперидин-1іл]піримідин-4-ілокси}феніл)бутан-2-он; 4-(4-{6-[4(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-ілокси}феніл)бутан-2-он; 4-(2,4дифторфенокси)-5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]піримідин; 4-(4-{6-[4-(4фторбензоїл)піперидин-1-іл]-5-нітропіримідин-4ілокси}феніл)бутан-2-он; 4-(4метансульфонілфенокси)-5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)циклогексил]піримідин; 4-(4метансульфонілфенокси)-5-нітро-6-[4-(піридин-4ілсульфаніл)циклогексил]піримідин; 4-(4метансульфонілфенокси)-5-нітро-6-(4фенілсульфанілциклогексил)піримідин; етиловий ефір 1-{6-[(бензо[1,3]діоксол-5-ілметил)аміно]-5нітропіримідин-4-іл}піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-{6-[4-(1,1-діоксо-1^6тіоморфолін-4-ілметил)феніламіно]-5нітропіримідин-4-іл}піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[6-(4-диметилсульфамоїлфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[6-(3-метоксифеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[6-(2-метоксифеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[6-(4метансульфонілфенокси)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-{6-[4-(2-метоксикарбонілацетил)фенокси]-5нітропіримідин-4-іл}піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[6-(2-аміно-4етансульфонілфенокси)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[6-(2,5-диметоксифеніламіно)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; (4-{5-нітро-6-[4(піридин-2-ілсульфаніл)піперидин-1-іл]піримідин-4іламіно}феніл)фенілметанон; етиловий ефір 1-[6(4-циклогексилфеніламіно)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[5-нітро-6-(4-[1,2,4]триазол-1ілфеніламіно)піримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[5-нітро-6-(4трифторметансульфонілфеніламіно)піримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[5-нітро-6-(4-[1,2,3]тіадіазол-4ілфеніламіно)піримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; [6-(4-етоксиметилпіперидин-1іл)-5-нітропіримідин-4-іл]-(4метансульфонілфеніл)амін; [5-нітро-6-(4 91698 44 пропілпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл]-(4[1,2,4]триазол-1-ілфеніл)амін; {5-нітро-6-[4(тридин-2-ілсульфаніл)піперидин-1-іл]піримідин-4іл}-(4-[1,2,4]триазол-1-ілфеніл)амін; (2-фторфеніл){6-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1іл]-5-нітропіримідин-4-іл}амін; (4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін; {6-[4-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}-(4-[1,2,4]триазол-1ілфеніл)амін; (4-метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6[4-(піридин-2-ілсульфаніл)піперидин-1іл]піримідин-4-іл}амін; (3-метоксифеніл)-{5-нітро-6[4-(піридин-2-ілсульфаніл)піперидин-1іл]піримідин-4-іл}амін; етиловий ефір 1-[6(бензо[1,3]діоксол-5-іламіно)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[6-(2-фторфеніламіно)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[6-(3-фторфеніламіно)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[6-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепін-7іламіно)-5-нітропіримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; етиловий ефір 1-{6-[4(морфолін-4-сульфоніл)феніламіно]-5нітропіримідин-4-іл}піперидин-4-карбонової кислоти; бензо[1,3]діоксол-5-іл-[5-нітро-6-(4пропілпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл]амін; (4фторфеніл)-{1-[5-нітро-6-(4-[1,2,4]триазол-1ілфеніламіно)піримідин-4-іл]піперидин-4іл}метанон; [5-нітро-6-(4фенілсульфанілпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл]-(4[1,2,4]триазол-1-ілфеніл)амін; (4-фторфеніл)-{1-[6(2-фторфеніламіно)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-іл}метанон; (4метансульфонілфеніл)-[5-нітро-6-(4фенілсульфанілпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл]амін; (4-метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-2ілокси)піперидин-1-іл]піримідин-4-іл}амін; (4метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-4ілсульфаніл)піперидин-1-іл]піримідин-4-іл}амін; (4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(4метоксифенілсульфаніл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін; (2-метоксифеніл)-{5нітро-6-[4-(піридин-2-ілсульфаніл)піперидин-1іл]піримідин-4-іл}амін; (4-метансульфонілфеніл)(5-нітро-6-{4-[3-(3-трифторметилфеніл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]піперидин-4-іл}піримідин-4іл)амін; {6-[4-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)піперидин-1-іл]-5-нітропіримідин-4-іл}-(4метансульфонілфеніл)амін; (6-{4-[5-(4-фторфеніл)[1,3,4]оксадіазол-2-іл]піперидин-1-іл}-5нітропіримідин-4-іл)-(4-метансульфонілфеніл)амін; (4-метансульфонілфеніл)-[5-нітро-6-(4-піридин-2ілметилпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл]амін; етиловий ефір 1-{6-[4-(2,5-діоксоімідазолідин-4іл)фенокси]-5-нітропіримідин-4-іл}піперидин-4карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[5-нітро-6-(4пропіонілфенокси)піримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[5-нітро-6-(4[1,2,3]тіадіазол-4-ілфенокси)піримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[6-[4-(3-оксобутил)фенокси]-5-(2,2,2трифторацетиламіно)піримідин-4-іл]піперидин-4 45 карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[6-(2-бензоїл5-метоксифенокси)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 3'-нітро-4'-[4-(3-оксобутил)фенокси]-3,4,5,6тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[6-(4диметилсульфамоїлфеніламіно)-5-нітропіримідин4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-{6-[4-(4,5-дихлорімідазол-1-іл)феніламіно]5-нітропіримідин-4-іл}піперидин-4-карбонової кислоти; бензо[1.3]діоксол-5-іл-{5-нітро-6-[4-(піридин2-ілсульфаніл)піперидин-1-іл]піримідин-4-іл}амін; (4-фторфеніл)-{1-[6-(2-фторфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-іл}метанон; (2,5дифторфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]піримідин-4-іл}амін; етиловий ефір 1-{5-нітро-6-[4-(3оксобутил)фенокси]піримідин-4-іл}піперидин-4карбонової кислоти; 4-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-6-(4метансульфонілфенокси)піримідин-5-карбонітрил; 5-[1,3]діоксолан-2-іл-4-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-6-(4метансульфонілфенокси)піримідин; 4-[4-(3ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-6(4-метансульфонілфенокси)піримідин-5карбальдегід; 5-[1,3]діоксолан-2-іл-4-[4-(3ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-6(4-[1,2,3]тіадіазол-4-ілфенокси)піримідин; 4-[4-(3ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-6(4-[1,2,3]тіадіазол-4-ілфенокси)піримідин-5карбальдегід; 4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5іл)піперидин-1-іл]-6-(4-[1,2,3]тіадіазол-4ілфенокси)піримідин-5-карбонова кислота; [4-[4-(3ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-6(4-[1,2,3]тіадіазол-4-ілфенокси)піримідин-5іл]метанол; [4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5іл)піперидин-1-іл]-6-(4-[1,2,3]тіадіазол-4ілфенокси)піримідин-5-ілметил]диметиламін; 4-[4(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]6-(4-метилсульфанілфеніламіно)піримідин-5карбонітрил; 4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5іл)піперидин-1-іл]-6-(4метансульфінілфеніламіно)піримідин-5карбонітрил; (4-метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6[4-(4-трифторметоксифенокси)піперидин-1іл]піримідин-4-іл}амін; 4-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-6-(4метансульфонілфеніламіно)піримідин-5карбонітрил; 1-{1-[6-(2-фтор-4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-іл}гексан-1-он; 1-{1-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4іл]тперидин-4-іл}гексан-1-он; {6-[4-(3-трет-бутил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}-(2-фтор-4метансульфонілфеніл)амін; {6-[4-(3-трет-бутил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}-(4-метансульфонілфеніл)амін; [6-(4-бензофуран-2-ілпіперидин-1-іл)-5нітропіримідин-4-іл]-(4-метансульфонілфеніл)амін і 5-нітро-4-(5-феніл-[1,3,4]оксадіазол-2ілсульфаніл)-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]піримідин. 91698 46 Приклади агоністів GPR119 описані в Міжнародній Заявці №PCT/US2004/005555 (опублікованій у вигляді WO 04/076413), опис якої включено тут як посилання в його повному вигляді. У Міжнародній Заявці як агоніст GPR119 описана сполука формули (II): (II) де: А і В означають незалежно С1-3алкілен, необов'язково заміщений 1-4 метильними групами; U означає N або CR1; D означає О, S, S(O), S(O)2, CR2R3 або NR2; V вибраний із групи, яка складається з С13алкілену, етинілену й С1-2гетероалкілену, необов'язково заміщеного 1-4 замісниками, вибраними із групи, яка складається з С1-3алкілу, С1-4алкокси, карбокси, ціано, С1-3галогеналкілу й галогену; або V відсутній; W означає -S(O)2NR4-, -NR4-, -О-, -S-, -S(O)-, S(O)2-; або W відсутній; X означає N або CR5; Υ означає N або CR6; Ζ вибраний із групи, яка складається з Н, С15ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, 4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С4-8діациламіно, С1С1-4діалкілтіокарбоксаміду, 4діалкілкарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1формілу, С14діалкілсульфоніламіно, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкокси, С14галогеналкілкарбоксаміду, С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, галогену, арилу, гетероарилу, гідроксилу, гідроксиламіно, нітро й тетразолілу; або Ζ означає групу формули (IIА): (IIA) де: R7 означає Н, С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл; і R8 означає Н, нітро або ціано; Аr і означає арил або гетероарил, необов'язково заміщений R9, R10, R11, R12 і R13; R1, R5 і R6 незалежно вибрані із групи, яка складається з Н, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С14алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С2С1-4алкілсульфонаміду, С16алкінілу, 4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, аміно, С1-4алкіламіно, С2карбоксаміду, ціано, С 3. 8діалкіламіно, С2-6діалкілкарбоксаміду, С26циклоалкілу, галогену, С16діалкілсульфонаміду, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкокси, С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гідроксилу й нітро; 47 91698 48 R2 вибраний із групи, яка складається з Н, С1С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу. С1-4алкілтіо, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С2-6діалкілкарбоксаміду, С14галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, галогену, гетероарилу, гідроксилу й фенілу; і де С1-8алкіл, гетероарил і феніл необов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними із групи, яка складається з С15ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1С1-4алкілкарбоксаміду, С14алкіламіно, 4алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1карбоксаміду, карбокси, ціано, С36-алкокси, 6циклоалкілу, С3-6-циклоалкіл-С1-3-гетероалкілену, С2-8діалкіламіно, С2-6діалкілкарбоксаміду, С14діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероциклілу, гідроксилу, гідроксиламіно й нітро; або R2 означає -Аr2-Аr3, де Аr2 і Аr3 означають незалежно арил або гетероарил, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними із групи, яка складається з Н, С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С14алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілтіокарбоксаміду, 4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, аміно, карбо-С1-6алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3С2-6діалкілкарбоксаміду, С16циклоалкілу, 4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, галогену, гідроксилу й нітро; або R2 означає групу формули (llВ): R3 означає Н, С1-8алкіл, С1-4алкокси або гідроксил; R4 означає Η або С1-8алкіл; R9 вибраний із групи, яка складається з С15ацилу, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С1-4алкокси, С18алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С2-6алкінілу, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, 4алкілсульфонілу, аміно, арилсульфонілу, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С2галогену, С16діалкілкарбоксаміду, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкокси, С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гетероциклілу, гетероциклілсульфонілу, гетероарилу, гідроксилу, нітро, С4-7оксоциклоалкілу, фенокси, фенілу, сульфонаміду й сульфонової кислоти, і де С1-4ацил, С1-4алкокси, С1-8алкіл, С14алкілсульфонамід, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарил, фенокси й феніл необов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно із групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1С2-6алкінілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, 4алкілсульфонілу, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С2-6діалкілкарбоксаміду, галогену, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С1С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гетероарилу, гетероциклілу, гідроксилу, нітро й фенілу; або R9 означає групу формули (IID): (IIB) де: "р" і "r" означають незалежно 0, 1, 2 або 3; і R18 означає Η, С1-5ацил, С2-6алкеніл, С1-8алкіл, С1-4алкілкарбоксамід, С2-6алкініл, С14алкілсульфонамід, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-6циклоалкіл, С26діалкілкарбоксамід, галоген, гетероарил або феніл, і де цей гетероарил або феніл необов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно із групи, яка складається з С1-4алкокси, С1-8алкілу, аміно, С1-4алкіламіно, С2-6алкінілу, С28діалкіламіно, галогену, С1-4галогеналкокси, С14галогеналкілу й гідроксилу; і R10-R13 незалежно вибрані із групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С14алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С2С1-4алкілсульфонаміду, С16алкінілу, 4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С2галогену, С16діалкілкарбоксаміду, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкокси, С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гідроксилу й нітро; або дві сусідні групи R10-R11 утворюють 5-, 6- або 7-членний циклоалкіл, циклоалкеніл або гетероци 5ацилу, де: R14 означає С1-8алкіл або С3-6циклоалкіл; і R15 означає F, СІ, Вr або CN; або R2 означає групу формули (ІІС): (IIC) де: G означає С=O, CR16R17, О, S, S(O), S(O)2; де R16 і R17 означають незалежно Η або С1-8алкіл; і Аr4 означає феніл або гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними із групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С14алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1карбоксаміду, карбокси, ціано, С3. 6-алкокси, С2-6діалкілкарбоксаміду, С16циклоалкілу, 4діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероарилу, гідроксилу, гідроксиламіно й нітро; (IID) 49 клічну групу з Аr1, де ця 5-, 6- або 7-членна група необов'язково заміщена галогеном. Даний винахід також включає діастереомери, а також оптичні ізомери, наприклад, суміші енатіомерів, у тому числі рацемічні суміші, а також індивідуальні енантіомери й діастереомери, які виникають внаслідок структурної асиметрії в деяких сполуках цього винаходу. Поділ цих індивідуальних ізомерів або селективний синтез індивідуальних ізомерів виконують із використанням різних способів, які добре відомі працюючим в даній галузі. Конкретні приклади агоністів GPR119, описаних у Міжнародній Заявці №PCT/US2004/005555, включають наступні сполуки відповідно до формули (II) (називані тут Групою В1): етиловий ефір 6'[4-(2-метоксикарбонілацетил)фенокси]-3'-нітро3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; 1-[4-(4-ацетил-3'-нітро-3,4,5,6-тетрагідро2Н-[1,2']біпіридиніл-6'-ілокси)феніл]етанон; етиловий ефір 6'-[4-(4гідроксибензолсульфоніл)фенокси]-3'-нітро3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 6'-(4-імідазол-1ілфенокси)-3'-нітро-3,4,5,6-тетрагідро-2Н[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 6'-(4-бензоїлфенокси)-3'-нітро-3,4,5,6тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 6'-[4-(2-метоксіетил)фенокси]-3'нітро-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4карбонової кислоти; етиловий ефір 6'-(4циклопентилфенокси)-3'-нітро-3,4,5,6-тетрагідро2Н-[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 6'-(4'-ціанобіфеніл-4-ілокси)-3'-нітро3,4,5,6-тетрапдро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 3'-нітро-6'-(4сульфофенокси)-3,4,5,6-тетрагідро-2Н[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 3'-нітро-6'-(4-пірол-1-ілфенокси)-3,4,5,6тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 6'-(4-карбамоїлфенокси)-3'нітро-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4карбонової кислоти; етиловий ефір 3'-нітро-6'-(4[1,2,4]триазол-1-ілфенокси)-3,4,5,6-тетрагідро-2Н[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 6'-(2-аміно-4-етансульфонілфенокси)-3'-нітро3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 3'-нітро-6'-[4-(4оксоциклогексил)фенокси]-3,4,5,6-тетрагідро-2Н[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 6'-(4'-метоксибіфеніл-4-ілокси)-3'-нітро3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 3і-нітро-6'-(4[1,2,3]тіадіазол-4-ілфенокси)-3,4,5,6-тетрагідро-2Н[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 6'-[4-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2іл)фенокси]-3'-нітро-3,4,5,6-тетрагідро-2Н[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 6'-[4-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)фенокси]-3'нітро-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4карбонової кислоти; етиловий ефір 3'-нітро-6'-[4(3-оксобутил)фенокси]-3,4,5,6-тетрагідро-2Н[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; метиловий ефір 3-[4-(3'-нітро-4-пропіл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н[1,2']біпіридиніл-6'-ілокси)феніл]-3-оксопропіонової 91698 50 кислоти; 4-[4-(3'-нітро-4-пропіл-3,4,5,6-тетрагідро2Н-[1,2']біпіридиніл-6'-ілокси)феніл]бутан-2-он; 4{4-[3'-нітро-4-(піридин-2-ілсульфаніл)-3,4,5,6тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-6'ілокси]феніл}бутан-2-он і 3'-нітро-4-(піридин-2ілсульфаніл)-6'-(4-[1,2,4]триазол-1-ілфенокси)3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл. Конкретні приклади агоністів GPR119, описані в Міжнародній Заявці №PCT/US2004/005555, включають наступні сполуки відповідно до формули (II) (називані тут Групою В2): етиловий ефір 1[5-(4-бензоїлфенокси)-2-нітрофеніл]піперидин-4карбонової кислоти; етиловий ефір 1-{5-[4-(2метоксикарбонілацетил)фенокси]-2нітрофеніл}піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[5-(2-аміно-4етансульфонілфенокси)-2-нітрофеніл]піперидин-4карбонової кислоти; етиловий ефір 1-{2-нітро-5-[4(3-оксобутил)фенокси]феніл}піперидин-4карбонової кислоти; 4-{4-[4-нітро-3-(4пропілпіперидин-1-іл)фенокси]феніл}бутан-2-он; 1{4-[4-нітро-3-(4-пропілпіперидин-1іл)фенокси]феніл}етанон; метиловий ефір 3-{4-[4нітро-3-(4-пропілпіперидин-1-іл)фенокси]феніл}-3оксопропіонової кислоти; 5-етансульфоніл-2-[4нітро-3-(4-пропілпіперидин-1-іл)фенокси]феніламін; {4-[4-нітро-3-(4пропілпіперидин-1іл)фенокси]феніл}фенілметанон; етиловий ефір 1{4-нітро-3-[4-(3оксобутил)фенокси]феніл}піперидин-4-карбонової кислоти; 4-{4-[2-нітро-5-(4-пропілпіперидин-1іл)фенокси]феніл}-бутан-2-он; етиловий ефір 1-[3(4-бензоїлфенокси)-4-нітрофеніл]піперидин-4карбонової кислоти; {4-[2-нітро-5-(4пропілпіперидин-1іл)фенокси]феніл}фенілметанон; етиловий ефір 1{5-[4-(2-карбоксіетил)фенокси]-2нітрофеніл}піперидин-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 1-{5-[4-(2-карбоксі-2оксоетил)фенокси]-2-нітрофеніл}піперидин-4карбонової кислоти; етиловий ефір 1-[2-нітро-5-(4вінілфенокси)феніл]піперидин-4-карбонової кислоти; 3-{4-[4-нітро-3-(4-пропілпіперидин-1іл)фенокси]феніл}пропіонова кислота; 3-{4-[4нітро-3-(4-пропілпіперидин-1-іл)фенокси]феніл}-2оксопропіонова кислота; 1-[2-нітро-5-(4вінілфенокси)феніл]-4-пропілпіперидин; 1-{4-[4нітро-3-(4-пропілпіперидин-1іл)фенокси]феніл}бутан-1-он; 1-{4-[4-нітро-3-(4пропілпіперидин-1-іл)фенокси]феніл}пентан-1-он; 1-{4-[4-нітро-3-(4-пропілпіперидин-1іл)фенокси]феніл}гексан-1-он; 4-{4-[3-(4метоксиметилпіперидин-1-іл)-4нітрофенокси]феніл}бутан-2-он; 1-{4-[3-(4метоксиметилпіперидин-1-іл)-4нітрофенокси]феніл}етанон; {4[3-(4метоксиметилпіперидин-1-іл)-4-нітрофенокси] феніл}фенілметанон; 2-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-1-{4-[4-нітро-3-(4-пропілтперидин-1іл)фенокси]феніл}етанон; 4-(4-{3-[4-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-4нітрофенокси}феніл)бутан-2-он; 4-(4-{4-нітро-3-[4(піридин-2-ілсульфаніл)тперидин-1іл]фенокси}феніл)бутан-2-он; 2-{1-[2-нітро-5-(4 51 91698 [1,2,4]триазол-1-ілфенокси)феніл]піперидин-4ілсульфаніл} піридин; 2-метил-5-{4-[4-нітро-3-(4пропілпіперидин-1-іл)фенокси]феніл}-2Н-піразол3-ол; 2-[4-нітро-3-(4-пропілпіперидин-1іл)фенокси]-5-трифторметилпіридин; 5-бром-2-[4нітро-3-(4-пропілпіперидин-1-іл)фенокси]піридин; 1-(4-{4-нітро-3-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]фенокси}феніл)етанон; 2-{1-[5-(4-метансульфонілфенокси)-2нітрофеніл]піперидин-4-ілсульфаніл}піридин; 1-{5[4-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)фенокси]-2нітрофеніл}-4-пропілпіперидин; 1-{5-[3-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)фенокси]-2-нітрофеніл}-4протлпіперидин. Конкретні приклади агоністів GPR119, описані в Міжнародній Заявці №PCT/US2004/005555, включають наступну сполуку відповідно до формули (II) (називану тут Групою В3): 5-бром-1-[4нітро-3-(4-пропілтперидин-1-іл)феніл]-1Н-піридин2-он. Конкретні приклади агоністів GPR119, описані в Міжнародній Заявці №PCT/US2004/005555, включають наступні сполуки відповідно до формули (II) (називані тут Групою В4): етиловий ефір б'бензолсульфоніламіно-3'-нітро-3,4,5,6-тетрагідро2Н-[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 6'-(бензолсульфонілметиламіно)-3'-нітро3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 6'(бензолсульфонілбутиламіно)-3'-нітро-3,4,5,6тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 6'-(5-етансульфоніл-2гідроксифеніламіно)-3'-нітро-3,4,5,6-тетрагідро-2Н[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; етиловий ефір 6'-(2-бром-4-трифторметил бензол сульфоніламіно)-3'-нітро-3,4,5,6-тетрагідро-2Н[1,2']біпіридиніл-4-карбонової кислоти; (4-[3'-нітро4-(піридин-2-ілсульфаніл)-3,4,5,6-тетрагідро-2Н[1,2']біпіридиніл-6'-іламіно]феніл}фенілметанон і [3'-нітро-4-(тридин-2-сульфаніл)-3,4,5,6-тетрагідро2Н-[1,2']біпіридиніл-6'-іл]-(4-[1,2,4]триазол-1ілфеніл)амін. Конкретні приклади агоністів GPR119, описані в Міжнародній Заявці №PCT/US2004/005555, включають наступні сполуки відповідно до формули (II) (називані тут Групою В5): етиловий ефір 1[5-(4-бензоїлфеніламіно)-2-нітрофеніл]піперидин4-карбонової кислоти й {4-[4-нітро-3-(4пропілпіперидин-1іл)феніламіно]феніл}фенілметанон. Приклади агоністів GPR119 описані в Міжнародній Заявці №PCT/US2004/022327 (опублікованій у вигляді WO 05/007647), опис якої включено тут як посилання в її повному вигляді. У Міжнародній Заявці №PCT/US2004/022327 як агоніст GPR119 описана сполука формули (III): (III) де: 52 А і В означають, кожний незалежно, С1необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними із групи, яка складається з С1С1-4алкокси, карбокси, ціано, С13алкілу, 3галогеналкілу й галогену; D означає О, S, S(O), S(O)2, CR2R3 або N-R2; Ε означає Ν, С або CR4; --- означає одинарний зв'язок, коли Ε означає N або CR4, або подвійний зв'язок, коли Ε означає С; V1 вибраний із групи, яка складається з С13алкілену, етинілену й С1-2гетероалкілену, необов'язково заміщеного 1-4 замісниками, вибраними із групи, яка складається з С1-3алкілу, С1-4алкокси, карбокси, ціано, С1-3галогеналкілу й галогену; або V1 означає зв'язок; V2 означає С3-6циклоалкілен або С1-3алкілен, де кожний необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними із групи, яка складається з С1С1-4алкокси, карбокси, ціано, С13алкілу, 3галогеналкілу й галогену; або V2 означає зв'язок; W означає NR5, О, S, S(O) або S(O)2; або W відсутній; Q означає NR6, О, S, S(O) або S(O)2; X означає N або CR7; Υ означає N або CR8; Ζ вибраний із групи, яка складається з С15ацилу, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С1-4алкокси, С18алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С2-6алкінілу, С14алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, С12алкіламіно, С2-4діалкіламіно, карбамімідоїлу, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3С4-8діациламіно, С27циклоалкілу, С2-6діалкілтіокарбоксаміду, 6діалкілкарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С2формілу, С16діалкілсульфоніламіно, 4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С1-4галогенал кіл карбоксаміду, С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, галогену, арилу, гетероциклілу, гетероарилу, гідроксилу, гідроксикарбамімідоїлу, гідроксиламіно, нітро й тетразолілу, де С1-8алкіл, С3-7циклоалкіл і гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3 або 4 групами, вибраними із групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1С1-4алкілкарбоксаміду, С17алкілу, С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, 4алкілсульфонілу, аміно, С1-2алкіламіно, С2-4діалкіламіно, карбо-С1-6алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, формілу, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, галогену, гідроксилу, гідроксиламіно й нітро, і де зазначений С1-7алкіл необов'язково заміщений аміно; або Ζ означає групу формули (ІІΘΑ): 3алкілен, (IIIA) де: R9 означає Н, С1-8алкіл або С3-7циклоалкіл; і R10 означає Н, нітро або нітрил; 53 91698 Аr1 означає арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений R11, R12, R13, R14 i R15 де R11 вибраний із групи, яка складається з С15ацилу, С1-6ацилсульфонаміду, С1-5ацилокси, С26алкенілу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкіламіно, С1-6алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С2-6алкінілу, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, арилсульфонілу, карбамімідоїлу, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-7циклоалкілу, С3С2-6діалкіламіно, С27циклоалкілокси, С2-6діалкілтіокарбоксаміду, 6діалкілкарбоксаміду, гуанідинілу, галогену, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гетероциклілу, гетероциклілокси, гетероциклілсульфонілу, гетероциклілкарбонілу, гетероарилу, гетероарилкарбонілу, гідроксилу, нітро, С47оксоциклоалкілу, фенокси, фенілу, сульфонаміду, сульфонової кислоти й тіолу, і де С1-5ацил, С1С1-4алкокси, С1-8алкіл, С16ацилсульфонамід, С1-6алкілсульфонамід, С14алкіламіно, 4алкілсульфоніл, С1-4алкілтіо, арилсульфоніл, карбамімідоїл, С2-6діалкіламіно, гетероцикліл, гетероциклілкарбоніл, гетероарил, фенокси й феніл, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно із групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С1-4алкокси, С1-7алкілу, С1-4алкіламіно, С1-4алкілкарбоксаміду, С2-6алкінілу, С1-4алкілсульфонаміду, С1-4алкілсульфінілу, С1С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, 4алкілсульфонілу, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-7циклоалкілу, С3-7циклоалкілокси, С26діалкіламіно, С2-6діалкілкарбоксаміду, галогену, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С1С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гетероарилу, гетероциклілу, гідроксилу, нітро, фенілу й фосфоноокси, де зазначені С1-4алкіл і С14алкілкарбоксамід, кожний, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними із групи, яка складається з С1-4алкокси й гідрокси; або R11 означає групу формули (ІІІВ): (IIIB) де: "р" і "r" означають, кожний, незалежно 0, 1, 2 або 3; і R16 означає Н, С1-5ацил, С2-6алкеніл, С1С1-4алкілкарбоксамід, С2-6алкініл, С18алкіл, 4алкілсульфонамід, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-7циклоалкіл, С26діалкілкарбоксамід, галоген, гетероарил або феніл, і де цей гетероарил або феніл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними незалежно із групи, яка складається з С1-4алкокси, аміно, С14алкіламіно, С2-6алкінілу, С2-8діалкіламіно, галогену, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу й гідроксилу; і R12, R13, R14 і R15, кожний, незалежно вибрані із групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С1-4алкокси, С1-6алкілу, С1С2-6алкінілу, С14алкілкарбоксаміду, 54 4алкілсульфонаміду, С1-4алкілсульфінілу, С1С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-7циклоалкілу, С2-6діалкілкарбоксаміду, галогену, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С1С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гідроксилу й нітро; або дві сусідні групи, вибрані із групи, яка складається з R12, R13, R14 і R15, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-членний циклоалкіл, циклоалкеніл або гетероциклічну групу, конденсовану з Аr1, де ця 5-, 6- або 7-членна група необов'язково заміщена галогеном; R1, R7 і R8, кожний, незалежно вибрані із групи, яка складається з Н, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С2С1-4алкілсульфонаміду, С16алкінілу, 4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, аміно, С1-4алкіламіно, С2карбоксаміду, ціано, С38діалкіламіно, С2-6діалкілкарбоксаміду, С27циклоалкілу, галогену, С16діалкілсульфонаміду, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкокси, С14галогеналкілсульфінілу, С1-4галогеналкілтіо й 4галогеналкілсульфонілу, гідроксилу; R2 вибраний із групи, яка складається з С18алкілу, аміно, арилу, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С1-4галогеналкокси, С14галогеналкілу, галогену, гетероарилу й гідроксилу; і де С1-6алкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними із групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1С1-8алкілу, С1-4алкіламіно, С14алкокси, 4алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, 4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С3-6циклоалкіл-С1-3-гетероалкілену, С2-8діалкіламіно, С2-6діалкілкарбоксаміду, С26діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероциклілу, гідроксилу, гідроксиламіно й нітро; або R2 означає -Аr2-Аr3, де Аr2 і Аr3, кожний, незалежно означають арил або гетероарил, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними із групи, яка складається з Η, С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілтіо, аміно, С14алкілсульфонілу, 4алкіламіно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С2-8діалкіламіно, С2С1-4галогеналкокси, С16діалкілкарбоксаміду, 4галогеналкілу, галогену, гідроксилу й нітро; або R2 означає групу формули (llІС): 4алкілсульфонілу, (IIIC) де: 55 91698 R17 означає Н, С1-8алкіл, С3-7циклоалкіл, арил, гетероарил або OR19; і R19 означає F, СІ, Br, CN або NR20R21; де R19 означає Н, С1-8алкіл або С37циклоалкіл, і R20 і R21 означають, кожний, незалежно Н, С1-8алкіл, С3-7циклоалкіл, арил або гетероарил; або R2 означає групу формули (llID): (IIID) де: G означає: і) -С(О)-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -OC(O)NR23-, NR23C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, OC(S)-, -CR23R24-, -O-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-, коли D означає CR2R3, або ii) -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R24C(O)NR25-, C(O)NR23-, -C(O)O-,- -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, CR23R24-, -S(O)2- або зв'язок, коли D означає NR2, де R23, R24 і R25 означають, кожний, незалежно Н або С1-8алкіл; і R22 означає Н, С1-8алкіл, С26алкініл, С3-7циклоалкіл, феніл, гетероарил або гетероцикліл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними із групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С26алкенілу, С1-4алкокси, С1-7алкілу, С1-4алкіламіно, С1-4алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-7циклоалкілу, С2С2-6діалкілкарбоксаміду, С28діалкіламіно, 6діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероарилу, гетероциклілу, гідроксилу, гідроксиламіно, нітро, фенілу, фенокси й сульфонової кислоти, де зазначені С17алкіл, гетероарил, феніл і фенокси, кожний, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними із групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкіламіно, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, 4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-7циклоалкілу, С2С2-6діалкілкарбоксаміду, С28діалкіламіно, 6діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14алогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероциклілу, гідроксилу, гідроксиламіно й нітро; R3 означає Н, С1-8алкіл, С1-4алкокси або гідроксил; і R4, R5 і R6 означають, кожний, незалежно Н, С1-8алкіл або С3-7циклоалкіл, де зазначений С18алкіл необов'язково заміщений С1-4алкокси, С37циклоалкілом або гетероарилом. Даний винахід також включає діастереомери, а також оптичні ізомери, наприклад, суміші енатіомерів, у тому числі рацемічні суміші, а також індивідуальні енантіомери й діастереомери, які виникають внаслідок структурної асиметрії в деяких 56 сполуках цього винаходу. Поділ цих індивідуальних ізомерів або селективний синтез індивідуальних ізомерів виконують із використанням різних способів, які добре відомі працюючим в даній галузі. Конкретні приклади агоністів GPR119, описані в Міжнародній Заявці №PCT/US2004/022327, включають наступні сполуки відповідно до формули (III) (називані тут Групою С1): трет-бутиловий ефір 3-[6-(4-метансульфоніл феніл аміно)-5нітропіримідин-4-ілоксиметил]піролідин-1карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір 4-[5ціано-6-(6-метилсульфанілпіридин-3іламіно)піримідин-4-ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір 4-[5-ціано-6-(6метансульфонілпіридин-3-іл аміно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; [6-(1гексилпіперидин-4-ілокси)-5-нітропіримідин-4-іл](4-метансульфонілфеніл)амін; [6-(1циклопропілметилпіперидин-4-ілокси)-5нітропіримідин-4-іл]-(4-метансульфонілфеніл)амін; ізопропіловий ефір 4-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; 2ізопропіл-5-метилциклогексиловий ефір 4-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; {4-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4ілокси]піперидин-1-іл}піридин-3-ілметанон; (2хлорпіридин-3-іл)-{4-[6-(4-метансульфоніл феніламіно)-5-нітропіримідин-4-ілокси]піперидин-1іл}метанон; {4-[6-(4-метансульфонілфеніламіно)-5нітропіримідин-4-ілокси]піперидин-1-іл}піридин-2ілметанон; (4-метансульфонілфеніл)-[6-(1метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-5нітропіримідин-4-іл]амін; (4метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6-[1-(пропан-1сульфоніл)піперидин-4-ілокси]піримідин-4-іл}амін; {6-[1-(бутан-1-сульфоніл)піперидин-4-ілокси]-5нітропіримідин-4-іл}-(4-метансульфонілфеніл)амін; (4-метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6-[1-(тіофен-2сульфоніл)піперидин-4-ілокси]піримідин-4-іл}амін; (4-метансульфонілфеніл)-{6-[1-(1-метил-1Німідазол-4-сульфоніл)-піперидин-4-ілокси]-5нітротримідин-4-іл}амін; {6-[1-(2,4-диметилтіазол5-сульфоніл)піперидин-4-ілокси]-5-нітропіримідин4-іл}-(4-метансульфонілфеніл)амін; третбутиловий ефір 4-[5-ціано-6-(3-фтор-4метансульфонілфеніламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; третбутиловий ефір 4-[6-(2-фтор-4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; третбутиловий ефір 4-[5-ціано-6-(4метансульфонілфеніламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; третбутиловий ефір 4-[6-(6-метансульфонілпіридин-3іламіно)-5-нітропіримідин-4-ілокси]піперидин-1карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір 4-[5ацетил-6-(6-метансульфонілпіридин-3іламіно)піримідин-4-ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір 4-[5-аміно-6-(2фтор-4-метансульфонілфеніламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[5-ціано-6-(4 57 метансульфонілфеніламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; етиловий ефір 4-[5-ціано-6-(4метансульфонілфеніламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізобутиловий ефір 4-[5-ціано-6-(4метансульфонілфеніламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; 4-(4метансульфонілфеніламіно)-6-[1(тетрагідрофуран-2-карбоніл)піперидин-4ілокси]піримідин-5-карбонітрил; 4-[1-(3,3-диметил2-оксобутил)піперидин-4-ілокси]-6-(4метансульфонілфеніламіно)піримідин-5карбонітрил; 4-(4-метансульфонілфеніламіно)-6[1-(піридин-3-карбоніл)піперидин-4ілокси]піримідин-5-карбонітрил; 4-(1формілпіперидин-4-ілокси)-6-(4метансульфонілфеніламіно)піримідин-5карбонітрил і 4-(4-метансульфонілфеніламіно)-6[1-(піридин-2-карбоніл)піперидин-4-ілокси] піримідин-5-карбонітрил. Конкретні приклади агоністів GPR119, описані в Міжнародній Заявці №PCT/US2004/022327, включають наступні сполуки відповідно до формули (III) (називані тут Групою С2): трет-бутиловий ефір 4-[6-(4-метансульфонілфеніламіно)-5нітропіримідин-4-ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; (4-метансульфонілфеніл)-[5-нітро-6(піперидин-4-ілокси)піримідин-4-іл]амін; 1-{4-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4ілокси]піперидин-1-іл}-3,3-диметилбутан-1-он; (4метансульфонілфеніл)-[5-нітро-6-(1-піридин-2ілметилпіперидин-4-ілокси)піримідин-4-іл]амін; (4метансульфонілфеніл)-[5-нітро-6-(1-піридин-3ілметилпіперидин-4-ілокси)піримідин-4-іл]амін; {6[1-(3,3-диметилбутил)піперидин-4-ілокси]-5нітропіримідин-4-іл}-(4-метансульфонілфеніл)амін; (4-метансульфонілфеніл)-{6-[1-(3метилбутил)піперидин-4-ілокси]-5-нітропіримідин4-іл}амін; (4-метансульфонілфеніл)-[5-нітро-6(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4ілокси)піримідин-4-іл]амін; етиловий ефір 4-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; 1-{4-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4ілокси]піперидин-1-іл}-3,3-диметилбутан-2-он; {6[1-(2-етоксіетил)піперидин-4-ілокси]-5нітропіримідин-4-іл}-(4-метансульфонілфеніл)амін; трет-бутиловий ефір 4-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4ілоксиметил]піперидин-1-карбонової кислоти; третбутиловий ефір 4-{2-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4ілоксі]етил}піперидин-1-карбонової кислоти; третбутиловий ефір 3-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4ілокси]піролідин-1-карбонової кислоти й третбутиловий ефір 3-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4ілоксиметил]піролідин-1-карбонової кислоти. Конкретні приклади агоністів GPR119, описані в Міжнародній Заявці №PCT/US2004/022327, включають сполуки згідно з наступними сполуками формули (III) (називані тут Групою СЗ): третбутиловий ефір 4-[6-(4 91698 58 метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4іламіно]піперидин-1-карбонової кислоти; N-(4метансульфонілфеніл)-5-нітро-N-піперидин-4ілпіримідин-4,6-діамін; 1-{4-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4іламіно] піперидин-1-іл}етанон і 1-{4-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4іламіно]піперидин-1-іл}-2,2-диметилпропан-1-он. Конкретні приклади агоністів GPR119, описані в Міжнародній Заявці №PCT/US2004/022327, включають наступні сполуки відповідно до формули (III) (називані тут Групою С4): ізопропіловий ефір 4-[6-(4-ціано-2-фторфеніламіно)-5етинілпіримідин-4-ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[5-етиніл-6-(2-фтор4-[1,2,4]триазол-1-ілфеніламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; 4-{5етиніл-6-[1-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5іл)піперидин-4-ілокси]піримідин-4-іламіно}-3фторбензонітрил; {5-етиніл-6-[1-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-4ілокси]піримідин-4-іл}-(2-фтор-4метансульфонілфеніл)амін; ізопропіловий ефір 4{6-[2,5-дифтор-4-(2метансульфонілетил)феніламіно]-5метилпіримідин-4-ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[2-фтор-4-(2сульфамоїлетил)феніламіно]-5-метилпіримідин-4ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[6-(2-фторетил)-2-метилпіридин-3іламіно]-5-метилпіримідин-4-ілокси}піперидин-1карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{2-[4фтор-6-(2-ізопропоксіетил)піридин-3-іламіно]-3метилпіридин-4-ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2[1,2,4]триазол-1-ілетил)феніламіно]-5метилпіримідин-4-ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{5-етиніл-6-[2-фтор4-(4-метоксипіридин-2-іл)феніламіно]піримідин-4ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[2-фтор-4-(2пропіонілсульфамоїлетил)феніламіно]-5метилпіримідин-4-ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[2-фтор-4-(2метансульфонілетил)феніламіно]-5метилпіримідин-4-ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти й ізопропіловий ефір 4-{6-[2,3-дифтор-4(2-метансульфонілетил)феніламіно]-5метилпіримідин-4-ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти. Конкретні приклади агоністів GPR119, описані в Міжнародній Заявці №PCT/US2004/022327, включають наступні сполуки відповідно до формули (III) (називані тут Групою С5): ізобутиловий ефір 4-[5-ацетил-6-(6-метансульфонілпіридин-3іламіно)піримідин-4-ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; 1-[4-(1-бензилазетидин-3-ілокси)-6-(6метансульфонілпіридин-3-іламіно)піримідин-5іл]етанон; ізопропіловий ефір 4-[5-ціано-6-(6пропіламінопіридин-3-іламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[5-ціано-6-(2-фтор-4ізопропіламінофеніламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[5-ціано-6-(2-фтор-4 59 пропіламінофеніламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[5-ціано-6-(2-фтор-4пропоксифеніламіно)піримідин-4-ілокси]піперидин1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[5ціано-6-(6-пропілпіридин-3-іламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{5-ціано-6-[4-(2диметиламіноетилсульфаніл)-2фторфеніламіно]піримідин-4-ілокси}піперидин-1карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{5-ціано6-[4-(2-диметиламіноетансульфоніл)-2фторфеніламіно]-3-оксипіримідин-4ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{5-ціано-6-[2-фтор-4-(4метилпіперазин-1-іл)феніламіно]піримідин-4ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{5-ціано-6-[2-фтор-4-(3метилбутиламіно)феніламіно]піримідин-4ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[5-ціано-6-(2-фтор-4-морфолін-4ілфеніламіно)піримідин-4-ілокси]піперидин-1карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{5-ціано6-[4-(2-диметиламіноетиламіно)-2фторфеніламіно]піримідин-4-ілокси}піперидин-1карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[5-ціано6-(4-диметиламіно-2-фторфеніламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{5-ціано-6-[2-фтор-4-(2-піролідин-1ілетиламіно)феніламіно]піримідин-4ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[6-(2-фтор-4метансульфонілфеніламіно)-5-метилпіримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{5-ціано-6-[2-фтор-4-(2-морфолін-4ілетиламіно)феніламіно]піримідин-4ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[6-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-5метилпіримідин-4-ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[5-ціано-6-(2-фтор4-метансульфонілфеніламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[6-(2-фтор-4-морфолін-4ілфеніламіно)-5-метилпіримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[6-(2,5-дифтор-4пропоксифеніламіно)-5-метилпіримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[6-(2-фтор-4пропіламінофеніламіно)-5-метилпіримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[2-фтор-4-(2метоксіетиламіно)феніламіно]-5-метилпіримідин-4ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-(6-{2-фтор-4-[(тетрагідрофуран-2ілметил)аміно]феніламіно}-5-метилпіримідин-4ілокси)піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[2-фтор-4-(2метансульфонілетиламіно)феніламіно]-5метилпіримідин-4-ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-(6-{2-фтор-4-[(2метансульфонілетил)метиламіно]феніламіно}-5метилпіримідин-4-ілокси)піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[6-(4-бром-2,5дифторфеніламіно)-5-метилпіримідин-4 91698 60 ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[6-(4-ціано-2-фторфеніламіно)-5метилпіримідин-4-ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[6-(4-ціано-2,5дифторфеніламіно)-5-метилпіримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[6-(2,5-дифтор-4-морфолін-4ілфеніламіно)-5-метилпіримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[6-(6-хлор-2-метилпіридин-3-іламіно)5-метилпіримідин-4-ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[5-метил-6-(2-метил6-морфолін-4-ілпіридин-3-іламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[5-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-6-(2фтор-4-метансульфонілфеніламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[1-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-4-ілокси]-5метилпіримідин-4-іл}амін; ізопропіловий ефір 4-[6(2-фтор-4-пропоксифеніламіно)-5-метилпіримідин4-ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[2-фтор-4-(2метансульфонілетокси)феніламіно]-5метилпіримідин-4-ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[2-фтор-4-(2метоксіетокси)феніламіно]-5-метилпіримідин-4ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[2-фтор-4-(2ізопропоксіетокси)феніламіно]-5-метилпіримідин-4ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[6-(6-хлор-4-метилпіридин-3-іламіно)5-метилпіримідин-4-ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[6-(2-фтор-4метансульфонілфеніламіно)-5-(Nгідроксикарбамімідоїл)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[5-карбамімідоїл-6-(2-фтор-4метансульфонілфеніламіно)піримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[2-фтор-4-(тетрагідрофуран-2ілметокси)феніламіно]-5-метилпіримідин-4ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[5-метил-6-(4-метил-6-морфолін-4ілпіридин-3-іламіно)піримідин-4-ілокси]піперидин1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[6(2-метоксіетокси)-2-метилпіридин-3-іламіно]-5метилпіримідин-4-ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[6-(2метоксіетокси)-4-метилпіридин-3-іламіно]-5метилпіримідин-4-ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2метоксіетокси)феніламіно]-5-метилпіримідин-4ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[2-фтор-4-(2ізопропоксіетилсульфамоїл)феніламіно]-5метилпіримідин-4-ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[2,5-дифтор-4-(Nгідроксикарбамімідоїл)феніламіно]-5метилпіримідин-4-ілокси}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-[6-(4-карбамоїл-2,5дифторфеніламіно)-5-метилпіримідин-4ілокси]піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір 4-{6-[(2-фтор-4-метансульфонілфеніл)(2-метоксіетил)аміно]-5-метилпіримідин-4