Комбінована терапія для лікування гострого лейкозу і мієлодиспластичного синдрому

1. Спосіб лікування гострого лейкозу або мієлодиспластичного синдрому, що включає в себе введення хворому, який потребує лікування: (a) гемтузумаб озогаміцину у кількості від 3 мг/м2 до 9 мг/м2 на день; (b) даунорубіцину у кількості від 45 мг/м2 до 60мг/м2 на день; і (c) цитарабіну у кількості від 100 мг/м2 до 200 мг/м2 на день. 2. Спосіб за п. 1, де кількість гемтузумаб озогаміцину становить 6 мг/м2 на день. 3. Спосіб за п.1, де даунорубіцин являє собою даунорубіцину гідрохлорид. 4. Спосіб за п. 1 або 3, де кількість даунорубіцину становить 45 мг/м2 на день. 5. Спосіб за п. 1, де кількість цитарабіну становить 100 мг/м2 на день. 6. Спосіб лікування гострого лейкозу або мієлодиспластичного синдрому, що включає в себе введення хворому, який потребує лікування: (a) гемтузумаб озогаміцину у кількості від 3 мг/м2 до 9 мг/м2 протягом одного дня; (b) даунорубіцину у кількості від 45 мг/м2 до 60мг/м2 на день протягом трьох днів; і (c) цитарабіну у кількості від 100 мг/м2 до 200 мг/м2 на день протягом щонайменше семи днів. 7. Спосіб за п. 6, де даунорубіцин вводять хворому у перші три дні введення хворому цитарабіну. 2 (19) 1 3 83204 4 (і) гемтузумаб озогаміцину у кількості від 3 мг/м2 до 9 мг/м2 на день протягом одного дня; (іі) даунорубіцину у кількості від 45 мг/м2 до 60мг/м2 на день тривалістю до трьох днів; і (ііі) цитарабіну у кількості від 100 мг/м2 до 200мг/м2 на день тривалістю до десяти днів; (b) проведення другого курсу терапії хворого, який потребує лікування, що включає в себе введення: (і) гемтузумаб озогаміцину у кількості від 3 мг/м2 до 9 мг/м2 на день протягом одного дня; (іі) даунорубіцину у кількості від 45 мг/м2 до 60мг/м2 на день тривалістю до трьох днів; і (ііі) цитарабіну у кількості від 100 мг/м2 до 200мг/м2 на день тривалістю до десяти днів; (с) проведення третього курсу терапії хворого, який потребує лікування, що включає в себе введення: (і) даунорубіцину у кількості від 45 мг/м2 до 60мг/м2 на день тривалістю до трьох днів; і (іі) цитарабіну у кількості від 100 мг/м2 до 200 мг/м2 на день тривалістю до десяти днів. 20. Спосіб лікування гострого мієлогенного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому, що включає в себе: (a) проведення першого курсу терапії хворого, який потребує лікування, що включає в себе введення: (і) гемтузумаб озогаміцину у кількості 6 мг/м2 на день протягом одного дня; (іі) даунорубіцину у кількості 45 мг/м2 на день тривалістю до трьох днів; і (ііі) цитарабіну у кількості від 100 мг/м2 до 200мг/м2 на день тривалістю до десяти днів; (b) проведення другого курсу терапії хворого, який потребує лікування, що включає в себе введення: (і) гемтузумаб озогаміцину у кількості 6 мг/м2 на день протягом одного дня; (іі) даунорубіцину у кількості 45 мг/м2 на день тривалістю до трьох днів; і (ііі) цитарабіну у кількості 100 мг/м2 на день тривалістю до десяти днів; (c) проведення третього курсу терапії хворого, який потребує лікування, що включає в себе введення: (і) даунорубіцину у кількості 45 мг/м2 на день тривалістю до трьох днів; і (іі) цитарабіну у кількості 100 мг/м2 на день тривалістю до десяти днів. Пропонуються способи лікування і фармацевтичні комбінації для лікування гострого лейкозу, зокрема, гострого мієлогенного лейкозу і мієлодиспластичного синдрому. У способах лікування і фармацевтичних комбінаціях застосовується цитотоксичний кон'югат проти CD33 у комбінації щонайменше з однією сполукою, вибраною з групи, яка складається з антрацикліну і аналога піримідинового або пуринового нуклеозиду, зокрема, гемтузумаб озогаміцину, даунорубіцину і цитарабіну. Гострий лейкоз звичайно являє собою швидко прогресуючий лейкоз, що характеризується заміщенням нормального кісткового мозку бластними клітинами клону, який виник внаслідок злоякісної трансформації гематопоетичної стовбурової клітини. Існує два типи гострого лейкозу: гострий лімфобластний лейкоз (ALL) і гострий мієлобластний лейкоз (AML). ALL є найчастішим злоякісним новоутворенням у дітей, але також виникає і у підлітків і має другий нижчий пік виникнення у дорослих. AML, також відомий як гострий мієлоїдний лейкоз і гострий мієлоцитарний лейкоз, являє собою частіший гострий лейкоз у дорослих, і його частка росте з віком, але AML виникає також у дітей. Для обох типів гострого лейкозу головною метою лікування є досягнення повної ремісії із зникненням аномальних клінічних характеристик, поверненням до нормального рівня кількості формених елементів крові і нормального гематопоезу у кістковому мозку з бластними клітинами 1000-1500, кількістю тромбоцитів >100000 і зникненням лейкемічного клону; однак схема застосування ліків для лікування ALL і AML відрізняється. The Merck Manual, Sec.11, Ch.138 (17th ed. 1999); Estey, E., Cancer (2001) 92(5): 1059 1073. Метою початкової терапії є індукція ремісії. Лікування AML відрізняється від ALL головним чином тим, що хворі з AML відповідають на меншу кількість ліків і мають частіші рецидиви. Хворі з AML, які досягай повної ремісії, живуть довше, ніж хворі, які не досягли цього, і тільки хворі, які досягай повної ремісії є потенційно виліковними, якщо їх повна ремісія зберігається протягом щонайменше трьох років. Estey, E., Cancer (2001) 92(5): 1059, 1060. Ступінь індукції ремісії у хворих з AML коливається у діапазоні від 50 до 85%, причому у хворих старших 50 років і особливо у тих, хто старший 65 років, менш ймовірно досягти ремісії. Тривалий безрецидивний період життя виникає у меншого процента хворих, 20-40%, і збільшується до 40-50% у більш молодих хворих після лікування трансплантатами кісткового мозку. Хворі з вторинним AML мають поганий прогноз. The Merck Manual, Sec.11, Ch.138 (17th ed. 1999). Лікування AML є проблематичним, тому що нормальні попередники стовбурових клітин чутливі до застосовуваних агентів, і терапія, направлена на мієлоїдні лейкозні клони, викликає деструкцію частини пулу нормальних стовбурових клітин. Індукція ремісії звичайно можлива при інтенсивній хіміотерапії. Повна ремісія, як встановлено, досягається у більш молодих хворих до 80% випадків і приблизно у 50% більш старих хворих (яких більшість серед хворих AML), але хворі при індукції страждають тяжкою нейтропенією, і ступінь ремісії у деякій мірі залежить від стандартів підтримуючого догляду. Ступінь ремісії нижчий у хворих з несприятливими прогностичними факторами, такими як погана працездатність, AML, вторинний по відношенню до мієлодисплазії або протипухлинних агентів, висока кількість білих кров'яних клітин, 5 риси стійкості до багатьох лікарських засобів і несприятлива цитогенетика. Löwenberg, В., et al., N. Engl. J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction, ibid.; 1484. Найбільш незадовільні медичні можливості у лікуванні хворих AML старших 70 років. У даних літніх хворих AML важко досягти повної ремісії, але поліпшення якості їх життя є метою лікування, якої треба досягти. Встановлені режими базуються на цитарабіні, аналогу піримідинового нуклеозиду, з антрацикліном - даунорубіцином. Löwenberg, В., et al., N. Engl. J. Med. (1999) 341: 1051-62; Correction, ibid.; 1484; Burnett, A.K. & Eden O.B., Lancet (1997) 349: 270-275; Hiddemann, W., et al., J. Clin. Oncol. (1999) 17: 3569-76. Перші успішні режими включали в себе також тіогуанін, який все ще застосовується у деяких медичних центрах, хоча, на думку більшості, він не дає додаткових переваг, і тіогуанін був виключений з більшості протоколів індукції. Альтернативи даунорубіцину включають в себе ідарубіцин і мітоксантрон. Lowenberg, В., et al., N. Engl. J. Med. (1999) 341: 1051-62; Correction, ibid.; 1484. Етопозид додавали до протоколів індукції цитарабіном і даунорубіцином з поліпшенням результатів у більш молодих хворих. Основний режим індукції для лікування AML включає в себе введення цитарабіну шляхом постійної внутрішньовенної (в/в) інфузії протягом 7 днів з антрацикліном, таким як даунорубіцин або ідарубіцин, що вводиться в/в протягом З днів протягом даного періоду, звичайно протягом перших трьох днів. The Merck Manual, Sec.11, Ch.138 (17 th ed. 1999). Даний широко застосовуваний режим лікування AML відомий як режим 3+7 і дає повну ремісію у 60-80% випадків. De Nully Brown, P., et al., Leukemia (1997) 11: 37-41. Лікування звичайно приводить до істотної мієлосупресії часто протягом тривалих періодів перед відновленням кісткового мозку. Інші побічні ефекти двох вказаних ліків включають в себе хімічний арахноїдит, токсичність для міокарда і нейротоксичність. Для досягнення ремісії режим індукції може бути повторений звичайно сумарно до трьох разів. Перед повторенням режиму індукції роблять аналіз кісткового мозку через чотирнадцять днів після завершення останнього режиму індукції. Якщо кістковий мозок повністю видалений, тобто спостерігається повна відповідь, то лікар буде чекати доти, доки кількість периферичних клітин крові відновиться, перед введенням іншого режиму індукції. Якщо аналіз кісткового мозку все ще демонструє наявність хвороби, тобто відбувається часткова або мінімальна відповідь, то режим індукції повинен бути повторений без очікування відновлення кількості периферичних клітин крові хворого. Період очікування між режимами індукції складає, отже, від двадцяти восьми до тридцяти п'яти днів для хворих з повною відповіддю і від чотирнадцяти до двадцяти одного дня для тих, які відповідають частково або мінімально. Для хворих з рецидивним AML стандартна терапія індукцією цитарабіном і даунорубіцином не дає хорошого ступеню відповіді, звичайно 100000/мкл на 26, 28 і 36 дні, відповідно. Хворих потім включали в групу з наступним дозуванням, в якому доза цитарабіну була збільшена до 200мг/м2/день (дозування групи 3). Інфузія комбінованої терапії добре переносилася, але DLT спостерігалася у чотирьох з шести хворих, включених у дану групу, причому у одного хворого з AML, що не піддається лікуванню, розвинулося печінкове VOD невдовзі після завершення індукційної терапії і смерть на 28 день. Інший хворий з AML de novo помер від зупинки серця на 24 день і також мав оборотне збільшення АЛТ 3 ступеня. У світлі вказаних вище результатів зробили висновок, що шість додаткових хворих пови 83204 10 нні бути включені у групу 1 для розширення даних про безпечність і, якщо буде виявлено, що комбінація цитарабіну 100мг/м2/день, даунорубіцину 45мг/м і гемтузумаб озогаміцину 6мг/м добре переноситься у даній розширеній групі, то повинна початися частина фази II дослідження, і в неї повинно бути включено приблизно 45 хворих з AML de novo. DeAngelo, D., et al., вище. Ефективність комбінації цитарабіну 100мг/м2/день, даунорубіцину 45мг/м2 і гемтузумаб озогаміцину 6мг/м2 або ефективність даної комбінації у порівнянні з ефективністю стандартної хіміотерапії AML неможливо було визначити через обмежену кількість хворих, включених у частину фази І дослідження. Мієлодиспластичний синдром (MDS) являє собою групу синдромів (прелейкози, важко виліковні анемії, Ph-негативний хронічний мієлоцитарний лейкоз, хронічний мієломоноцитарний лейкоз, ідіопатична мієлоїдна метаплазія), що звичайно виявляються у хворих >50-літнього віку. Його процент не відомий, але він збільшується, ймовірно, частково через збільшення пропорції літніх людей у популяції і ріст лейкозів, пов'язаних з лікуванням. Його розвиток може бути пов'язаний з впливом бензолу і опромінення. У прелейкозну фазу деяких з вторинних лейкозів (наприклад, після впливу токсичних агентів) може спостерігатися змінена і дефектна продукція клітин з діагностичними характеристиками мієлодисплазії. The Merck Manual, Sec.11, Ch.138 (17th ed. 1999). MDS характеризується клональною проліферацією гематопоетичних клітин, включаючи еритроїдні, мієлоїдні і мегакаріоцитарні форми. Кістковий мозок нормальний або з надлишком клітин, і неефективний гематопоез викликає різні цитопенії, причому найбільш часті анемії. Порушена продукція клітин пов'язана також з аномаліями морфології клітин у кістковому мозку і крові. Гематопоез може відбуватися поза кістковим мозком, що веде до гепатомегалії і спленомегалії. Іноді у діагнозі присутній мієлофіброз або він може розвинутися у процесі розвитку MDS. Клон MDS є нестабільним і має тенденцію прогресувати до AML. Прогноз для хворого з MDS сильно залежить від класифікації FAB і від якого-небудь взаємопов'язаного захворювання. У хворих з анемією, що не піддається лікуванню, або з анемією з сидеробластами, що не піддається лікуванню, захворювання з меншою ймовірністю буде прогресувати до більш агресивних форм, і вони можуть померти від не пов'язаних із захворюванням причин. The Merck Manual, Sec.11, Ch.138 (17th ed. 1999). He існує встановлених способів лікування MDS. Терапія є підтримуючою з переливаннями RBC, переливаннями тромбоцитів від кровотечі і терапією антибіотиками від інфекцій. У деяких хворих терапія цитокінами (еритропоетином для підтримки необхідних центрів еритропоезу, гранулоцит-колонієстимулюючим фактором для керування тяжкою симптоматичною гранулоцитопенією і, коли це доступно, тромбопоетином для тяжкої тромбоцитопенії) може служити важливою підтримкою гематопоезу. Алогенна трансплантація кісткового мозку не рекомендується хворим >50 років. Колонієстимулюючі фактори (наприклад, колонієс 11 тимулюючий фактор гранулоцитів, колонієстимулюючий фактор гранулоцитів-макрофагів) збільшують кількість нейтрофілів, і еритропоетин збільшує продукцію RBC у 20-25% випадків, але переваги у виживанні не було продемонстровано. Відповідь MDS на хіміотерапію AML схожа з такою для AML з урахуванням віку і каріотипу. The Merck Manual, Sec.11, Ch.138 (17th ed. 1997). Таким чином, існує потреба у вдосконаленому лікуванні хворих з гострим лейкозом або мієлодиспластичним синдромом, яке буде давати вищий ступінь повної ремісії, збільшуючи тим самим перспективи виживання таких хворих. Несподівано було виявлено, що комбінована терапія із застосуванням цитотоксичного кон'югата проти CD33 у комбінації з антрацикліном і аналогом піримідинового або пуринового нуклеозиду, зокрема, гемтузумаб озогаміцин, даунорубіцин і цитарабін, відповідно, істотно поліпшують ефективність у порівнянні з комбінованою терапією даунорубіцином і цитарабіном або одним гемтузумаб озогаміцином. У даному винаході пропонується спосіб лікування гострого лейкозу або MDS, що включає в себе введення хворому, який потребує вказаного лікування, цитотоксичного кон'югата проти CD33 у комбінації щонайменше з однією сполукою, вибраною з групи, яка складається з антрацикліну і аналога піримідинового або пуринового нуклеозиду, у кількості, ефективній у плані полегшення симптомів вказаного гострого мієлогенного лейкозу або вказаного мієлодиспластичного синдрому. Гострий лейкоз, що піддається лікуванню, переважно являє собою AML. У переважному здійсненні цитотоксин у цитотоксичному кон'югаті проти CD33 вибраний з групи, що складається з каліхеаміцину і еспераміцину. В іншому переважному здійсненні антрациклін вибраний з групи, що складається з доксорубіцину, даунорубіцину, ідарубіцину, акларубіцину, зорубіцину, мітоксантрону, епірубіцину, карубіцину, ногаламіцину, меногарилу, пітарубіцину і вальрубіцину. В іншому переважному здійсненні аналог піримідинового або пуринового нуклеозиду вибраний з групи, що складається з цитарабіну, гемцитабіну, трифлуридину, анцитабіну, еноцитабіну, · азацитидину, доксифлуридину, пентостатину, броксуридину, капецитабіну, кладрибіну, децитабіну, флоксуридину, флударабіну, гоугеротину, пуроміцину, тегафуру, тіазофурину і туберцидину. У даному винаході додатково пропонується спосіб лікування хворого, який страждає гострим лейкозом або MDS, що включає в себе введення хворому: (а) гемтузумаб озогаміцину у кількості приблизно від 3мг/м2 приблизно до 9мг/м2 на день; (b) даунорубіцину, переважно даунорубіцину гідрохлориду, у кількості приблизно від 45мг/м2 приблизно до 60мг/м2 на день; і (с) цитарабіну у кількості приблизно від 100мг/м2 приблизно до 200мг/м2 на день. У переважному здійсненні гемтузумаб озогаміцин знаходиться у кількості приблизно 6мг/м2 на день. 83204 12 В іншому переважному здійсненні даунорубіцин, переважно даунорубіцин гідрохлорид, знаходиться у кількості 45мг/м2 на день. В іншому переважному здійсненні цитарабін знаходиться у кількості 100мг/м2 на день. У даному винаході додатково пропонується спосіб лікування гострого лейкозу або синдрому MDS, що включає в себе введення хворому, який потребує даного лікування: (а) гемтузумаб озогаміцину у кількості приблизно від 3мг/м2 до 9мг/м2 протягом одного дня; (b) даунорубіцину у кількості приблизно від 45мг/м2 до 60мг/м2 на день протягом трьох днів; і (с) цитарабіну у кількості приблизно від 100мг/м2 до 200мг/м2 на день протягом щонайменше семи днів. У переважному здійсненні даунорубіцин вводять у перші три дні введення цитарабіну, переважно у кількості 45мг/м2 на день. В іншому переважному здійсненні цитарабін вводять протягом десяти днів, більш переважно протягом семи днів, і переважно у кількості 100мг/м2 на день. В іншому переважному здійсненні гемтузумаб озогаміцин вводять хворому на четвертий день введення хворому цитарабіну, переважно у кількості 6мг/м2. В іншому переважному здійсненні цитарабін вводять за допомогою постійної інфузії, даунорубіцин, переважно даунорубіцину гідрохлорид, вводять за допомогою внутрішньовенного болюсного введення, і гемтузумаб озогаміцин вводять шляхом 2-годинної інфузії. У даному винаході додатково пропонується фармацевтична комбінація для посилення індукції ремісії у хворого, який страждає гострим лейкозом або MDS, що включає в себе: (а) цитотоксичний кон'югат проти CD33, де цитотоксин у цитотоксичному кон'югаті проти CD33 вибраний з групи, що складається з каліхеаміцину і еспераміцину; (b) антрациклін, вибраний з групи, що складається з доксорубіцину, даунорубіцину, ідарубіцину, акларубіцину, зорубіцину, мітоксантрону, епірубіцину, карубіцину, ногаламіцину, меногарилу, пітарубіцину і вальрубіцину; і (с) аналог піримідинового або пуринового нуклеозиду, вибраний з групи, що складається з цитарабіну, гемцитабіну, трифлуридину, анцитабіну, еноцитабіну, азацитидину, доксифлуридину, пентостатину, броксуридину, капецитабіну, кладрибіну, децитабіну, флоксуридину, флударабіну, гоугеротину, пуроміцину, тегафуру, тіазофурину і туберцидину. У даному винаході додатково пропонується фармацевтична комбінація для посилення індукції ремісії у хворого, який страждає гострим лейкозом або MDS, що містить гемтузумаб озогаміцину у кількості приблизно від 3мг/м2 приблизно до 9мг/м на день, переважно 6мг/м на день, даунорубіцин, переважно даунорубіцину гідрохлорид, у кількості приблизно від 45мг/м2 приблизно до 60мг/м2 на день, переважно 45мг/м2 на день, і цитарабін у кількості приблизно від 100мг/м2 приблизно до 200мг/м2 на день, переважно 100мг/м2 на день. У даному винаході додатково пропонується спосіб лікування гострого лейкозу або MDS, що включає в себе: 13 (а) проведення першого курсу лікування хворому, який потребує лікування, що включає в себе: (і) введення цитотоксичного кон'югата проти CD33 протягом одного дня, де цитотоксин у цитотоксичному кон'югаті проти CD33 вибраний з групи, що складається з каліхеаміцину і еспераміцину; (іі) введення антрацикліну, вибраного з групи, що складається з доксорубіцину, даунорубіцину, ідарубіцину, акларубіцину, зорубіцину, мітоксантрону, епірубіцину, карубіцину, ногаламіцину, меногарилу, пітарубіцину і вальрубіцину тривалістю до трьох днів; і (ііі) введення аналога піримідинового або пуринового нуклеозиду, вибраного з групи, що складається з цитарабіну, гемцитабіну, трифлуридину, анцитабіну, еноцитабіну, азацитидину, доксифлуридину, пентостатину, броксуридину, капецитабіну, кладрибіну, децитабіну, флоксуридину, флударабіну, гоугеротину, пуроміцину, тегафуру, тіазофурину і туберцидину тривалістю до десяти днів; (b) проведення другого курсу лікування хворому, який потребує лікування, що включає в себе: (і) введення цитотоксичного кон'югата проти CD33 протягом одного дня, де цитотоксин у цитотоксичному кон'югаті проти CD33 вибраний з групи, що складається з каліхеаміцину і еспераміцину; (іі) введення антрацикліну, вибраного з групи, що складається з доксорубіцину, даунорубіцину, ідарубіцину, акларубіцину, зорубіцину, мітоксантрону, епірубіцину, карубіцину, ногаламіцину, меногарилу, пітарубіцину і вальрубіцину тривалістю до трьох днів; і (ііі) введення аналога піримідинового або пуринового нуклеозиду, вибраного з групи, що складається з цитарабіну, гемцитабіну, трифлуридину, анцитабіну, еноцитабіну, азацитидину, доксифлуридину, пентостатину, броксуридину, капецитабіну, кладрибіну, децитабіну, флоксуридину, флударабіну, гоугеротину, пуроміцину, тегафуру, тіазофурину і туберцидину тривалістю до десяти днів; і (c) проведення третього курсу лікування хворому, який потребує лікування, що включає в себе: (і) введення антрацикліну, вибраного з групи, що складається з доксорубіцину, даунорубіцину, ідарубіцину, акларубіцину, зорубіцину, мітоксантрону, епірубіцину, карубіцину, ногаламіцину, меногарилу, пітарубіцину і вальрубіцину тривалістю до трьох днів; і (іі) введення аналога піримідинового або пуринового нуклеозиду, вибраного з групи, що складається з цитарабіну, гемцитабіну, трифлуридину, анцитабіну, еноцитабіну, азацитидину, доксифлуридину, пентостатину, броксуридину, капецитабіну, кладрибіну, децитабіну, флоксуридину, флударабіну, гоугеротину, пуроміцину, тегафуру, тіазофурину і туберцидину тривалістю до десяти днів. У даному винаході додатково пропонується спосіб лікування гострого лейкозу або MDS, що включає в себе: (a) проведення першого курсу лікування хворому, який потребує лікування, що включає в себе: (і) гемтузумаб озогаміцин у кількості приблизно від 3мг/м2 до 9мг/м2, переважно 6мг/м2 на день протягом одного дня; (іі) даунорубіцин у кількості приблизно від 45мг/м2 до 60мг/м2, переважно 45мг/м2 83204 14 на день тривалістю до трьох днів; і (ііі) цитарабін у кількості приблизно від 100мг/м2 до 200мг/м2, переважно 100мг/м2 на день тривалістю до десяти днів; (b) проведення другого курсу лікування хворому, який потребує лікування, що включає в себе: (і) гемтузумаб озогаміцин у кількості приблизно від 3мг/м2 приблизно до 9мг/м2, переважно 6мг/м2 на день протягом одного дня; (іі) даунорубіцин у кількості приблизно від 45мг/м2 приблизно до 60мг/м2, переважно 45мг/м2 на день тривалістю до трьох днів; і (ііі) цитарабін у кількості приблизно від 100мг/м2 приблизно до 200мг/м2, переважно 100мг/м2 на день тривалістю до десяти днів; і (c) проведення третього курсу лікування хворому, який потребує лікування, що включає в себе: (і) даунорубіцин у кількості приблизно від 45мг/м2 приблизно до 60мг/м2, переважно 45мг/м2 на день тривалістю до трьох днів; і (іі) цитарабін у кількості приблизно від 100мг/м2 приблизно до 200мг/м2, переважно 100мг/м2 на день тривалістю до десяти днів. Докладний опис винаходу У даному винаході пропонуються сприятливі фармацевтичні комбінації і способи лікування гострого лейкозу, такого як AML, і мієлодиспластичного синдрому (MDS), в яких застосовують цитотоксичний кон'югат проти CD33, антрациклін і аналог піримідинового або пуринового нуклеозиду. Описані тут спосіб лікування і фармацевтичні комбінації забезпечують вищий ступінь повної ремісії і поліпшену якість життя у таких хворих у порівнянні зі стандартною схемою 3+7 даунорубіцину і цитарабіну. Несподівано виявилося, що переважне здійснення із застосуванням гемтузумаб озогаміцину, даунорубіцину і цитарабіну забезпечує вищий ступінь повної ремісії у порівнянні зі стандартною схемою 3+7 даунорубіцину і цитарабіну. Хворими, які підлягають лікуванню описаними тут способами і фармацевтичними комбінаціями, є ті, які не були піддані лікуванню з приводу гострого лейкозу, такого як AML, і підлягають лікуванню de novo, ті, які підлягають лікуванню індукційною терапією, ті, які підлягають лікуванню комбінованою терапією, ті, які підлягають лікуванню після одного або більше рецидивів, і ті, у кого є MDS. Одна композиція, що застосовується у даному винаході, являє собою цитотоксичний кон'югат проти CD33, в якому антитіло проти CD33 кон'юговане з цитотоксичним протипухлинним агентом або антибіотиком, таким як каліхеаміцин, виділеним з середовища ферментації бактерії Micromonospora echinospora ssp. calichensis, або еспераміцин. Каліхеаміцини описані у патентах США No4970198; 5037651 і 5079233. Еспераміцини описані у патентах США No4675187; 4539203; 4554162 і 4837206. Антитільна частина кон'югата специфічно зв'язується з антигеном CD33, білком адгезії, що залежить від сіалової кислоти, який виявляється на поверхні лейкозних бластів і незрілих нормальних клітин мієломоноцитарного ряду, але не на нормальних гематопоетичних стовбурових клітинах, і діє як напрямна одиниця для доставки цитотоксичного агента до клітинмішеней. Антитіло зв'язане з каліхеаміцином або 15 еспераміцином. Коли застосовують N-ацетилгамма-каліхеаміцин, переважно приєднувати антитіло за допомогою біфункціонального лінкера. Такі кон'югати і способи їх одержання описані у патентах США No5733001; 5739116; 5767285; 5877296; 5606040; 5712374 і 5714586, які включені у даний опис як посилання у всій своїй повноті. Переважною формою цитотоксичного кон'югата проти CD33 для застосування у даному винаході є гемтузумаб озогаміцин, хіміотерапевтичний агент, який складається з рекомбінантного, наближеного до людського, IgG4, каппа-антитіла, кон'югованого з каліхеаміцином. Гемтузумаб озогаміцин є у продажу як Mylotarg® (Wyeth Pharmaceuticals, Philadelphia, PA). Антитільна частина гемтузумаб озогаміцину специфічно зв'язується з антигеном CD33. Гемтузумаб озогаміцин містить амінокислотні послідовності, з яких приблизно 98,3% беруть початок від людини. Константна ділянка і ділянки рамки містять послідовності людини, тоді як ділянки, що визначають комплементарність, походять з мишачого антитіла (р67.6), яке зв'язує CD33. Дане антитіло з'єднане з N-ацетилгамма-каліхеаміцином за допомогою біфункціонального лінкера. Гемтузумаб озогаміцин містить приблизно 50% антитіла, завантаженого 4-6 моль каліхеаміцину на моль антитіла. Інші 50% антитіла не з'єднані з похідним каліхеаміцину. Гемтузумаб озогаміцин має молекулярну масу від 151 до 153кДа. Гемтузумаб озогаміцин і способи його одержання описані у патентах США No5733001; 5739116; 5767285; 5877296; 5606040; 5712374 і 5714586, які включені тут як посилання у всій своїй повноті. При застосуванні як єдиного терапевтичного агента для лікування AML рекомендована доза гемтузумаб озогаміцину становить 9мг/м2 при введенні у вигляді двогодинної внутрішньовенної інфузії. Рекомендований курс лікування одним гемтузумаб озогаміцином становив сумарно дві дози з перервою чотирнадцять днів між дозами. При комбінованій терапії відповідно до винаходу гемтузумаб озогаміцин вводять у кількості, що варіює приблизно від 3мг/м2 до 9мг/м2 на день. / У патенті США No5773001 у кол. 62, рядки 37-46, і прикладі 112 описані дози кон'югатів каліхеаміцину, включаючи гемтузумаб озогаміцин, на основі еквівалентів каліхеаміцину, тобто 10мкг каліхеаміцину/м2 білка у порівнянні з клінічним описом дози на основімг/м2 поверхні тіла. При нанесенні каліхеаміцину на антитіло одержують приблизно 27мкг каліхеаміцину/мг білка. Доза 9мг/м2 гемтузумаб озогаміцину еквівалентна 243мкг каліхеаміцину/м білка. Доза 6мг/м гемтузумаб озогаміцину еквівалентна 162мкг каліхеаміцину/м2 білка. Доза 3мг/м2 гемтузумаб озогаміцину еквівалентна 81мкг каліхеаміцину/м2 білка. Іншою композицією, що застосовується у даному винаході, є антрациклін, протираковий агент, що складається з 3 частин: забарвленого аглікону, аміноцукру і бічного ланцюга. Антрацикліни включають в себе доксорубіцин, даунорубіцин, ідарубіцин, акларубіцин, зорубіцин, мітоксантрон, епірубіцин, карубіцин, ногаламіцин, меногарил, пітарубіцин і вальрубіцин. Див. каталог Merck (13th ed. 2001). 83204 16 Переважним антрацикліном для застосування у даному винаході є даунорубіцин. Даунорубіцин, відомий також як дауноміцин, являє собою антрацикліновий цитотоксичний антибіотик родоміцинової групи, який одержують з Streptomyces peucetius, що застосовують для лікування гострого лейкозу. Stedman's Medical Dictionary (27th ed. 2002). Даунорубіцин містить 4-циклічну антрациклінову частину, приєднану за допомогою глікозидного зв'язку до дауносаміну, аміноцукру. Даунорубіцин може бути також виділений з Streptomyces coeraleorubidus і має наступне хімічне найменування: (8S-цис)-8-ацетил-10-[(3-аміно-2,3,6тридезокси-(альфа)-L-ліксо-гексопіранозил)окси]7,8,9,10-тетрагідро-6,8,11-тригідрокси-1-метокси5,12-нафтацендіону гідрохлорид. Даунорубіцин звичайно вводять у вигляді гідрохлориду, але дози виражають у перерахунку на основу. Переважною формою даунорубіцину, що застосовується у даному винаході, є даунорубіцину гідрохлорид, гідрохлоридна сіль даунорубіцину. Даунорубіцину гідрохлорид є у продажу як Cerubidine® (Bedford Laboratories, Bedford Ohio). Він може бути описаний хімічним найменуванням (1S,3S)-3-aцетил-1,2,3,4,6,11-гексагідро-3,5,12тригідрокси-10-метокси-6,11-діоксо-1-нафтаценілу 3-аміно-2,3,6-тридезокси-(альфа)-L-ліксогексопіранозиду гідрохлорид. Його молекулярна формула являє собою C27H29NO10·HCl з молекулярною масою 563,99. При лікуванні нелімфоцитарного гострого лейкозу у дорослих, такого як AML і ALL, даунорубіцину гідрохлорид, що застосовується як єдиний агент, викликав повну ремісію з показником від 40 до 50%, а у комбінації з цитарабіном викликав повну ремісію з показником від 53 до 65%. Physician's Desk Reference (56th ed. 2002). Звичайно даунорубіцин вводять щодня протягом трьох днів у кількості від 30 до 45мг/м2 за допомогою внутрішньовенної інфузії протягом від двох до трьох днів. При режимах з високою дозою даунорубіцин вводять щодня у кількості 50мг/м2 протягом трьох днів. Даунорубіцин також є у продажу у формі даунорубіцину цитрату у ліпосомах для ін'єкції як DaunoXome® (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA). DaunoXome® містить водний розчин цитратної солі даунорубіцину, інкапсульований у ліпідні пухирці (ліпосоми), що складаються з ліпідного бішару дистеароїл-фосфатидилхоліну і холестерину (молярне співвідношення 2:1), із середнім діаметром приблизно 45нм. Співвідношення маси ліпіду і ліків становить 18,7:1 (сумарний ліпід:основа даунорубіцину), що еквівалентно молярному співвідношенню 10:5:1 дистеароїлфосфатидилхолін:холестерин:даунорубіцин. Кожний флакон DaunoXome® містить даунорубіцину цитрат, еквівалентний 50мг основи даунорубіцину, інкапсульований у ліпосоми, що складаються з 704мг дистеароїлфосфатидилхоліну і 168мг холестерину. Ліпосоми, що інкапсулюють даунорубіцин, дисперговані у водному середовищі, що містить 2125мг сахарози, 94мг гліцину, 7мг дигідрату хлориду кальцію у сумарному об'ємі 25мл/флакон. рН дисперсії складає від 4,9 до 6,0. DaunoXome® вводять внутрішньовенно протягом 60-хвилинного 17 періоду у дозі 40мг/м2 у дозах, що повторно вводяться кожні два тижні. Третьою композицією, що застосовується у даному винаході, є аналог піримідинового нуклеозиду або аналог пуринового нуклеозиду. Типовими представниками таких нуклеозидних аналогів є цитарабін, гемцитабін, трифлуридин, анцитабін, еноцитабін, азацитидин, доксифлуридин, пентостатин, броксуридин, капецитабін, кладрибін, децитабін, флоксуридин, флударабін, гоугеротин, пуроміцин, тегафур, тіазофурин і туберцидин. Див. каталог Merck (13th ed. 2001). Переважним аналогом піримідинового нуклеотиду, що застосовується у даному винаході, є цитарабін, який відомий також як арабінозилцитозин (аС, агаС), арабіноцитидин або арабінофуранозилцитозин. Хімічно цитарабін являє собою 4-аміно1-(бета)-О-арабінофуранозил-2(1Н)-піримідинон, відомий також як цитозинарабінозид (C9H13N3O5, молекулярна маса 243,22). Цитарабін є специфічним відносно фази клітинного циклу антинеопластичним агентом, що впливає на клітини лише під час S-фази клітинного поділу. Він являє собою сполуку з арабінози і цитозину, яка інгібує біосинтез ДНК і застосовується як хіміотерапевтичний агент завдяки своїм противірусним властивостям і властивостям, що інгібують пухлинний ріст. Звичайно цитарабін вводять у кількості 100-200мг/м2 щодня протягом від п'яти до десяти днів шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії, звичайно протягом семи днів. Цитарабін можна вводити у кількості 100мг/м2 поверхні тіла двічі на день за допомогою швидкої внутрішньовенної ін'єкції. Однак цитарабін можна вводити у кількості до 3г/м2 на день. При режимах з високою дозою цитарабін вводять у дозах до 3г/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії кожні 12 годин протягом періоду до шести днів. Цитарабін є також у продажу у вигляді цитарабінових ліпосом для ін'єкцій як DEPOCYT® (Chiron Corporation, Emeryville, CA). DepoCyt® являє собою стерильну, придатну для ін'єкцій суспензію антиметаболіту цитарабіну, інкапсульовану у багатопухирцеві частинки на основі ліпідів. Кожний флакон містить 50 мг цитарабіну. Цитарабін, активний інгредієнт, знаходиться у концентрації 10мг/мл та інкапсульований у частинки. Неактивними інгредієнтами при їх відповідних приблизних концентраціях є холестерин, 4,1мг/мл; триолеїн, 1,2мг/мл; діолеоїлфосфатидилхолін (DOPC), 5,7мг/мл; і дипальмітоїл-фосфатидилгліцерин (DPPG), 1,0мг/мл. рН продукту складає від 5,5 до 8,5. DepoCyt® вводять інтратекально. У даному винаході пропонується декілька способів лікування гострого лейкозу або MDS. При одному способі хворому вводять цитотоксичний кон'югат проти CD33 у комбінації щонайменше з однією сполукою, вибраною з групи, що складається з антрацикліну і аналога піримідинового або пуринового нуклеозиду, у кількості, ефективній для пом'якшення симптомів гострого лейкозу, такого як AML або MDS. Переважно, щоб цитотоксин у цитотоксичному кон'югаті проти CD33 був каліхеаміцином або еспераміцином. Антрациклін переважно вибирають з групи, що складається з доксорубіци 83204 18 ну, даунорубіцину, ідарубіцину, акларубіцину, зорубіцину, мітоксантрону, епірубіцину, карубіцину, ногаламіцину, меногарилу, пітарубіцину і вальрубіцину. Аналог піримідинового або пуринового нуклеозиду переважно вибирають з групи, що складається з цитарабіну, гемцитабіну, трифлуридину, анцитабіну, еноцитабіну, азацитидину, доксифлуридину, пентостатину, броксуридину, капецитабіну, кладрибіну, децитабіну, флоксуридину, флударабіну, гоугеротину, пуроміцину, тегафуру, тіазофурину і туберциду. Найбільш переважно, щоб цитотоксичним агентом у кон'югаті проти CD33 був каліхеаміцин, антрацикліном був даунорубіцин або даунорубіцину гідрохлорид, а аналогом піримідинового або пуринового нуклеозиду був цитарабін. При іншому способі лікування хворому гострим лейкозом або MDS вводять гемтузумаб озогаміцин у кількості приблизно від 3мг/м2 до 9мг/м2 на день; даунорубіцин, переважно даунорубіцину гідрохлорид, у кількості приблизно від 45мг/м2 до 60мг/м2 на день і цитарабін у кількості приблизно від 100мг/м2 до 200мг/м2 на день. Переважно гемтузумаб озогаміцин вводять у кількості приблизно 6мг/м2 на день. Даунорубіцин, переважно даунорубіцину гідрохлорид, переважно вводять у кількості 45мг/м2 на день. Цитарабін переважно вводять у кількості 100мг/м2 на день. При іншому способі лікування хворому гострим лейкозом або MDS вводять гемтузумаб озогаміцин у кількості приблизно від 3мг/м2 до 9мг/м2 протягом одного дня; даунорубіцин у кількості приблизно від 45мг/м2 до 60мг/м2 на день протягом трьох днів; і цитарабін у кількості приблизно від 100мг/м2 до 200мг/м2 на день протягом щонайменше семи днів. Переважно даунорубіцин вводять у перші три дні введення цитарабіну і переважно вводять у кількості 45мг/м2 на день. Цитарабін переважно вводять протягом десяти днів, більш переважно протягом семи днів і переважно вводять у кількості 100мг/м2 на день. Гемтузумаб озогаміцин переважно вводять хворому на четвертий день введення хворому цитарабіну і переважно вводять у кількості 6мг/м2. У переважному здійсненні цитарабін вводять шляхом постійної інфузії, даунорубіцин, переважно даунорубіцину гідрохлорид, вводять у вигляді внутрішньовенної болюсної ін'єкції, а гемтузумаб озогаміцин вводять за допомогою 2годинної інфузії. У даному винаході також пропонуються фармацевтичні комбінації для підвищеної індукції ремісії у хворого з гострим лейкозом або MDS. Одна така фармацевтична комбінація для підвищеної індукції ремісії у хворого з гострим лейкозом або MDS включає в себе цитотоксичний кон'югат проти CD33, антрациклін і аналог піримідинового або пуринового нуклеозиду. Цитотоксин у цитотоксичному кон'югаті проти CD33 може бути вибраний з групи, що складається з каліхеаміцину і еспераміцину. Антрациклін може бути вибраний з групи, що складається з доксорубіцину, даунорубіцину, ідарубіцину, акларубіцину, зорубіцину, мітоксантрону, епірубіцину, карубіцину, ногаламіцину, меногарилу, пітарубіцину і вальрубіцину. Аналог піримідинового або пуринового нуклеозиду може бути виб 19 раний з групи, що складається з цитарабіну, гемцитабіну, трифлуридину, анцитабіну, еноцитабіну, азацитидину, доксифлуридину, пентостатину, броксуридину, капецитабіну, кладрибіну, децитабіну, флоксуридину, флударабіну, гоугеротину, пуроміцину, тегафуру, тіазофурину і туберцидину. Інша фармацевтична комбінація включає в себе гемтузумаб озогаміцин у кількості приблизно від 3мг/м2 до 9мг/м2 на день, переважно 6мг/м2 на день, даунорубіцин, переважно даунорубіцину гідрохлорид, у кількості приблизно від 45мг/м2 до 60мг/м2 на день, переважно 45мг/м2 на день, і цитарабін у кількості приблизно від 100мг/м2 до 200мг/м2 на день, переважно 100мг/м2 на день. Природа гострого лейкозу і мієлодиспластичного синдрому вимагає введення інтенсивної хіміотерапії для індукції ремісії у хворих з даними захворюваннями. В одному здійсненні даного винаходу одноразовий курс комбінованої терапії включає в себе введення хворому терапевтично ефективної кількості цитотоксичного кон'югата проти CD33 разом з одним або більше хіміотерапевтичними агентами, такими як антрациклін і аналог піримідинового або пуринового нуклеозиду. У даному винаході також пропонуються режими лікування, при яких застосовують множинні курси комбінованої терапії, які включають в себе цитотоксичний кон'югат проти CD33 та інші хіміотерапевтичні агенти. Такі режими лікування можна застосовувати щонайменше від двох курсів до п'яти курсів лікування, в залежності від ліків, які застосовуються для введення, тяжкості захворювання і стану хворого. При іншому способі лікування відповідно до винаходу хворого гострим лейкозом або MDS піддають трьом курсам терапії. У першому курсі терапії хворому вводять цитотоксичний кон'югат проти CD33 протягом одного дня; антрациклін протягом періоду до трьох днів; і аналог піримідинового або пуринового нуклеозиду протягом періоду до десяти днів. Цитотоксин у цитотоксичному кон'югаті проти CD33 може бути вибраний з групи, що складається з каліхеаміцину і еспераміцину. Антрациклін може бути вибраний з групи, що складається з доксорубіцину, даунорубіцину, ідарубіцину, акларубіцину, зорубіцину, мітоксантрону, епірубіцину, карубіцину, ногаламіцину, меногарилу, пітарубіцину і вальрубіцину. Аналог піримідинового або пуринового нуклеозиду може бути вибраний з групи, що складається з цитарабіну, гемцитабіну, трифлуридину, анцитабіну, еноцитабіну, азацитидину, доксифлуридину, пентостатину, броксуридину, капецитабіну, кладрибіну, децитабіну, флоксуридину, флударабіну, гоугеротину, пуроміцину, тегафуру, тіазофурину і туберцидину. Перший курс терапії повторюють як другий курс терапії, при якому хворому вводять цитотоксичний кон'югат проти CD33 протягом одного дня, антрациклін протягом періоду до трьох днів і аналог піримідинового або пуринового нуклеозиду протягом періоду до десяти днів. Хворий може бути підданий третьому курсу лікування, який включає в себе введення хворому антрацикліну, вибраного з групи, що складається з доксорубіцину, даунорубіцину, ідарубіцину, акларубіцину, зорубіцину, мітокса 83204 20 нтрону, епірубіцину, карубіцину, ногаламіцину, меногарилу, пітарубіцину і вальрубіцину протягом періоду до трьох днів, і аналога піримідинового або пуринового нуклеозиду, вибраного з групи, що складається з цитарабіну, гемцитабіну, трифлуридину, анцитабіну, еноцитабіну, азацитидину, доксифлуридину, пентостатину, броксуридину, капецитабіну, кладрибіну, децитабіну, флоксуридину, флударабіну, гоугеротину, пуроміцину, тегафуру, тіазофурину і туберцидину протягом періоду до десяти днів. При іншому способі лікування гострого лейкозу або MDS хворого піддають першому курсу терапії, що включає в себе гемтузумаб озогаміцин у кількості приблизно від 3мг/м2 до 9мг/м2, переважно 6мг/м2, протягом одного дня; даунорубіцин у кількості приблизно від 45мг/м2 до 60мг/м2, переважно 45мг/м2, на день протягом періоду до трьох днів; і цитарабін у кількості приблизно від 100мг/м2 до 200мг/м2, переважно 100мг/м2, на день протягом періоду до десяти днів. Хворого піддають другому курсу терапії, що включає в себе гемтузумаб озогаміцин у кількості приблизно від 3мг/м2 до 9мг/м2, переважно 6мг/м2, протягом одного дня; даунорубіцин у кількості приблизно від 45мг/м2 до 60мг/м2, переважно 45мг/м2, на день протягом періоду до трьох днів; і цитарабін у кількості приблизно від 100мг/м2 до 200мг/м2, переважно 100мг/м2, на день протягом періоду до десяти днів. Хворий може бути підданий третьому курсу терапії, що включає в себе даунорубіцин у кількості приблизно від 45мг/м2 до 60мг/м2, переважно 45мг/м2, на день протягом періоду до трьох днів; і цитарабін у кількості приблизно від 100мг/м2 до 200мг/м2, переважно 100мг/м2, на день протягом періоду до десяти днів. Дивним і несподіваним розкритим тут результатом є здатність цитотоксичного кон'югата проти CD33, антрацикліну і аналога піримідинового або пуринового нуклеозиду діяти синергічно у лікуванні різних симптомів, пов'язаних з гострим лейкозом або MDS. Застосовуваний тут термін «синергічно» відноситься до ситуації, коли сприятливий ефект, що забезпечується введенням даних антинеопластичних композицій у комбінації, є більш вираженим, ніж алгебраїчна сума ефектів, що виникають при роздільному введенні компонентів комбінації. Як показано у прикладах нижче, комбіноване лікування цитотоксичним кон'югатом проти CD33, антрацикліном і аналогом піримідинового або пуринового нуклеозиду є синергічним відносно лікування гострого лейкозу і володіє підвищеною ефективністю, судячи з повної ремісії. Дане комбіноване лікування володіє перевагою у досягненні того ж результату при нижчій дозі цитотоксичного кон'югата проти CD33, що тим самим знижує токсичну дію кон'югата, забезпечуючи вищу якість життя і підвищуючи шанси виживання хворого. Як і при застосуванні інших хіміотерапевтичних ліків, за конкретним хворим повинно вестися спостереження, що визначається рішенням лікуючого лікаря. Описані тут агенти комбінованої терапії можна вводити з імуносупресорними агентами, агентами, що посилюють і ослаблюють побічні дії, які необхідні на думку лікуючого лікаря. 21 При терапевтичному застосуванні дози агентів, що застосовуються відповідно до винаходу, нарівні з іншими факторами, які впливають на вибрану дозу, можуть варіювати в залежності від агента, віку, маси і клінічного стану хворого, який їх одержує, досвіду і рішення клініциста або практикуючого лікаря, який здійснює терапію. Звичайно доза повинна бути достатня для індукції повної ремісії, як визначено раніше. Ефективною кількістю фармацевтичного агента є така, яка забезпечує поліпшення, що об'єктивно визначається, яке відмічається клініцистом або іншим кваліфікованим спостерігачем. Особливо переважно складати композиції з вказаних антинеопластичних сполук в одиниці лікарської форми для простоти введення та уніфікації дозування. Застосовувана тут «одиниця лікарської форми» відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних у вигляді одиничних доз для хворих, які підлягають лікуванню, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість антинеопластичних сполук, розраховану для одержання терапевтичної дії, спільно з необхідним фармацевтичним носієм. Застосовуваний тут термін «фармацевтично прийнятний носій» включає в себе будь-які і всі розчинники, середовища для диспергування, покривні агенти, антибактеріальні і протигрибкові агенти, ізотонічні агенти і агенти, що затримують всмоктування, і тому подібні, які сумісні з активним інгредієнтом і зі способом введення та іншими інгредієнтами композиції, і не є шкідливими для реципієнта. Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу, які знаходяться у комбінації, можуть також включати в себе, в залежності від бажаного складу, фармацевтично прийнятні нетоксичні носії і розріджувачі, які визначають як розчинники, що звичайно застосовуються для складання фармацевтичних композицій для введення тваринам або людині. Розріджувач вибирають так, що він не впливає на біологічну активність комбінації. Прикладами таких розріджувачів є вода, фізіологічний розчин, розчин Рінгера, розчин декстрози і розчин Хенкса. Крім того, фармацевтична композиція або склад може також включати в себе інші носії, ад'юванти або нетоксичні, нетерапевтичні, неімуногенні стабілізатори і тому подібне. Ефективні кількості кожного розріджувача або носія повинні бути такими кількостями, які ефективні для одержання фармацевтично прийнятного складу у плані стабільності компонентів або біологічної активності і тому подібного. Для парентерального терапевтичного введення кожна антинеопластична сполука може бути включена разом зі стерильним розчином для ін'єкції. Стерильний розчин для ін'єкції може бути одержаний шляхом включення антинеопластичної сполуки у необхідній кількості у відповідний фармацевтично прийнятний носій разом з різними іншими інгредієнтами, з подальшою стерилізацією шляхом фільтрування. У випадку дисперсій кожна може бути одержана шляхом включення додаткової антинеопластичної сполуки у стерильний розчинник, який містить основне середовище дисперсії та інші необхідні інгредієнти з перерахованих 83204 22 тут. У випадку стерильних розчинів для ін'єкції кожний може бути одержаний шляхом включення порошку додаткової антинеопластичної сполуки і необов'язково - будь-якого додаткового бажаного інгредієнта з його заздалегідь стерилізованого фільтруванням розчину, де порошок одержують будь-яким придатним способом (наприклад, вакуумним сушінням і ліофілізацією). Застосування таких середовищ і агентів добре відоме у даній галузі [див., наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA 18042, pages 1435-1712, розкриття якої включене тут як посилання]. Додаткові активні інгредієнти також можуть бути включені у композиції. Конкретну дозу антинеопластичної сполуки розраховують відповідно до приблизної маси тіла або поверхні тіла хворого. Інші фактори, які враховуються при визначенні відповідної дози, можуть включати в себе стадію гострого мієлогенного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому (de novo або рецидиву), тяжкість захворювання, шляхи введення і вік, стать і медичний стан хворого. Звичайно фахівцем у даній галузі робиться додаткове уточнення розрахунків, необхідних для визначення придатної дози для лікування, що включає в себе кожний зі згаданих тут складів. Дози можна також визначати, використовуючи відомі тести визначення доз, що застосовуються спільно з відповідними даними доза-відповідь. Так, наприклад, в об'єм винаходу входить те, що дози антинеопластичних сполук, які застосовуються у даному винаході для лікування гострого мієлогенного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому, можуть варіювати для досягнення бажаної терапевтичної дії. Якщо вибирається пероральне терапевтичне введення, то антинеопластична сполука може бути включена з наповнювачами і використана у вигляді таблеток для ковтання, защічних таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, вафель і тому подібного, або вона може бути включена безпосередньо у споживану їжу. Таблетки, пастилки, пілюлі капсули і тому подібне можуть також містити зв'язуюче, таке як трагакант, аравійська камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин; наповнювачі, такі як дикальційфосфат; розпушувач, такий як кукурудзяний крохмаль, альгінова кислота і т.п.; мастильний агент, такий як стеарат магнію; підсолоджувач, такий як сахароза, лактоза або сахарин; або віддушку, таку як перцева м'ята, вінтергринове масло або вишнева або апельсинова віддушка. Коли одиницею лікарської форми є капсула, вона може містити, на додаток до речовини описаного тут типу, рідкий носій. Можуть бути присутніми багато інших речовин як покриття або для модифікації іншим чином фізичної форми одиниці дози. Наприклад, таблетки, пілюлі або капсули можуть бути покриті шелаком, цукром або і тим, і іншим. Зрозуміло, будь-яка речовина, що застосовується для одержання будь-якої одиниці лікарської форми, повинна бути фармацевтично чистою і по суті нетоксичною у застосовуваній кількості. Крім того, антинеопластична сполука може бути включена у препарат і склад з тривалим вивільненням. Кількість антинеопластичної сполу 23 ки у такій терапевтично придатній композиції є такою, що досягається придатна доза. Потрібно розуміти, що наведений вище докладний опис і наступні приклади є лише ілюстративними, і їх не треба сприймати як такі, що обмежують об'єм винаходу. Можуть бути внесені різні зміни і зроблені модифікації розкритих здійснень, які повинні бути очевидні фахівцям у даній галузі, без виходу за межі концепції і об'єму даного винаходу. Крім того, всі патенти, патентні заявки і публікації, що цитуються у даному описі, включені у нього як посилання. Приклад 1 Для оцінки безпечності і ефективності гемтузумаб озогаміцину як частини комбінованої терапії AML була розроблена фаза 1/2 дослідження у Сполучених Штатах Америки для комбінації гемтузумаб озогаміцину з цитарабіном і даунорубіцином. Хворі з рецидивним, таким, що не піддається лікуванню, або таким, що виник de novo, AML були включені у фазу 1 з жовтня 2000 по листопад 2001. Максимально переносима доза була визначена для цитарабіну 100мг/м2/день при безперервній інфузії з 1 по 7 день, даунорубіцину 45мг/м2 при внутрішньовенному болюсному введенні з 1 по 3 день і 6мг/м2 для гемтузумаб озогаміцину при 2-годинній інфузії на 4 день. Фазу 2 дослідження почали у листопаді 2001, і в неї було включено 42 з запланованих на цей момент 45 хворих. Докладну оцінку безпечності і ефективності проводили на перших 19 хворих, які лікувалися при даному режимі комбінованої індукції, а потім протягом щонайменше 28 днів. У групу середнього віку 46 років (діапазон від 20 до 60) було включено шістнадцять чоловіків і три жінки. У цитогенетичні групи з сприятливим, проміжним і поганим прогнозом були визначені, відповідно, один, десять і троє хворих. У п'яти хворих цитогенетичний аналіз не проводився. У сімнадцяти хворих був виявлений базальний рівень бластних лейкозних клітин у кістковому мозку з середнім процентом бластів 60%. Комбінована терапія добре переносилася, і всі дев'ятнадцять хворих одержали заплановану індукційну терапію. У трьох хворих (16%) відмічена NCI стадії 3 гарячки/ознобу у день інфузії гемтузумаб озогаміцину. Частота підвищення стадії 3 AST/ALT становила 16%; не відмічалося гіпербілірубінемії стадії 3 або 4. Не було випадків захворювання оклюзією печінкової вени/синдрому синусоїдальної обструкції. Частота інфекцій 3 і 4 ступеню становила 32%. Рання смертність при лікуванні становила 0%. Для чотирьох хворих була потрібна повторна індукція у відношенні залишкового AML цитарабіном і даунорубіцином приблизно на 15 день. Один з цих хворих був виключений з дослідження і був підданий повторній індукції режимом з високою дозою цитарабіну (HDAC) на 15 день дослідження і тому не був врахований при оцінці ефективності. У п'ятнадцяти з 18 хворих (83%) була досягнута повна ремісія (CR), відмінна відсутністю бластів AML у периферичній крові, відсутністю екстрамедулярного AML, 20% і виявленням периферичного показника для абсолютного показника нейтрофілів 83204 24 (ANC) >1500/мкл і тромбоцитів >100000/мкл. Не виявлено хворих з повною ремісією при неповному відновленні тромбоцитів (CRp). З трьох хворих без ремісії у 2 спостерігалося прогресуюче захворювання, а у 1 була досягнута ремісія кісткового мозку, але для нього була потрібна терапія опроміненням з приводу залишкової хлороми. Серед хворих CR середній час відновлення ANC до ≥1500/мкл становив 38 днів, а тромбоцитів до >100000/мкл становив 30 днів. Хворі спостерігалися дуже короткий час для визначення тривалості ремісії (середній час спостереження 193 дні). Комбінація цитарабіну 100мг/м2/день, даунорубіцину 45мг/м2 і гемтузумаб озогаміцину 6мг/м2 добре переносилася при низькій гепатотоксичності і викликала підвищення показника CR до 83%. Дані історичного контролю Південно-Західної онкологічної групи (SWOG) дають показник CR 60% при стандартній терапії цитарабіном 100мг/м2/день протягом семи днів і даунорубіцином 45мг/м2 протягом трьох днів. Комбінація цитарабіну 100мг/м2/день, даунорубіцину 45мг/м2 і гемтузумаб озогаміцину 6мг/м2 приводила до помітного поліпшення показника CR у порівнянні зі стандартною терапією. Приклад 2 Здійсненність комбінації гемтузумаб озогаміцину з інтенсивною хіміотерапією для індукції і/або консолідації оцінювали у 67 хворих у дослідженні безпечності в Об'єднаному Королівстві перед початком випробування АМL 15 у Медичному дослідницькому центрі. Метою була комбінація гемтузумаб озогаміцину із запланованою у випробуванні хіміотерапією (DAT; даунорубіцин, АrаС, тіогуанін, або DA; даунорубіцин АrаС; або FLAG-IDA; флударабін, АrаС, G-CSF, ідарубіцин) як курс 1. Курс 1 проводили при введенні гемтузумаб озогаміцину у кількості 3мг/м2 в 1 день хіміотерапії у 55 хворих. Тридцять три хворих одержували гемтузумаб озогаміцин з DAT. Вісім хворих одержували гемтузумаб озогаміцин з DA. Чотирнадцять хворих одержували гемтузумаб озогаміцин з FLAG-IDA. З 55 хворих, підданих лікуванню, у 41 (85%) була досягнута повна ремісія у курсі 1, що розподілилася наступним чином: (1) DAT-26/32; (2) DA=7/8; і (3) FLAG-IDA=8/8. У попередньому досліді при роздільному випробуванні, позначеному MRC АМL 12, в якому 720 хворих лікували тільки Н-DAT у курсі 1, у 64% даних хворих була досягнута повна ремісія. У даному дослідженні середній час відновлення ANC (1×109/л) становив 27 днів (діапазон 9-54), а тромбоцитів >100×109/л становив 30 (діапазон 2148), що знаходиться у межах середнього + ISD 720 хворих, які лікувалися тільки Η-DAT у випробуванні MRC AML12. Негемопоетична токсичність була обмежена печінкою. Загальна максимальна токсичність, що відповідала ступеню 1=5 хворих, ступеню 2=22 хворих, ступеню 3=13 хворих, і ступеню 4=10 хворих. При ступенях токсичності 3 і 4, 7 випадків були явно пов'язані з терапією гемтузумаб озогаміцином. Можливим фактором, що здійснює свій внесок, було включення тіогуаніну. З 39 реципієнтів, у схему лікування яких був включений тіогуанін, у 22 виявлялася токсичність 3 або 4 ступе 25 83204 ню відносно печінки у порівнянні з 1 на 16 реципієнтів зі схемами без тіогуаніну. Дев'ять додаткових хворих одержували Η-DAT з 6мг/м2 гемтузумаб озогаміцину, і у 8 хворих була досягнута повна ремісія у курсі 1. Гематологічне відновлення не продовжувалося, але у 3 хворих розвивалася гепатотоксичність 3 або 4 ступеню, з яких у 2 виник VOD-подібний синдром, від якого обох вдалося вилікувати. Було визнано, що доза 6мг/м гемтузумаб озогаміцину є непридатною. П'ятнадцять хворих одержували гемтузумаб озогаміцину у дозі 3мг/м2 у курсах 1 і 2 (DAT 3+10 і DAT 3+8). Відновлення ANC було затримане у 5 хворих, відновлення тромбоцитів - у 11 хворих, а обох показників - у 5 хворих. Токсичність 3 або 4 ступеню відносно печінки спостерігалася у 3 випадках, з яких у 2 розвинувся VOD-подібний синдром. Комп’ютерна верстка А. Рябко 26 Сімнадцять хворих одержували гемтузумаб озогаміцин у дозі 3мг/м2 спільно з хіміотерапією у курсі 3 з MACE (MACE: амсакарин, АrаС, етопозид або висока доза АrаС). Лише у одного хворого спостерігали гепатотоксичність вище 2 ступеню. Дванадцять хворих індукували у курсі 1 гемтузумаб озогаміцином у дозі 3мг/м та у курсі 3 гемтузумаб озогаміцином у дозі 3мг/м . Мабуть, це є прийнятним, але подальше вивчення даного режиму продовжується. Загальна виживаність хворих, які одержували гемтузумаб озогаміцин у дозі 3мг/м2 у курсі 1, протягом 6 місяців становить 73%, а протягом 12 місяців - 68%. Для хворого, який одержує відмінну від тіогуанінової індукцію з 3мг/м2 гемтузумаб озогаміцину, виживаність протягом 6 місяців становить 91%. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601