Сполуки 3,5-дизаміщеного та 3,5,7-тризаміщеного-3н-оксазоло та 3н-тіазоло[4,5-d]піримідин-2-ону та їх проліки

1. Сполуки Формули І 2 (19) 1 3 91697 4 алкіламіно, -NН-(С1-С6-алкіл)-С(О)-діалкіламіно, NHC(O)-(С1-С6-алкіл)S(О)2(С1-С6-алкілу), -NHC(O)O (С1-С6-алкіл)-S-(гетероциклілу), -NHS(O)2-(С1-С6O алкілу), -NНS(О)2-(арилу), -NH-(С1-С6-алкіл)-S(О)2O O HO аміно, -NH-(С1-С6-алкіл)-S(О)2-алкіламіно, -NH-(С1H3C O С6-алкіл)-S(O)2-діалкіламіно, -NНS(О)2H3C CH3CO O (циклоалкілу), -NHS(O)2-(гетероциклілу), CH3CO OH , , NHS(O)(С1-С6-алкілу), -NHS(O)(арилу), NНS(О)(циклоалкілу), -NНS(О)(гетероциклілу), NHS(С1-С6-алкілу), -NHS(apилy), O NНS(циклоалкілу) та -NH-S-(гетероциклілу), O де кожний з вищевказаних замісників може бути O далі необов'язково заміщений 1-5 замісниками, H3C вибраними з аміно, O O O O С1-С6-алкіламіну, С1-С6-діалкіламіну, С1-С6-алкілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкенілу, С1-С6гідроксилу та С1-С6-гідроксіалкілу, кожний необов'язково заміщений ціано, галогеном та нітро, , або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати. 2. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат за п. 1, де R2 являє собою NH2. 3. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль, O O або гідрат за п. 2, де R3 являє собою Н. HO HO 4. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль, H3C або гідрат за п. 3, де X являє собою О, a Y являє HO OH , HO OH , собою S. 5. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат за п. 4, де R1 вибраний з O O O O O O O O O O CH3 O O O HO O HO , OH , O O O O , O O O S O O O HO CH3 OH , HO , O O O O HO O O O O S OH O O O O , O O , , 5 91697 6 O HO HO O OH , O O O , , O O O OH O F O O HO O , HO OH OH , , O O HO O O F O OH , O O O , O O O O N3 O O O , O O O O O O O O O O , O O O O O O , O O O O O O O O O , O O O HO , O O O O O O O O , HO , 7 91697 8 O O O O O NO2 , F , O F , Cl N O O O O O O . 6. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат за п. 1, вибрана з O HO O O , HO O , , O H2N O O O O S N O OH , HO або O O , F F O O , N N O O CH3 O O O O O O , , O O O N O H2N O , O O HO O O S HO OH , N N O HO O O O CH3 OH , HO O S N O O H2 N O , O , O O H3C N N N N Cl , Cl H3CO , O , 9 91697 10 S N H2 N N N S N O H2N O N N O O HO O O O H3C O OH H3CO O , S O O S N O H2N O N N , O O S N O O O O H3C H2 N O , N N O HO S N O H2N O N N O S OH O O HO H3C HO OH , , O H2 N N N O O O HO O H2N O N N S N S N O O HO OH S N H2N , , N N H2N O O O O HO O O S N O O N N O O OH , , H2N O H2N O N N O O F HO OH , N N O O HO S N S N O O , 11 12 S N H2N 91697 N N O H2 N N N HO O HO S N O O F OH H2N , , S N S N O N N O O H2N N N O O O HO HO O O N3 S H2N H2N O N N O N N O OH O O O O O O OH O S N H2N O N N O N N O O O O O O O O , S N , H2 N , S N , N OH O O O O O , S N H2N O N N O , S N H2N O O O O O O O N N O O O O O O O , O O , 13 91697 14 S N H2 N N N O O N N O HO O O O O O O O H2N O O S N O , S N O , H2N O O S N H2N O O O N N N N O O O HO , S N HO , S N H2 N O O O O , O S N O H2 N O S , O O O S N O O S N S O O H2N O O HO , N N O HO OH S N HO O , N N N N O H2N O O O H2N O H2 N O O S N N O O OH , S N O N N N N O N N O HN O2 O , O O O , 15 91697 16 S N H2N N N HO S H2N O HO O N S N O HO HO OH OH , H2N O S N O N N , O N O H2 N O N O N N O O O O O O O O , O O N O , H2N O N N O S N H2N O S N N HO O O O HO O O H2N O , S N O OH O N N N , O , S N S H2N H2 N N N S N O N N N O HO Cl , HO OH H2N O O , H2N S N S N N N S N N O O Cl O O O S N O O , H2 N , N N NO2 , 17 18 S N H2N 91697 O H2 N N N S N O N N O O O O O O O , N H2 N , S O N N N S H2 N O N N O , N H2 N HO S O N N F OH F S N F N H2 N O N N S N H2N F, , O N O HO N O O Cl O O H2N O N N S N S N H2N або , N N O O O HO O aбо H2 N . S N 8. Сполуки Формули II R13 O N N O O O O O Y N O O R2 R15n(R14HC) H X N N Z H R18 R16 . 7. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат за п. 6, вибрана з R17 R19 , II де X являє собою О або S, Y являє собою О або S, Z являє собою О або СН2, R2 являє собою -NH2, -NHC(O)R4, -NHR5, N=CHNR6R7, R4 являє собою -С1-С7-алкіл або -О(С1-С7-алкіл), R5 являє собою -С1-С7-алкіл, 19 91697 20 R6 та R7 являють собою незалежно -С1-С7-алкіл алкіл)С(О)діалкіламіну, -NHC(O)-(С1-С6-алкіл)N(Н)або разом з азотом утворюють 5- або 6-членне (С1-С6-алкіл)С(О)2-(С1-С6-алкілу), -NH-(С1-С6гетероциклічне кільце, алкіл)-С(О)-аміно, -NH-(С1-С6-алкіл)-С(О)R13 являє собою ОН або SH, алкіламіно, -NH-(С1-С6-алкіл)-С(О)-діалкіламіно, R14 являє собою Н, -СН2ОН або -СН2-О-С(О)С1-18NHC(O)-(С1-С6-алкіл)S(О)2(С1-С6-алкілу), -NHC(O)алкіл, (С1-С6-алкіл)-S-(гетероциклілу), -NHS(O)2-(С1-С6R15 являє собою ОН, алкеніл, -ОС(О)С1-18-алкіл, алкілу), -NНS(О)2-(арилу), -NH-(С1-С6-алкіл)-S(О)2ОС(О)арил або -ОС(О)гетероцикліл, аміно, -NH-(С1-С6-алкіл)-S(О)2-алкіламіно, -NH-(С1R16, R17, R18 та R19 являють собою незалежно Н, С6-алкіл)-S(О)2-діалкіламіно, -NHS(О)2галоген, N3, алкіл, -(CH2)mOR20, -(СН2)mОС(О)С1-18(циклоалкілу), -NHS(O)2-(гетероциклілу), алкіл, -ОС(О)арил, -ОS(О)2арил, або R16 та R17 NHS(O)(С1-С6-алкілу), -NHS(O)(арилу), разом утворюють метиліден, або R17 та R19 об'єдNНS(О)(циклоалкілу), -NНS(О)(гетероциклілу), нуються разом, утворюючи діоксольне кільце, NHS(С1-С6-алкілу), -NHS(арилу), R20 являє собою Н або алкіл, NНS(циклоалкілу) та -NH-S-(гетероциклілу), m дорівнює 0 або 1, де кожний з вищевказаних замісників може бути n дорівнює 1 або 2, далі необов'язково заміщений 1-5 замісниками, при цьому, якщо R2 являє собою NH2, тоді повинно вибраними з бути присутнім одне з наступного: аміно, Z являє собою СН2; С1-С6-алкіламіну, С1-С6-діалкіламіну, або n дорівнює 2, або m дорівнює 1; С1-С6-алкілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкенілу, С1-С6принаймні один з R16, R17, R18 та R19 являє собою гідроксилу та С1-С6-гідроксіалкілу, кожний необогалоген, N3, алкіл або -(CH2)mOR20, де m дорівнює в'язково заміщений 1, та де, якщо R17 являє собою N3, тоді R18 та R19 ціано, не є Н, та де, якщо R17 являє собою ОН, a R16 та галогеном та нітро, R19 являють собою Н, тоді R18 не є F; або або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати або R16 та R17 разом утворюють метиліден, таутомери. де вищевказані алкільні, арильні, циклоалкільні 9. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль, або гетероциклільні складові необов'язково замігідрат або таутомер за п. 8, де R2 являє собою щені 1-4 замісниками, вибраними з NH2. алкіламіну, 10. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль, аміно, гідрат або таутомер за п. 9, де R13 являє собою арилу, циклоалкілу, гетероциклілу, ОН. С1-С6-алкілу, С1-С6-галогеналкілу, С1-С611. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль, гідроксіалкілу, С1-С6-алкокси, гідрат або таутомер за п. 10, де X являє собою О, С1-С6-алкіламіну, С1-С6-діалкіламіну, С2-С6a Y являє собою S. алкенілу або С2-С6-алкінілу, 12. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з них може бути розірваний одним або гідрат або таутомер, вибрана з OH більше гетероатомами, карбоксилу, S ціано, N O галогену, N гідрокси, H2N N меркапто, O нітро, O тіоалкілу, O -N=N-NH2, CH3 O -С(О)2-(С1-С6-алкілу), -С(О)2-(арилу), -С(О)2O O (циклоалкілу), -С(О)2-(гетероциклілу), -О-(С1-С6O галогеналкілу), -О-(С1-С6-алкіл)арилу, -О-(С1-С6алкіл)циклоалкілу, -О-(С1-С6-алкіл)гетероциклілу, О-(С1-С6-алкіл)аміно, -О-(С1-С6-алкіл)алкіламіно, О-(С1-С6-алкіл)діалкіламіно, -О-(С1-С6-алкіл)-С(О), аміно, -О-(С1-С6-алкіл)-С(О)-алкіламіно, -О-(С1-С6OH алкіл)-S(О)2-аміно, -О-(С1-С6-алкіл)-S(О)2алкіламіно, -О-(С1-С6-алкіл)-S(О)2-діалкіламіно, -ОS N (С1-С6-алкіл)-С(О)-діалкіламіно, -О-арилу, -ОO гетероциклілу, -NHC(O)-(С1-С6-алкілу), -NHC(O)N (С1-С6-алкенілу), -NНС(О)-(арилу), -NHС(О)H2N N (циклоалкілу), -NНС(О)-(гетероциклілу), -NHC(O)(С1-С6-алкіл)арилу, -NHC(O)-(С1-С6O алкіл)циклоалкілу, -NHC(O)-(С1-С6HO алкіл)гетероциклілу, -NHC(O)-(С1-С6-алкіл)аміно, CH3 NHC(O)-(С1-С6-алкіл)алкіламіну, -NНС(О)-(С1-С6алкіл)діалкіламіну, -NHC(O)-(С1-С6HO OH , алкіл)С(О)аміно, -NHC(O)-(С1-С6алкіл)С(О)алкіламіну, -NHС(О)-(С1-С6 21 91697 22 OH OH N S N S N O O N H2N N N N O HO O HO H3C HO HO OH , S N S N O H2 N O O N N , OH OH H2N N N N O O OH O O O O O O , OH OH S N O H2N N N , OH S N H2 N O HO N N O HO OH O HO , OH S N H3C H2N OH H3CO , H2N O O O OH S N O N N O O O O O O N N , OH O H3C HO O S N O H2N O O O HO , N N HO OH , 23 91697 24 OH OH S N H2N N N O H2N O O O O S N O O O O O O S N N F O O O , O OH S N O H2N , N N OH S N H2 N O HO O N N F OH , OH O HO S N O O S O H2N OH N N O O HO OH N3 , OH S N S N , OH O O H2N O H2 N N N N N O OH O O O O O OH OH H2N HO O H2 N N N S N S N , OH , O N N O O O O O OH , O O , 25 91697 26 OH OH S N H2N O N N S N O O H2N O O O O OH O , OH , OH S N S N O H2N O N OH O O O N N N N N O N N O O O O O O O O , , OH OH S N H2N N N S N O O H2N N N HO OH O O O O O OH , S N H2N S N O O H2 N O N N N N O O O O O S N O H2N O N N HO O HO OH O O OH S N O , , OH N O O O H2N O O O N , OH OH OH HO , OH HO або 27 91697 28 OH OH S N H2 N N N S N O O O O S H2 N O O O O O O O O O OH OH S N S N . 13.Сполука, яка вибрана з S H2N O N N HO O HO N N HO O O , O O O H2N N N OH S N HO , H2N O OH S N H2 N O O N N O O N N O O O HO , OH , OH O O O N O , OH H2 N S N H2N O O HO O O OH S S H2 N S O HO O , S N O O OH OH O O N N HO N N , O N , N OH OH O H2 N O O HO N N O N N O O , H2 N N N N , 29 91697 30 OH OH S N H2 N N S N O N H2N O N N N Cl , Cl OH S N H2 N N Cl H2N H2N O N N HO або , OH OH S N S N O N , OH S N O O N H2N N N N O O O O NO2 O , O O OH H2N або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або таутомер. 14. Сполука, яка вибрана з OH S N O N N S N H2N , OH N O HO S N H2N O N OH O N N S N , H2 N OH H2 N HO S N O N N O O N F N O N F , OH O F F, або 31 91697 32 кості сполуки відповідно до п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 18. Спосіб за п. 17, де сполука вибрана з OH S N H2N O O N O H2N O O S N N N N O O O O O , або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або таутомер. 15. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку відповідно до п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват. 16. Фармацевтична композиція за п. 15, де сполука вибрана з S N O O O O , S N O H2 N N N O HO O H2N N N OH O N O O O H2N O N N O O O O HO , H2 N O S N O O aбо N N HO O O O O N O O HO O O , S N O N N , S N H2 N O O H2 N O OH N S N O H2N , S . 19. Спосіб лікування інфекції вірусу гепатиту С у пацієнта, який включає введення пацієнту терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки відповідно до п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 20. Спосіб за п. 19, де сполука вибрана з O S N O N N H2N N N O O O O O O O O O або її фармацевтично прийнятних солей або сольватів. 17. Спосіб модулювання імунної активності цитокінів у пацієнта, який включає: введення пацієнту терапевтично або профілактично ефективної кіль O , 33 N N H2 N O O O HO O N N O O OH , S N S N O HO H2N 34 S N H2 N 91697 O O . N N O O O або Галузь техніки Винахід спрямовано на сполуки 3,5дизаміщеного та 3,5,7-тризаміщеного-3H-оксазоло та 3H-тіазоло[4,5-d]піримідин-2-ону та їх проліки, що мають імуномодуляторну активність. Винахід також спрямовано на терапевтичне або профілактичне застосування таких сполук та фармацевтичних композицій, що містять їх, та на способи лікування захворювань та розладів, описаних у цьому описі, шляхом введення ефективної кількості таких сполук та проліків. Попередній рівень техніки Протягом останніх декількох десятиліть суттєві зусилля докладалися щодо визначення можливих способів терапевтичного застосування аналогів гуаніну та їх нуклеозидів. У наш час вже можна придбати ряд нуклеозидних аналогів, які продаються як антивірусні ліки, які включають інгібітори ревертази ВІЛ, такі як AZT, ddl, ddC, d4T, 3ТС та abacavir, що є нуклеозидним аналогом гуанозину. Не обмежуючись якоюсь певною теорією, нуклеозидні аналоги можуть демонструвати переваги, безпосередньо інгібуючи патоген або пухлину, стимулюючи імунні функції хазяїна або застосовуючи деяку комбінацію цих або інших механізмів. Одним з досліджених аналогів гуанозину, який продемонстрував імуномодуляторну активність, є 5-аміно-3-( -D-рибофуранозилтіазоло[4,5d]піримідин-2,7(3H,6H) діон (7-тіа-8-оксогуанозин). Наприклад, певні піримідо[4,5-d]піримідинові нуклеозиди описано у Патенті США № 5041542, автори Robins та інші, як сполуки, що є ефективними у лікуванні проти L1210 у мишей BDF1. Крім того, 3-D-рибофуранозилтіазоло[4,5-d]піримідини, що демонструють суттєву імунну активність, включаючи проліферацію клітин селезінки мишей та активність in vivo проти вірусу Semliki Forest, описано у Патентах США № 5041426 та № 4880784, автори Robins та інші. В ряді публікацій також описано неглікозильні похідні тіазоло[4,5d]піримідинової складової. Дивись, наприклад, Патенти США № 5994321 та № 5446045; Revankar et al., J. Het. Chem., 30, 1341-49 (1993); Lewis et al., J. Het. Chem., 32, 547-56 (1995). Суть винаходу Цей винахід описує нові сполуки 3,5дизаміщеного та 3,5,7-тризаміщеного-3H-оксазоло та 3H-тіазоло[4,5-d]піримідин-2-ону, їх фармацевтично активні проліки, фармацевтично активні метаболіти, фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично прийнятні сольвати, які є корисними як імуномодулятори. В іншому варіанті здійснення цей винахід охоплює спосіб лікування або профілактики інфекції вірусу гепатиту С у пацієнта, якому це необхідно, який включає введення пацієнту терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки 3,5дизаміщеного та 3,5,7-тризаміщеного-3H-оксазоло та 3H-тіазоло[4,5-d]піримідин-2-ону або її проліків. У загальному аспекті, винахід стосується проліків, які є сполуками 3,5-дизаміщеного та 3,5,7тризаміщеного-3H-оксазоло та 3H-тіазоло[4,5d]піримідин-2-ону за Формулою І де X являє собою О або S, Υ являє собою О або S, R1 являє собою Н, алкіл, арил, циклоалкіл або гетероцикліл, R2 являє собою NH2, -NHC(O)R4, -NHR5, N=CHNR6R7, R3 являє собою Н, СІ, Br або OR8, R4 являє собою -С1-С7-алкіл або -О(С1-С7алкіл), R5 являє собою - С1-С7-алкіл, 35 91697 36 R6 та R7 являють собою незалежно - С1-С7(С1-С6 алкенілу), -NНС(О)-(арилу), -NНС(О)алкіл або разом з азотом утворюють 5 або 6(циклоалкілу), -NHС(О)-(гетероциклілу), -NHC(O)членне гетероциклічне кільце, (C1-C6 алкіл)арилу, -NHC(O)-(С1-С6 алR8 являє собою -CHR9R10, кіл)циклоалкілу, -NHC(O)-(С1-С6 алR9 являє собою Н, - С1-С7-алкіл, циклоалкіл, кіл)гетероциклілу, -NHC(O)-(С1-С6 алкіл)аміно, 11 12 5 арил, гетероцикліл, -NR R або OR , NHC(O)-(С1-С6 алкіл)алкіламіну, -NНС(О)-(С1-С6 10 R являє собою - С1-С7-алкіл, циклоалкіл, алкіл)діалкіламіну, -NHC(O)-(С1-С6 аларил, гетероцикліл, - NR11R12 або OR5, кіл)С(О)аміно, -NHC(O)-(С1-С6 алR11 та R12 являють собою незалежно Н, -С1-С7кіл)С(О)алкіламіну, -NHС(О)-( С1-С6 алалкіл або -C(O)R4, кіл)С(О)діалкіламіну, -NHC(O)-( С1-С6 алкіл)N(H)при цьому коли X являє собою О, Υ являє со(С1-С6 алкіл)С(О)2-(С1-С6 алкілу), -NH-(С1-С6 алкіл)бою S, a R3 являє собою Н, СІ, Br або OR8, тоді R1 С(О)-аміно, -NH-(С1-С6 алкіл)-С(О)-алкіламіно, NH-(С1-С6 алкіл)-С(О)-діалкіламіно, -NHC(O)-( С1не є Η або -D-рибозою або її естерами, С6 алкіл)S(О)2(С1-С6 алкілу), -NHC(O)-(С1-С6 алкіл)де вищезгадані алкільні, арильні, циклоалкільS-(гетероциклілу), -NHS(O)2-(С1-С6 алкілу), ні або гетєроциклільні складові необов'язково заNНS(О)2-(арилу), -NH-(С1-С6 алкіл)-S(О)2-аміно, міщені 1-4 замісниками, вибраними з NH-(С1-С6 алкіл)-S(О)2-алкіламіно, -NH-(С1-С6 алводню, кіл)-S(О)2-діалкіламіно, -NНS(О)2-(циклоалкілу), алканоїлу, NHS(O)2-(гетероциклілу), -NHS(O)(С1-С6 алкілу), алкіламіну, NHS(O)(арилу), -NHS(О)(циклоалкілу), аміно, NHS(О)(гетероциклілу), -NHS(С1-С6 алкілу), арилу, циклоалкілу, гетероциклілу, NHS(арилу), -NHS(циклоалкілу) та -NH-Sазидо, (гетероциклілу), С1-С6 алкілу, С1-С6 галогеналкілу, С1-С6 гідрокде кожний з вищевказаних замісників може бусіалкілу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкіламіну, С1-С6 ти далі необов'язково заміщений 1-5 замісниками, діалкіламіну, С2-С6 алкенілу або С2-С6 алкіпілу, вибраними з де кожний з них може бути розірваний одним аміно, або більше гетероатомами, С1-С6 алкіламіну, С1-С6 діалкіламіну, карбоксилу, С1-С6 алкілу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкенілу, С1ціано, С6 гідроксилу та С1-С6 гідроксіалкілу, кожний негалогену, обов'язково заміщений гідрокси, ціано, меркапто, галогеном та нітро, нітро, тіоалкілу, або їх фармацевтично прийнятними солями, -N=N-NH2, гідратами або стереоізомерами. -С(О)2-(С1-С6 алкілу), -С(О)2-(арилу), -С(О)2В одному варіанті здійснення винахід стосу(циклоалкілу), -С(О)2-(гетероциклілу), -О-(С1-С6 ється сполук за Формулою І, де R2 являє собою галогеналкілу), -О-(С1-С6 алкіл)арилу, -О-(С1-С6 NH2. алкіл)циклоалкілу, -О-(С1-С6 алкіл)гетероциклілу, В іншому варіанті здійснення винахід стосуО-(С1-С6 алкіл)аміно, -О-(С1-С6 алкіл)алкіламіно, ється сполук за Формулою І, де R3 являє собою Н. О-(С1-С6 алкіл)діалкіламіно, -О-(С1-С6 алкіл)-С(О)В іншому варіанті здійснення винахід стосуаміно, -О-(С1-С6 алкіл)-С(О)-алкіламіно, -О-(С1-С6 ється сполук за Формулою І, де X являє собою О алкіл)-S(О)2-аміно, -О-(С1-С6 алкіл)-S(О)2та Υ являє собою S. алкіламіно, -О-(С1-С6 алкіл)-S(О)2-діалкіламіно, -ОВ іншому варіанті здійснення винахід стосу(С1-С6 алкіл)-С(О)-діалкіламіно, -О-арилу, -Оється сполук за Формулою І, де R1 вибраний з гетероциклілу, -NHC(O)-(С1-С6 алкілу), -NHC(O) 37 91697 38 39 91697 40 В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполук за Формулою І, які вибрані 41 91697 42 43 91697 44 45 91697 46 47 В іншому загальному аспекті винахід стосується сполук 3,5-дизаміщсиого та 3,5,7тризаміщеного-3H-оксазоло та 3H-тіазоло[4,5d]піримідин-2-ону за Формулою II де X являє собою О або S, Υ являє собою О або S, Ζ являє собою О або СН2, R2 являє собою -NH2, -NHC(O)R4, -NHR5, N=CHNR6R7, R4 являє собою -С1-С7-алкіл або -О(С1-С7алкіл), R5 являє собою -С1-С7-алкіл, R6 та R7 являють собою незалежно -С1-С7алкіл або разом з азотом утворюють 5- або 6членне гетероциклічне кільце, R13 являє собою ОН або SH, R14 являє собою Н, -СН2ОН або -СН2-ОС(О)С1-18 алкіл, R15 являє собою ОН, алкеніл, -ОС(О)С1-18 алкіл, -ОС(О)арил або -ОС(О)гетероцикліл, R16, R17, R18 та R19 являють собою незалежно Н, галоген, N3, алкіл, -(CH2)mOR , -(CH2)mOC(O)С116 та R17 18 алкіл, -ОС(О)арил, -ОS(О)2арил, або R являють собою алкеніл, або R17 та R19 об'єднуються разом, утворюючи діоксольне кільце, R20 являє собою Н або алкіл, m дорівнює 0 або 1, n дорівнює 1 або 2, при цьому якщо R являє собою ΝΗ2, тоді повинно бути присутнім одне з наступного: Ζ являє собою СН2; або n дорівнює 2, або m дорівнює 1; принаймні один з R16, R17, R18 та R19 являє собою галоген, N3, алкіл або -(CH2)mOR20, де m дорівнює 1, та де, якщо R17 являє собою N3, тоді 91697 48 R18 та R19 не є Н, та де, якщо R17 являє собою ОН, a R16 та R19 являють собою Н, тоді R18 не є F; або R16 та R17 являють собою алкеніл, де вищевказані алкільні, арильні, циклоалкільні або гетероциклільні складові необов'язково заміщені 1-4 замісниками, вибраними з водню, алканоїлу, алкіламіну, аміио, арилу, циклоалкілу, гетероциклілу, азидо, С1-С6 алкілу, С1-С6 галогеналкілу, С1-С6 гідроксіалкілу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкіламіну, С1С6 діалкіламіну, С2-С6 алкенілу або С2-С6 алкінілу, де кожний з них може бути розірваний одним або більше гетероатомами, карбоксилу, ціано, галогену, гідрокси, меркапто, нітро, тіоалкілу, -N=N-NH2, -С(О)2-(С1-С6 алкілу), -С(О)2-(арилу), -С(О)2(циклоалкілу), -С(О)2-(гетероциклілу), -О-(С1-С6 галогеналкілу), -О-(С1-С6 алкіл)арилу, -О-(С1-С6 алкіл)циклоалкілу, -О-(С1-С6 алкіл)гетероциклілу, -О-(С1-С6 алкіл)аміно, -О-(С1-С6 алкіл)алкіламіно, -О-(С1-С6 алкіл)діалкіламіно, -О-(С1-С6 алкіл)С(О)-аміно, -О-(С1-С6 алкіл)-С(О)-алкіламіно, -О(С1-С6 алкіл)-S(О)2-аміно, -О-(С1-С6 алкіл)-S(О)2алкіламіно, -О-(С1-С6 алкіл)-S(О)2-діалкіламіно, О-(С1-С6 алкіл)-С(О)-діалкіламіно, -О-арилу, -Огeтероциклілу, -NHC(O)-( С1-С6 алкілу), -NHC(O)(С1-С6 алкенілу), -NHС(О)-(арилу), -NHС(О)(циклоалкілу), -NHС(О)-(гетероциклілу), -NHC(O)( С1-С6 алкіл)арилу, -NHC(O)-(С1-С6 алкіл)циклоалкілу, -NHC(O)-(С1-С6 алкіл)гетероциклілу, -NHC(O)-(С1-С6 алкіл)аміно, NHC(O)-(С1-С6 алкіл)алкіламіну, -NНС(О)-(С1-С6 алкіл)діалкіламіну, -NHС(О)-(С1-С6 алкіл)С(О)аміно, -NHC(O)-(С1-С6 алкіл)С(О)алкіламіну, -NHС(О)-(С1-С6 алкіл)С(О)діалкіламіну, -NHC(O)-(С1-С6 алкіл)N(Н)(С1-С6 алкіл)С(О)2-(С1-С6 алкілу), -NH-(С1-С6 ал 49 91697 50 кіл)-С(О)-аміно, -NH-(С1-С6 алкіл)-С(О)ксилу та С1-С6 гідроксіалкілу, кожний необов'язалкіламіно, -NH-(С1-С6 алкіл)-С(О)-діалкіламіно, ково заміщений NHC(O)-(С1-С6 алкіл)S(О)2(С1-С6 алкілу), -NHC(O)ціано, (С1-С6 алкіл)-3-(гетероциклілу), -NHS(O)2-(С1-С6 галогеном та алкілу), -NНS(О)2-(арилу), -NH-(С1-С6 алкіл)нітро, S(О)2-аміно, -NH-(C1-C6 алкіл)-S(О)2-алкіламіно, або їх фармацевтично прийнятних солей, гідNH-(С1-С6 алкіл)-S(О)2-діалкіламіно, -NНS(О)2ратів або стереоізомерів. В іншому варіанті здій(циклоалкілу), -NHS(O)2-(гетероциклілу), снення винахід стосується сполук за Формулою NHS(O)(С1-С6 алкілу), -NHS(O)(арилу), II, де R2 являє собою NH2. NНS(O)(циклоалкілу), -NНS(О)(гетероциклілу), В іншому варіанті здійснення винахід стосуNHS(С1-С6 алкілу), -NHS(арилу), ється сполук за Формулою II, де R13 являє собою NНS(циклоалкілу) та -NH-S-(гетероциклілу), ОН. де кожний з вищевказаних замісників може В іншому варіанті здійснення винахід стосубути далі необов'язково заміщений 1-5 замісниється сполук за Формулою II, де X являє собою ками, вибраними з О, a Y являє собою S. аміно, В іншому варіанті здійснення винахід стосуС1-С6 алкіламіну, С1-С6 діалкіламіну, С1-С6 ється сполук за Формулою II, вибраних з алкілу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкенілу, С1-С6 гідро 51 91697 52 53 91697 54 В іншому загальному аспекті винахід стосується сполук 3,5-дизаміщеного та 3,5,7-тризаміщеного-3Hоксазоло та 3H-тіазоло[4,5-d]піримідин-2-ону, вибраних з 55 Винахід також спрямовано на фармацевтично активні метаболіти, фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично прийнятні сольвати сполук або метаболітів проліків за Формулою І, сполук за Формулою II та інших сполук винаходу. Також описуються переважні способи одержання сполук винаходу. Проліки за Формулою І, сполуки за Формулою II та інші сполуки винаходу є корисними як підсилювачі імунної системи та мають певні імунні системні властивості, такі як модуляція, мітогенність, підсилення та/або потенціація, або вони є посередниками для сполук, що мають ці властивості. Очікується, що сполуки будуть демонструвати вплив на принаймні природного кілера, макрофаги та лімфоцити імунної системи хазяїна. Завдяки цим властивостям вони є корисними як противірусні та протипухлинні агенти або як посередники для противірусних та протипухлинних агентів. Їх можна застосовувати для лікування ураженого хазяїна, коли вони служать як активний початок придатних фармацевтичних композицій. 91697 56 В одному аспекті винаходу проліки за Формулою І, сполуки за Формулою II та інші сполуки винаходу застосовуються для лікування повного ряду вірусних хвороб у ссавців, включаючи людину, шляхом введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполук. Вірусні хвороби, які, як передбачається, можна лікувати сполуками цього винаходу, включають гострі та хронічні інфекції, спричинені як РНК-, так і ДНК-вірусами. Не обмежуючи в жодному разі ряд вірусних інфекцій, які можна лікувати, проліки за Формулою I, сполуки за Формулою II та інші сполуки винаходу с особливо корисними у лікуванні інфекцій, спричинених аденовірусом, цитомегаловірусом, вірусом гепатиту А (HAV), вірусом гепатиту В (HBV), флавівірусами, включаючи вірус жовтої гарячки та вірус гепатиту С (HCV), вірусом простого герпесу типу 1 та 2, оперізувальним герпесом, вірусом герпесу 6 людини, вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), вірусом папіломи людини (HPV), вірусом грипу А, вірусом грипу В, кіром, вірусом парагрипу, поліовірусом, поксвірусом (включаючи вірус віспи людини та вірус віспи мавпи), ринові 57 91697 58 русом, респіраторно-синцитіальним вірусом модуляція може включати стимуляцію як Th1, так (RSV), численними родинами вірусів, які спричиі Th2, супресію як Th1, так і Th2, стимуляцію Th1 няють геморагічні гарячки, включаючи Аренавіруабо Th2 та супресію іншого, або бімодальну моси (LCM, вірус Junin, вірус Machup, вірус дуляцію, при якій один вплив на рівні Th1/Th2 Guanarito та вірус гарячки Lassa), віруси Bunya (такий як загальна супресія) виникає при високій (вірус Hunta та вірус Рифт-Валлі) та Філовіруси концентрації, у той час як інший вплив (такий як (Ебола та Марбург), рядом вірусних енцефалітів, стимуляція Th1 або Th2 та супресія іншого) винивключаючи вірус енцефаліту Західного Нілу, вікає при низькій концентрації. рус ЛаКросс, вірус каліфорнійського енцефаліту, В іншому аспекті винаходу фармацевтичні вірус енцефаліту венесуельського сапу, вірус композиції, що містять проліки за Формулою І, енцефаліту східного сапу, вірус енцефаліту захісполуку за Формулою II або інші сполуки винаходного сапу, вірус японського енцефаліту, вірус ду, вводяться у терапевтично ефективній дозі Kysanur Forest та віруси кліщового енцефаліту, ссавцю, який отримує протиінфекційні ліки, які не такі як вірус конго-кримської геморагічної гарячки. включено у сполуки винаходу. В переважному В іншому аспекті винаходу проліки за Формуаспекті цього винаходу фармацевтичні композилою І, сполуки за Формулою II та інші сполуки ції, що містять проліки за Формулою І, сполуку за винаходу застосовуються для лікування бактеріФормулою II або іншу сполуку винаходу, ввоальних, грибкових та протозойних інфекцій у ссадяться у терапевтично ефективній дозі разом з вців шляхом введення ссавцю терапевтично протиінфекційними ліками, які діють безпосередефективної кількості сполук. Передбачається, що ньо на інфікувальний агент, з метою інгібувати сполуками цього винаходу можна лікувати повзростання або знешкодити інфікувальний агент. ний ряд патогенних мікроорганізмів, включаючи У іншому аспекті винахід стосується способу без обмежень ті організми, які є стійкими до анлікування або профілактики вірусної інфекції гетибіотиків. Спроможність сполук активувати чиспатиту С у ссавця, що потребує цього, переважно ленні компоненти імунної системи минає механіу людини, що потребує цього. зми резистентності, які, як звичайно У іншому аспекті винахід стосується способу визначається, зменшують сприйнятливість до лікування або профілактики вірусної інфекції геантибіотиків, та через це лікування інфекцій пропатиту С у пацієнта, що потребує цього, який ліками за Формулою І, сполуками за Формулою II включає введення пацієнту терапевтично або та іншими сполуками у ссавців, спричинених тапрофілактично ефективної кількості проліків за кими резистентними мікроорганізмами, є особлиФормулою І, сполуки за Формулою II або іншої во корисними у цьому винаході. сполуки винаходу та фармацевтично прийнятноВ іншому аспекті винаходу проліки за Формуго ексципієнта, носія або наповнювача. лою І, сполуки за Формулою II та інші сполуки У іншому аспекті винахід стосується способу винаходу застосовуються для лікування пухлин у лікування або профілактики вірусної інфекції гессавців шляхом введення ссавцю терапевтично патиту С у пацієнта, що потребує цього, який ефективної кількості сполук. Як передбачається, включає введення пацієнту терапевтично або пухлини та ракові хвороби, які можна лікувати, профілактично ефективної кількості сполуки провключають ракові хвороби, спричинені вірусом, ліків за Формулою І, сполуки за Формулою II або та ефект може включати інгібування трансфоріншої сполуки винаходу і додаткового терапевтимації інфікованих вірусом клітин у неопластичний чного агента, переважно додаткового антивірусстан, інгібування розповсюдження вірусів від траного агента або протипухлинного агента, відповінсформованих клітин до інших здорових клітин дно до застосування, яке передбачається. та/або припинення росту трансформованих віруУ переважному аспекті винаходу фармацевсом клітин. Очікується, що сполуки винаходу бутична композиція, що містить терапевтично ефедуть корисними проти широкого спектру пухлин, ктивну кількість проліків за Формулою І, забезпевключаючи, проте не обмежуючись ними, карцичує поліпшену пероральну придатність та номи, саркоми та лейкози. Такий клас включає введення як імуномодулятора. В іншому переварак грудей, рак товстої кишки, рак сечового міхужному аспекті винаходу фармацевтична компора, рак легенів, рак простати, рак шлунку та рак зиція, яка містить терапевтично ефективну кільпідшлункової залози та лімфобластичний та мієкість проліків винаходу за Формулою І, лоїдний лейкоз. забезпечує маскування активної структури, коли В іншому аспекті винаходу спосіб лікування агент проходить крізь лімфоїдну тканину, що виссавця включає введення терапевтично та/або стилає шлунок, тим самим мінімізуючи активацію профілактично ефективної кількості фармацевтицієї тканини, наслідком чого стає поліпшена печного засобу, що містить сполуку винаходу. У роральна переносність. цьому аспекті ефект може мати відношення до Стислий опис ілюстративного матеріалу модуляції певної частини імунної системи ссавця, Фігура 1 являє собою графічне зображення особливо до модуляції активності цитокінів Th1 рівнів інтерферону-альфа (пг/мл), індукованих у та Th2, включаючи, проте не обмежуючись лише мононуклеарах периферійної крові людини, від родиною інтерлейкінів, наприклад, від IL-1 до ILсполуки 134 порівняно з рівнями інтерферону12, та інших цитокінів, таких як фактор некрозу альфа (пг/мл), індукованих ідентичною концентрацією ізаторибіну. пухлини , та інтерферонів, включаючи інтерфеФігура 2 являє собою графічне зображення рон-альфа, інтерферон-бета та інтерферон-гама, рівнів інтерферону-альфа (пг/мл), індукованих у та їх подальших ефекторів. Там, де виникає момононуклеарах периферійної крові людини, від дуляція цитокінів Th1 та Th2, передбачається, що 59 91697 60 сполуки 122 порівняно з рівнями інтерферонувключає Ε і Ζ ізомери згаданої алкенільної склаальфа (пг/мл), індукованих ідентичною концентдової. рацією ізаторибіну. Термін "алкініл", як застосовується тут, якщо Докладний опис винаходу та переважних ваінше не вказано, включає алкільні складові, що ріантів здійснення мають принаймні один потрійний зв'язок вуглецьТам, де наступні терміни застосовуються у вуглець, де алкіл є таким, як визначено вище. цьому описі винаходу, вони застосовуються так, Термін "алкокси", як застосовується тут, якщо як визначено нижче. інше не вказано, позначає -О-алкільні групи, де Терміни "що включає" та "включаючи" застоалкіл є таким, як визначено вище. совуються тут у їх відкритому, необмежувальноТермін "Me" позначає метил, "Et" позначає му смислі. етил, "Ас" позначає ацетил, "Bz" позначає бензоТермін "піримідин" позначає азотні моноцикїл, а "Tol" позначає толуоїл. лічні гетероцикли. Термін "циклоалкіл", як застосовується тут, Якщо інше не вказано, термін "алкіл", як заякщо інше не вказано, відноситься до неаромастосовується тут, включає насичені одновалентні тичних, насичених або частково насичених, мовуглеводневі радикали, що мають нерозгалужені, ноциклічних або сконденсованих, спіро або нерозгалужені або циклічні складові (включаючи сконденсованих біциклічних або трициклічних сконденсовані та біциклічні складові, з'єднані вуглеводнів, на які посилаються тут, що містять місточковим зв'язком, та спіроциклічні складові), взагалі від 3 до 10 атомів вуглецю, переважно 5-8 або комбінацію вищезгаданих складових. Стосоатомів вуглецю в кільці. Приклади циклоалкілів вно алкільної групи, то, щоб вона мала циклічні включають моноциклічні кільця, що мають 3-7, складові, група повинна мати принаймні три атопереважно 3-6, атомів вуглецю, такі як циклопроми вуглецю. піл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, цикТермін "алкеніл", як застосовується тут, якщо логептил і подібні. Ілюстративними прикладами інше не вказано, включає алкільні складові, що циклоалкілів є ті, що походять від наступних, але мають принаймні один подвійний зв'язок вуглецьне обмежуючись тільки ними: вуглець, де алкіл с таким, як визначено вище, і Термін "арил", як застосовується тут, якщо інше не вказано, включає органічний радикал, що походить від ароматичного вуглеводню за рахунок видалення одного водню, такий як феніл або нафтил. Термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний", як застосовується тут, якщо інше не вказано, включає ароматичні (наприклад, гетероарил) та неароматичні гетероциклічні групи, що містять від одного до чотирьох гетероатомів, кожний вибраний з О, S і N, де кожна гетероциклічна група має від 4 до 10 атомів в її кільцевій системі, та за умови, що кільце згаданої групи не містить два суміжні атоми О або S. Неароматичні гетероциклічні групи включають групи, що мають тільки 4 атоми в їх кільцевій системі, тоді як ароматичні гетероциклічні групи повинні мати принаймні 5 атомів в їх кільцевій системі. Гетероциклічні групи включають бензо-сконденсовані кільцеві системи. Прикладом 4-членної гетероциклічної групи є азетидиніл (походить від азетидину). Прикладом 5-членної гетероциклічної групи є тіазоліл і прикладом 10-членної гетероциклічної групи є хінолі ніл. Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2-піролініл, 3піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, 3-азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3азабіцикло[4.1.0]гептаніл, 3H-індоліл і хінолізиніл. Прикладами ароматичних гетероциклічних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензимідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бен