Композиція з безперервним вивільненням похідного тіазолідиндіону та її застосування для лікування цукрового діабету іі типу і пов’язаних з ним станів

Фармацевтична композиція з безперервним вивільненням, представлена у вигляді уніфікованої дози та пристосована до перорального введення, яка містить 2-12мг 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону або його фармацевтично прийнятної солі чи сольвату та фармацевтично прийнятний носій, при цьому згадана доза забезпечує концентрацію 5-[4[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону в плазмі на рівні принаймні 50 нг/мл на період до 24 годин. 1. Фармацевтична композиція з безперервним вивільненням за п. 1, яка відрізняється тим, що містить 4-8мг 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону або його фармацевтично прийнятної солі чи сольвату. 2. Фармацевтична композиція з безперервним вивільненням за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що адаптована для забезпечення концентрації 5[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону в плазмі на рівні принаймні 50нг/мл на період до 16 годин. 2 (19) 1 3 79730 Даний винахід відноситься до нового способу лікування, зокрема, до способу лікування цукрового діабету II типу і станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і до фармацевтичної композиції для використання в такому способі. Європейська патентна заявка, номер публікації 0306228, відноситься до деяких похідних тіазолідиндіону, що володіють, як описано, протигіперглікемічною і гіполіпідемічною активністю. Один з конкретних тіазолідиндіонів, описаний в ЕР 0306228, являє собою 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (далі «сполука (І)»). У [W094/05659] описані деякі солі сполуки (І), включаючи сіль малеїнової кислоти в прикладі 1. Сполука (І) є прикладом класу протигіперглікемічних агентів, відомих як «інсулінові сенсибілізатори». Зокрема, сполука (І) являє собою тіазолідиндіоновий інсуліновий сенсибілізатор. У [європейських патентних заявках, номера публікацій: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; міжнародних патентних заявках, номера публікацій 92/18501, 93/02079, 93/22445 і патентах Сполучених Штатів під номерами 5104888 і 5478852] також описані деякі тіазолідиндіонові інсулінові сенсибілізатори. Іншим рядом сполук, по загальному визнанню, що володіють інсуліновою сенсибілізувальною активністю, є сполуки, типовими представниками яких є сполуки, описані в міжнародних патентних заявках під номерами публікацій [W093/21166 і W094/01420]. У даному описі ці сполуки називають «циклічними інсуліновими сенсибілізаторами». Іншими прикладами ациклічних інсулінових сенсибілізаторів є сенсибілізатори, описані в патенті Сполучених Штатів під номером 5232945 і міжнародних патентних заявках, номера публікацій [W092/03425 і W091/19702]. Прикладами інших інсулінових сенсибілізаторів є сенсибілізатори, описані в європейській патентній заявці, [номер публікації 0533933, японської публікації патентної заявки під номером 05271204 і патенті Сполучених Шта тів під номером 5264451]. Вищевказані публікації включені в даний опис у вигляді посилання. В даний час, несподівано було виявлено, що можна вимірити визначені концентрації в плазмі крові протидіабетичного агента, наприклад, сполуки (І), що забезпечує ефективну профілактику глікемії, яке дійсно оптимізує профілактику глікемії. Отже, це дає можливість оптимізувати режим дозування протидіабетичного агента для конкретного інтервалу доз. Фармацевтичні композиції, що забезпечують концентрації в плазмі крові протидіабетичного агента, такого, як сполука (І), на рівні цих визначених концентрацій, особливо протягом тривалого періоду часу, також розглядаються в даному винаході. Відповідно, у першому аспекті даний винахід являє собою спосіб лікування цукрового діабету II типу і станів, пов'язаних із цукровим діабетом, при цьому спосіб передбачає введення людині або ссавцю, що цього потребує, ефективної нетоксич 4 но! кількості інсулінового сенсибілізатора, такого як сполука (І), для забезпечення в плазмі крові концентрації інсулінового сенсибілізатора щонайменше на граничному рівні, у межах інтервалу ефективних рівнів інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові (називаного надалі «гранична концентрація в плазмі крові»). Гранична концентрація в плазмі крові, придатним чином, знаходиться в інтервалі від 40 до 200нг/нл, від 50 до 200нг/мл включно, від 50 до 120нг/нл включно, від 60 до 120нг/мл, від 90 до 110нг/мл, або від 95 до 105нг/мл. Придатний мінімум граничної концентрації в плазмі крові (надалі «мінімальна гранична концентрація в плазмі крові») SC5o являє собою концентрацію конкретного інсулінового сенсибілізатора, що для сполуки (І) знаходиться в інтервалі від 40 до 65нг/мл, більш переважно від 41,1 до 61,7нг/мл, наприклад, 50 або більш переважно 51,4нг/мл. Переважна гранична концентрація в плазмі крові (надалі «переважна гранична концентрація в плазмі крові») складає подвійну концентрацію SC5o, що для сполуки (І) знаходиться в інтервалі від 80 до 130нг/мл, більш переважно - від 82,2 до 123,4, наприклад, 100нг/мл або 102,8нг/мл. У винаході окремо розглянуті способи лікування, при яких концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові залишаються в основному в інтервалі концентрацій від мінімальної граничної концентрації в плазмі крові до переважної граничної концентрації в плазмі крові, тобто для сполуки (І) - в інтервалі від 4 0 до 130нг/мл, більш переважно - від 41,1нг/мл до 123,4нг/мл, наприклад, від 50нг/мл до 100нг/мл, або від 51,4нг/мл до 102,8нг/мл. Крім того, у винаході окремо розглянуті способи лікування, при яких концентрація інсулінового сенсибілізатора залишається в основному в інтервалі концентрацій від мінімальної граничної концентрації в плазмі крові до рівня, що складає або перевищує переважну граничну концентрацію в плазмі крові, тобто для сполуки (І) - в інтервалі від 4,0нг/мл до рівня, що складає або перевищує 130нг/мл, більш переважно - від 41,1нг/мл до рівня, що складає або перевищує 123,4нг/мл, наприклад, від 50нг/мл до 100нг/мл, або від 51,4нг/мл до рівня, що складає або перевищує 102,8нг/мл. У своєму кращому варіанті винахід забезпечує лікування, при якому концентрація інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові залишається в основному на рівні переважної граничної концентрації в плазмі крові або перевищує її, тобто для сполуки (І) - в основному на рівні, що дорівнює або перевищує 100нг/мл, особливо, в основному на рівні, що дорівнює або перевищує 102,8нг/мл. Придатним тіазолідиндіоновим інсуліновим сенсибілізатором є сполука (І). Інші тіазолідиндіонові інсулінові сенсибілізатори містять у собі 5- [ [4—[ (3,4-дигідро-6-гідрокси2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)метокси]феніл]метил]-2,4-тіазолідиндіон (або троглітазон), 5-[4-[(1-метилциклогексил)метокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (або циглітазон), 5-[4-[2-(5етилпіридин-2-іл)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (або піоглітазон), або 5-[(2-бензил-2,3 5 79730 дигідробензопіран)-5-ілметил]тіазолідин-2,4-діон (або енглітазон). Особливим тіазолідиндіоновим інсуліновим сенсибілізатором є 5-[4-[2-(5-етилпіридин-2іл)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (або піоглітазон). Особливим тіазолідиндіоновим інсуліновим сенсибілізатором є 5-[[4-[(3,4-дигідро-6-гідрокси2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)метокси] феніл]метил]-2,4-тіазолідиндіон (або троглітазон). У випадку, коли інсуліновим сенсилибизатором є сполука (І), уніфікована доза переважно містить від 2 до 12 або, переважно, від 4 до 8мг сполуки у фармацевтично прийнятній формі. Придатні уніфіковані дозування інших інсулінових сенсибілізаторів являють собою дозування, зазначені у відзначених у даному описі публікаціях, і містять від 100 до 800мг троглітазону, наприклад, 200, 400, 600 або 800мг, а у випадку піоглітазону - від 5 до 50мг, від 10 до 40мг включно, наприклад, 20, 30 або 40мг, і також 15, 30 і 45мг піоглітазону включно. Як зазначено вище, лікування відповідно до даного винаходу переважно здійснюють шляхом уведення фармацевтичної композиції інсулінового сенсибілізатора, пристосованої таким чином, щоб забезпечити в плазмі крові концентрацію інсулінового сенсибілізатора щонайменше на рівні граничної концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові. Відповідно, у наступному аспекті винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, що містить інсуліновий сенсибілізатор і його фармацевтично прийнятний носій, при цьому дана композиція пристосована для забезпечення в плазмі крові концентрації інсулінового сенсибілізатора щонайменше на рівні граничної концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові, переважно протягом тривалого періоду часу. Придатними композиціями з модифікованим вивільненням є композиції з уповільненим, імпульсним або тривалим вивільненням. Відповідно, у наступному аспекті винахід також пов'язаний із фармацевтичними композиціями з модифікованим вивільненням, які містять інсуліновий сенсибілізатор і його фармацевтично прийнятний носій, причому композиція пристосована для забезпечення концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові щонайменше на рівні граничної концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові, відповідним чином, протягом тривалого періоду часу. Носій відповідним чином пристосований для забезпечення концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові, що складає щонайменше граничну концентрацію в плазмі крові. Відповідним чином, модифіковане вивільнення являє собою тривале вивільнення, наприклад, що забезпечує е фективне вивільнення активних агентів щонайменше при граничній концентрації в плазмі крові протягом періоду аж до 24 годин. Відповідним чином, модифіковане вивільнення являє собою імпульсне вивільнення, наприклад, що забезпечує два імпульси вивільнення активних 6 агентів щонайменше при граничній концентрації в плазмі крові протягом періоду аж до 24 годин. У винаході, зокрема, розглянуті композиції, пристосовані для забезпечення концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові, що залишається в основному в інтервалі концентрацій від мінімальної граничної концентрації в плазмі крові до переважної граничної концентрації в плазмі крові, тобто для сполуки (І) - в інтервалі від 40 до 130нг/мл, більш переважно - від 41,1 до 123,4нг/мл, наприклад, від 50 до 100нг/мл, або від 51,4 до 102,8нг/мл. У винаході також розглянуто композиції, пристосовані для забезпечення концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові, що залишаються в основному на рівні переважної граничної концентрації в плазмі або крові перевищують її, тобто, для сполуки (І) - в основному на рівні, що дорівнює або перевищує 100нг/мл, зокрема, головним чином на рівні, що дорівнює або перевищує 102,8нг/мл. Відповідним чином, композиція є композицією уніфікованої дози. Відповідно, граничну концентрацію інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові підтримували або перевищували її протягом декількох годин, наприклад, 12, 16 або 24 годин, дозою інсулінового сенсибілізатора. Відповідно, лікування є таким, що граничну концентрацію інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові підтримують або перевищують її протягом тривалого періоду часу. Необхідно розуміти, що інсуліновий сенсибілізатор, такий як сполука (І), вводять у фармацевтично прийнятній формі, включаючи фармацевтично прийнятні похідні, наприклад, фармацевтично прийнятні солі цієї сполуки, складні ефіри і сольвати як придатний значимий фармацевтично активний агент. Необхідно розуміти, що усі фармацевтично прийнятні форми активних агентів самі по собі включені в даний винахід. Придатні фармацевтично прийнятні сольові форми сполуки (І) містять у собі форми, описані в [ЕР 0306228 і W094/05659]. Переважною фармацевтично прийнятною сіллю є малеат. Придатні фармацевтично прийнятні сольватні форми сполуки (І) містять у собі форми, описані в [ЕР 0306228 і W094/05659], зокрема, гідрати. Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або її фармацевтично прийнятний сольват можна одержати, використовуючи відомі способи, наприклад, способи, описані в [ЕР 0306228 і W094/05659]. Зміст [ЕР 0306228 і W094/05659] включений у даний опис у вигляді посилання. Сполука (І) може існувати в одній з декількох таутомерних форм, усі з яких входять у термін сполука (І) як індивідуальні таутомерні форми або як їхні суміші. Сполука (І) містить хіральний атом вуглецю і, таким чином, здатна мати аж до двох стереоізомерних форм, при цьому термін сполука (І) містить у собі всі ці ізомерні форми, будь то індивідуальні ізомери або суміші ізомерів, включаючи рацемати. Згадані в даному описі інсулінові сенсибілізатори одержують відповідно до відомих способів, 7 79730 наприклад, способів, що описані у вищезгаданих публікаціях, або в стандартній цитованій літературі, наприклад, [British and US Pharmacopoeias, ReMington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press]. При використанні в даному описі термін «стани, пов'язані з діабетом» містить у собі такі стани, що пов'язані з переддіабетичним станом, стани, пов'язані безпосередньо з цукровим діабетом, і ускладнення, пов'язані з цукровим діабетом. При використанні в даному описі термін «стани, пов'язані з переддіабетичним станом» містить у собі такі стани як стійкість до інсуліну, включаючи спадкоємну стійкість до інсуліну, знижену толерантність до глюкози і гіперінсулінемію. «Стани, пов'язані безпосередньо з цукровим діабетом» містять у собі гіперглікемію, стійкість до інсуліну, включаючи придбану стійкість до інсуліну й ожиріння. Крім того, стани, пов'язані безпосередньо з цукровим діабетом, містять у собі гіпертензію і серцево-судинні захворювання, зокрема атеросклероз, і стани, пов'язані зі стійкістю до інсуліну. Стани, пов'язані зі стійкістю до інсуліну, містять у собі синдром полікістозу яєчників і індуковану стероїдами стійкість до інсуліну, а також діабет при вагітності. «Ускладнення, пов'язані з цукровим діабетом» містять у собі ниркові захворювання, зокрема, ниркові захворювання, пов'язані з діабетом II типу, невропатію і ретинопатію. Ниркові захворювання, пов'язані з діабетом II типу, містять у собі нефропатію, гломерулонефрит, гломерулярний склероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз і кінцеву стадію ниркового захворювання. Використовуваний у даному описі термін «фармацевтично прийнятний» використовується як для людини, так і у ветеринарії; наприклад, термін «фармацевтично прийнятний» містить у собі ветеринарно прийнятна сполука. При використанні в даному описі термін «концентрація SC50» відноситься до концентрації даної сполуки в плазмі крові, що необхідна для виявлення половини максимального ефекту на глюкозу плазми крові натще для цієї сполуки. Для запобігання сумніву, при посиланні на скалярні кількості, включаючи кількості в мг, сполуки (І) у фармацевтично прийнятній формі скалярна кількість, на яку посилаються, узята щодо сполуки (І) як такої: наприклад, 2мг сполуки (І) у вигляді солі малеїнової кислоти являють собою таку кількість солі малеїнової кислоти, що містить 2мг сполуки (І). Цукровий діабет переважно є діабетом II типу. Профілактику глікемії можна охарактеризувати звичайними способами, наприклад, шляхом визначення звичайно використовуваного індексу профілактики глікемії, такого як глюкоза плазми крові натще або глікозильований гемоглобін (Нb Ale). Такі індекси визначають з використанням стандартної методології, наприклад, такої, котра описана в [Tuescher А., Richterich, P., Schweiz. Med. Wschr. 101 (1971), 345 і 390 і Frank P., «Moni 8 toring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements», Clinical Products 1988]. Переважно, якщо спосіб лікування відповідно до винаходу вплине на поліпшення рівнів глибоких кінцевих продуктів глікозилювання (ГКГ), ліпідів лептину і сироватки, включаючи загальний холестерин, HDL-холестерин, LDL-холестерин, включаючи поліпшення їхнього співвідношення, зокрема, поліпшення в ліпідах сироватки, включаючи загальний холестерин, HDL-холестерин, LDLхолестерин, включаючи поліпшення їхнього співвідношення. Як зазначено вище, активні лікувальні препарати, використовувані в способі відповідно до винаходу переважно вводять у ви гляді фармацевтичної композиції. Звичайно композиції пристосовані для перорального введення. Однак їх можна пристосувати для інших способів уведення, наприклад, парентерального введення, під'язичного або черезшкірного введення. Композиції можуть бути у ви гляді таблеток, капсул, порошків, гранул, коржів, супозиторіїв, порошків, що розбавляються, або рідких препаратів, таких як стерильні розчини або суспензії для перорального або парентерального введення. Для більшої ефективності введення переважно, щоб композиція відповідно до винаходу була у вигляді уніфікованої дози. Форми представлення уніфікованих доз для перорального введення можуть бути у вигляді таблеток або капсул і, у разі потреби, можуть містити звичайні допоміжні засоби, такі як зв'язувальні речовини, наповнювачі, мастильні речовини, гліданти, розпушувачі і змочувальні агенти. Приклади зв'язувальних речовин включають аравійську камедь, альгінову кислоту, кальційкарбоксиметилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, декстрани, декстрин, декстрозу, етилцелюлозу, желатин, рідку глюкозу, камедь ріжкового дерева, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, алюмосилікат магнію, мальто-декстрин, метилцелюлозу, поліметакрилати, полівінілпіролідон, набряклий у холодній воді крохмаль, альгінат натрію, сорбіт, крохмаль, сироп, трагакантову смолу. Приклади наповнювачів включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, сульфат кальцію, кальцій-карбоксиметилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, пресований цукор, кондитерський цукор, декстрани, декстрин, декстрозу, дигідрат двоосновного фосфату кальцію, двоосновний фосфат кальцію, фруктозу, гліцерилпальмітостеарат, гліцин, гідрогенізована рослинна олія 1 типу, каолін, лактозу, кукур удзяний крохмаль, карбонат магнію, оксид магнію, мальтодекстрин, маніт, мікрокристалічну целюлозу, поліметакрилати, хлорид калію, порошкоподібну целюлозу, набряклий у холодній воді крохмаль, хлорид натрію, сорбіт, крохмаль, сахарозу, цукрові кульки, тальк, триосновний фосфат кальцію, ксиліт. Приклади мастильних речовин включають стеарат кальцію, гліцерилмоностеарат, гліцерилпальмітостеарат, стеарат магнію, мікрокристалічну 9 79730 целюлозу, бензоат натрію, хлорид натрію, лаурилсульфат натрію, стеаринову кислоту, стеарилфумарат натрію, тальк, стеарат цинку. Приклади глідантів включать колоїдальний двоокис кремнію, порошкоподібну целюлозу, трисилікат магнію, двоокис кремнію, тальк. Приклади розпушувачів включають альгінову кислоту, кальцій-карбоксиметилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, колоїдальний двоокис кремнію, кроскармелозу натрію, кросповідон, камедь ріжкового дерева, алюмосилікат магнію, мікрокристалічну целюлозу, метилцелюлозу, полівінілпіролідон, полакрилін калію, набряклий у холодній воді крохмаль, альгінат натрію, лаурилсульфат натрію, натрієву сіль гліколяту крохмалю. Прикладом фармацевтично прийнятного змочувального агента є лаурилсульфат натрію. Тверду композицію для перорального введення можна приготува ти звичайними способами змішування, наповнення або таблетування. Можна використовува ти повторні методи змішування для розподілу активного агента по всіх композиціях, у яких використовують великі кількості наповнювачів. Такі методи, безсумнівно, є звичайними в даній області. Таблетки можна покрити способами, котрі добре відомі в звичайній фармацевтичній практиці, зокрема, ентеросолюбільним покриттям. Рідкі препарати для перорального введення можуть знаходитися, наприклад, у вигляді емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути представлені у вигляді сухого продукту для розведення водою або іншим придатним носієм перед використанням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі як суспендувальні агенти, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлозу, желатин, гідроксиетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію, гідрогенизовані харчові жири; емульгатори, наприклад, лецитин, сорбітмоноолеат або аравійську камедь; неводні носії (які можуть включати в себе харчові жири), наприклад, мигдальна олія, фракціонована кокосова олія, жирні складні ефіри, такі як складні ефіри гліцерину, пропіленгліколю або етилового спирту; консерванти, наприклад, метил- або пропіл парагідроксибензоат або сорбінову кислоту; і, за бажанням, звичайні ароматизуючі або забарвлювальні агенти. Для парентерального введення рідкі уніфіковані дози готують з використанням сполуки і стерильного носія і, в залежності від використовуваної концентрації, їх можна або суспендувати, або розчинити в даному носії. При приготуванні розчинів сполуку можна розчинити у воді для ін'єкцій і стерилізувати фільтруванням перед заповненням у придатну посудину або ампулу і запаюванням. У носії переважно можна розчинити ад’юванти, такі як засіб для місцевої анестезії, консервант і буферний агент. Для підвищення стабільності композицію можна заморозити після заповнення в посудину і видалення води під вакуумом. Суспензії для парентерального введення готують в основному аналогічним образом, за винятком того, що сполуку (І) суспендують у носії, замість того, щоб розчиняти, а стерилізацію не можна здійснити фільтруванням. Сполуку можна стерилізувати, піддавши її 10 дії оксиду етилену перед суспендуванням у стерильному носії. Переважно для полегшення рівномірного розподілу сполуки в композицію включають поверхнево-активну речовину або зволожувальний агент. Як зазначено, композиції переважно знаходяться у вигляді уніфікованої дози в кількості, що відповідає придатному денному дозуванню. Лікування і композиції відповідно до винаходу можуть також містити в собі інші лікувальні засоби на додаток до інсулінових сенсибілізаторів, включаючи інші антидіабетичні агенти, такі як підсилювачі секреції інсуліну, бігуанідні антигіперглікемічні агенти і інгібуючі альфа-глікозидазу антигіперглікемічні агенти. При лікуванні лікувальні засоби можна вводити від 1 до 6 разів у день, можна 1 або 2 рази в день, переважно один раз у день. Композиції можуть містити від 0,1% до 99%мас, переважно, від 10 до 60%мас. активної речовини, у залежності від способу введення. За бажанням композиція може бути у вигляді упакування із супровідними написаними або надрукованими інструкціями для користування. Спосіб, за яким для даної сполуки можна визначити граничну концентрацію в плазмі крові, наприклад, концентрацію SC50, передбачає в собі 1) насамперед, одержання концентрацій у плазмі крові від часу для сполуки, переважно з використанням даних для людини, із застосуванням стандартних фармакокінетичних методів компартментного моделювання (наприклад, для сполуки (І), концентрації підбирали для однокомпартментної моделі); 2) потім перевірку передвіщених модельних концентрацій на моделі і їхнє використання для визначення зміни в рівнях глюкози в плазмі крові натще після різних доз; 3) установлення взаємозв'язку між передвіщеними концентраціями сполуки в плазмі крові і глюкози в плазмі крові натще придатним чином з використанням моделі непрямої фармакологічної відповіді (модель IV) , наприклад, моделі, описаної в [Dayneka NL, Garg V. and Jusko WJ, Comparison of Four Basic Models of Indirect Pharmacodynamic Responses, J of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. Vol 21, No 4. 1993]. Ця модель дає оцінки швидкості входу глюкози (Кin) і швидкості виходу (Kout) , максимальної стимуляції виходу глюкози (Smax) , коефіцієнта Хілла (гама) і граничної концентрації в плазмі крові, такої як концентрація SC50 (тобто концентрації, пов'язаної з половиною максимальної відповіді), які потрібно визначити для цієї сполуки. Цей метод складає наступну частину даного винаходу. Для сполуки (І) було необхідно прийняти до уваги тимчасову затримку між часом реального початку введення дозування (тиждень 0) і зміною рівня глюкози, що спостерігається, в плазмі крові натще. Цей фактор затримки оцінювали шляхом моделювання для кожного рівня дозування. Було знайдено, що середня затримка по всіх рівнях дозувань для сполуки (І) складає 2 92 години. Фактор затримки включили в модель для одержання рівня глюкози в плазмі крові натще, припустивши, що 11 79730 перша доза лікувального засобу з'явиться тільки як мине час, обумовлений фактором затримки. Вважають, що для цієї моделі фактор затримки буде потрібен і для інших тіазолідиндюнових інсулінових сенсибілізаторів і що цей фактор буде в значній мірі аналогічний фактору, знайденому для сполуки (І). Можливо, для інших сполук також буде потрібно визначати фактори затримки з використанням методології, аналогічної розкритій у даному описі. Винахід також містить у собі вищезгаданий метод, необов'язково включаючи стадію включення в модель фактора затримки. У наступному аспекті винахід передбачає спосіб одержання фармацевтичної композиції, що містить інсуліновий сенсибілізатор і його фармацевтично прийнятний носій, причому композиція пристосована для забезпечення концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові на рівні щонайменше граничної концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові, причому даний спосіб включає сполучення інсулінового сенсибілізатора і фармацевтично прийнятного носія таким чином, щоб забезпечити концентрацію інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові, щонайменше рівну граничній концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові. Відповідно, композиція являє собою композицію з модифікованим вивільненням. Носій можна підібрати таким чином, щоб забезпечити концентрацію інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові, щонайменше, рівну граничній концентрації інсулінового сенсибілізатора в плазмі крові. Композицію для лікування одержують і складають відповідно до звичайних способів, таких як способи, описані в стандартній цитованій літературі, наприклад, [British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co. Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (дивися, наприклад, 31-е видання, сторінку 341, і сторінки, цитовані в даному описі), і Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)], або вищезгадані публікації. Композиції з модифікованим вивільненням можна скласти згідно з відповідними методами, що описані, наприклад, у [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Editor Joe R Robinson, Volume 7, опублікованому Marcel Dekker за назвою «Drugs and Pharmaceutical Sciences, Controlled Drug Delivery, 2nd Edition», виданому Joe Robinson and Vince Lee, Marcel Dekker, 1987 і «Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract» видавці: J G Hardy, S S Davis and С G Wilson, також з посиланням на таку літературу як British and US Pharmacopoeias, ReMington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia London, The Pharmaceutical Press) (дивися, наприклад, 31-е видання, сторінку 341, і сторінки, цитовані в даному описі) і Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)]. В інтервалах вищезгаданих дозувань для композицій або способів відповідно до винаходу не очікується ніяких шкідливих токсикологічних ефектів. 12 Приклади Приклад: фармакокінетичне/фармакодінамічне моделювання сполуки (І) для пацієнтів з діабетом II типу ФК/ФД модель розробили для характеристики впливу сполуки (І) на концентрацію глюкози в плазмі крові натще (ГПН) у пацієнтів з діабетом. Дану модель розробляли з використанням середніх даних по глюкозі в плазмі крові натще із III фази клінічного іспиту, що полягало в зіставленні плацебо і чотирьох доз/режимів сполуки (І) для моделі з паралельними групами тривалістю 26 тижнів. Оцінювані режими дозувань склали 4мг один раз у день і 2мг два рази в день, і 8мг один раз у день і 4мг два рази в день. Фармакокінетика сполуки (І) Фармакокінетика сполуки (І) була описана з використанням однокомпартментної моделі з оральною абсорбцією першого порядку. Індивідуальні баєсові оцінки орального кліренсу сполуки (І) і сталого облему розподілу були передвіщені для кожного пацієнта в одній і тій самій III фазі потрійного клінічного іспиту, з використанням сукупності параметричних оцінок (попередніх) із І фази фармакокінетичного аналізу. Середні концентраційночасові профілі (Пк) для кожного режиму використання у фармакодинамічному моделюванні прогнозували, використовуючи середні значення post hoc орального кліренсу (2,68л/год.) і Vss/F (15,4л) для цих пацієнтів (Фіг.1). Фармакодинаміка сполуки (1) Розробили модифіковану модель IV непрямої відповіді [Dayneka et al. 1993], використовуючи фармакокінетику сполуки (І) як рушійну силу змінювання рівня глюкози в плазмі крові натще після різних доз сполуки (І) . Модельні наближення були проведені з використанням ADAPT II, Release 4 [D'argemo and Schumitzky, 1979] . За відсутності сполуки (І) рівні глюкози в плазмі крові визначаються її вхідним рівнем (Кin) і рівнем утилізації (Kout) . Дія сполуки (І) описана як стимулювання (S(t)) утилізації глюкози плазми (Kout) , що описано в тексті як зменшення ГПН (рівняння 1). Smax являє собою максимальне стимулювання, SC50 є концентрацією сполуки (І), що асоційована з половиною максимального стимулювання, а g є параметром сигмоїдальності у функції типу Хілла (рівняння 2). Середні профілі розподілу рівнів глюкози в плазмі крові натще, починаючи за б тижнів до початку прийому дозування (час 0) і далі, протягом 2 6 тижнів лікування для 5 груп представлені на Фіг.2. У модель ФК/ФД цілком укладається природа відповіді глюкози в плазмі крові натще протягом періоду дослідження, про що свідчить близькість концентрації глюкози, що спостерігається, і передвіщеної концентрації в плазмі крові натще (Фіг.2) . Лаг-період, оцінюваний у 2 92 години, між першою дозою і початком відповіді включили в моделю 13 79730 вання. Цей лаг-період дозволяє описати в даній моделі повільний початок дії сполуки (І), що спостерігали протягом перших 4 тижнів уведення дозувань. Підібрані концентрації глюкози в плазмі крові в сталому стані відображають різницю у відповіді на варійовану загальну денну дозу, а також різну частоту доз (тобто від одного до двох разів у день) (Фіг.2) . Передбачувані значення фармакодинамічних параметрів представлені в нижченаведеній таблиці: На підставі цих даних Smax даної моделі передбачає максимальне зменшення ГПН на 160мг/дл. Параметр Кіn,мг/дл ГПН у год. Kout, год-1 Smax SC50 Y Оцінка 0, 54 0,0023 0,44 51,4 3,1 CV % 4,5 4,5 7,1 10,7 36,6 Незважаючи на те, що клінічно значимі зниження глікемії очевидні при однократній денній дозі сполуки (І), спостереження з дослідження 024, що дворазова доза в день має тенденцію бути більш діючої, чим однократна, можна пояснити різницею в профілях концентраційно-часового розподілу сполуки (І) протягом цих режимів дозувань. Після дворазової денної дози в 4мг концентрації сполуки (І) залишалися вище SC50 приблизно протягом 21 години в порівнянні з усього лише 14 годинами після однократної денної дози в 8мг (Фіг.1). 14 Висновок: Різний вплив зниження ГПН після одноразового проти дворазового дозувань у день добре описується моделлю ФК/ФД. Посилання: D'Argenio, DZ and Schumitzky, A (1979). A Program Package for Simulation and Parameter Estimation in Pharmacokinetics Computer Programs in Blomedicine. 9:115-1134. Dayneka NL, Garg V and Jusko WJ (1993) . Comparison of Four Basic Models of Indirect Pharmacodynamic Responses. Journal of Pharmacokinetics and. Biopharmaceutics. Vol 21 (No. 4) : 457-478. У наведених вище описі і прикладах цілком описано, як одержувати і використовувати сполуки даного винаходу. Однак даний винахід не обмежений конкретними способами втілення, описаними вище, але й містить у собі всі їхні модифікації в рамках наступної формули винаходу. Різні посилання на журнали, патенти й інші публікації, цитовані тут, о хоплюють стан даної області техніки і включені тут у вигляді посилання, як якби були викладені цілком. Фіг.1: Стимульовані сталі концентрації сполуки (І) (вгорі) і М10 (знизу) через 24-годинний інтервал дозування після введення сумарних денних доз Avandia, що склали 4мг і 8мг. Фіг.2: Середні концентрації глюкози, що спостерігаються, у плазмі крові' натще і передвіщені середні концентрації глюкози в плазмі крові натще від часу на підставі ФК/ФД-моделювання впливу концентрацій сполуки (І) від режиму після введення Avandia. 15 79730 Символи представляють ГПН, що спостерігається, лінії представляють передвіщену ГПН. Шкала часу пов'язана з визначеннями, прийнятими в дослідженні: 0 год. = -6 тижнів Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 16 1008год. = 0 тижнів (початок першої дози) 1680год. = 4 тижня Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601