Біорозкладений засіб доставки лікарських засобів для гідрофобних композицій

Реферат: Запропоновані біорозкладені композиції для доставки лікарських засобів, які містять триблокспівполімер, що містить складний поліефір і поліетиленгліколь, і диблок-співполімер, що містить складний поліефір і поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а також щонайменше один фармацевтично активний початок або гідрофобний активний початок, такий як медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн. UA 113549 C2 (12) UA 113549 C2 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Область техніки Даний винахід відноситься до біорозкладених композицій для доставки лікарських засобів, які містять триблок-співполімер, що містить складний поліефір і поліетиленгліколь, і диблокспівполімер, що містить складний поліефір і поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а також гідрофобний фармацевтично активний початок, один із яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн. Відношення триблок-співполімеру до диблок-співполімеру в даному складі становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1. Також запропоновані способи одержання зазначених біорозкладених композицій лікарських засобів із застосуванням органічних розчинників. Рівень техніки Системи доставки лікарських засобів, такі як диблок- і триблок-співполімери, використовують для доставки різних лікарських засобів, і зазвичай їх вводять до складу для доставки певних лікарських засобів незалежно від того, чи є дані лікарські засоби гідрофобними або гідрофільними. Залежно від розчинності лікарського засобу, такі склади лікарських засобів відрізняються концентраціями полімеру, типами використовуваних полімерів, молекулярною масою полімерів і розчинниками, які використовують в зазначених складах. Крім того, важливим фактором, що враховується при готуванні системи доставки лікарського засобу, є тип середовища, в якому лікарський засіб доставляється. Таким чином, існують композиції для доставки лікарських засобів, які одержують, використовуючи термочутливі полімери, фазочутливі полімери, полімери, чутливі до рН, і фоточутливі полімери. Див., наприклад, K. Al-Tahami, J. Singh "Smart Полімер Based Delivery Systems for Peptide і Proteins, ” Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 1: pages: 65-71, Bentham Science Publishers, LTD. 2007. У патенті США № 6592899 описаний олігомер полімолочної кислоти (PLA)/співполімеру молочної та гліколевої кислот (PLGA), об'єднаний з блок-співполімером, для підвищення розчинності гідрофобного лікарського засобу в гідрофільному середовищі. Більш конкретно, дана полімерна композиція містить олігомер складного поліефіру, що має молекулярну масу від 400 до 10000 дальтон, і біорозкладений блок-співполімер типу AB, типу ABA або типу BAB. Гідрофобна частина A являє собою складний поліефір, а гідрофільна частина B являє собою поліетиленгліколь, що має молекулярну масу від 2400 до 4999 дальтон. Дана полімерна композиція розчинна у водному середовищі. У патенті США 6541033 описана фармацевтична композиція вповільненого вивільнення на основі термочутливих біорозкладених гідрогелів, що складається з блок-співполімеру PLA або PLGA і поліетиленгліколю (PEG), для вповільненої доставки біологічно активних агентів, таких як лептин. Уповільнене вивільнення відбувається протягом періоду, що становить тиждень або більше, переважно аж до одного місяця. Гідрогелі, що містять триблок-співполімери, описані у патенті США 6350812. Дані гідрогелі втримують масу води, щонайменше рівну масі води у співполімері, і являють собою м'які гідрогелі. У патенті США 7875677 запропоновані міцелоутворюючі композиції, що містять гідрофобний лікарський засіб, біосумісний блок-співполімер, який містить гідрофільну частину, що містить поліетиленоксид, і гідрофобну частину, що містить складний поліефір, і біосумісний водорозчинний полімер, де зазначений водорозчинний полімер присутній у кількості, достатній для того, щоб забезпечити можливість введення зазначеної міцелоутворюючої композиції за допомогою ін'єкції. У даній області техніки добре відомо, що низька розчинність у воді та гідрофобність лікарських засобів зазвичай призводять до повільного всмоктування лікарських засобів, що у свою чергу призводить до недостатньої та варіабельної біодоступності та токсичності відносно слизуватої оболонки шлунково-кишкового тракту. Отже, приготування складів гідрофобних лікарських засобів являє собою складне завдання, що існує в даній області. У жодному з патентів або літературних джерел, зазначених вище, не описані композиції для доставки лікарських засобів, які можуть бути введені за допомогою ін'єкції, утворюються in situ, є біорозкладеними, при ін'єкції в організм перетворюються у тверді імплантати та забезпечують доставку гідрофобного фармацевтично активного початку. Зазначені біорозкладені композиції лікарських засобів згідно з даним винаходом містять триблок-співполімери та диблокспівполімери, приготовлені таким чином, що зазначений диблок-співполімер служить резервуаром, а зазначений триблок-співполімер виконує роль каркаса у зазначених складах і збільшує час дії зазначеного диблок-співполімеру. 1 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Крім того, біорозкладені композиції лікарських засобів згідно з даним винаходом можуть являти собою склади тривалої дії, для яких первинний викид лікарського засобу є більш низьким, і швидкість вивільнення лікарського засобу або гідрофобного лікарського засобу регулюється в часі. Дане явище проілюстроване пологим характером кривих вивільнення лікарських засобів. Короткий опис винаходу У даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру CA (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19; і (c) щонайменше один фармацевтично активний початок. У даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру CA (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1; і (c) щонайменше один фармацевтично активний початок. У даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру CA (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1; і (c) щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок. У даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру CA (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1; і (c) щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок, один з яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн. 2 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являють собою число повторюваних складноефірних ланок, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру CA (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19; і (c) щонайменше один фармацевтично активний початок. У даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являє собою число повторюваних складноефірних ланок, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру CA (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1; і (c) щонайменше один фармацевтично активний початок. У даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являє собою число повторюваних складноефірних ланок, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру CA (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1; і (c) щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок. У даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: Cy-Az, 3 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являє собою число повторюваних складноефірних ланок, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру CA (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1; і (c) щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок, один з яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн. Біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: PEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру в зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу (b) становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, і при цьому PEG у диблоці містить блоковану кінцеву групу; і (c) щонайменше один фармацевтично активний початок. Запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: PEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, і при цьому PEG у диблоці містить блоковану кінцеву групу; і (c) щонайменше один фармацевтично активний початок. Запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: PEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, і при цьому PEG у диблоці містить блоковану кінцеву групу; і (c) щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок. Запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: PEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, і при цьому PEG у диблоці містить блоковану кінцеву групу; і (c) щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок, один з яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн. Запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: 4 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: PEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, і при цьому PEG у диблоці містить блоковану кінцеву групу; і (c) щонайменше один фармацевтично активний початок. Запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: PEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, і при цьому PEG у диблоці містить блоковану кінцеву групу; і (c) щонайменше один фармацевтично активний початок. Запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: PEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, і при цьому PEG у диблоці містить блоковану кінцеву групу; і (c) щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок. Запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: PEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, і при цьому PEG у диблоці містить блоковану кінцеву групу; і (c) щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок, один з яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн. Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що присутній у кількості, яка становить від 3 % до 45 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції, що має формулу: 5 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що присутній у кількості, яка становить від 8,0 % до 50 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції, що має формулу: PEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, і при цьому PEG у диблоці містить блоковану кінцеву групу; і (c) щонайменше один фармацевтично активний початок, що присутній в кількості, яка становить від 1 % до 20 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції, або зазначений щонайменше один фармацевтично активний початок, що присутній в кількості, яка становить від 1 до 200 мг/мл. Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що присутній в кількості, яка становить від 3 % до 45 % (мас. %/мас. %) або від 2 % до 45 % (мас. %/мас. %) або від 1,2 % до 30 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090, або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що присутній в кількості, яка становить від 8,0 % до 50 % (мас. %/мас. %) або від 1 % до 28 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції, що має формулу: PEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, і при цьому PEG у зазначеному диблоці містить блоковану кінцеву групу; і (c) щонайменше один фармацевтично активний початок, що присутній в кількості, яка становить від 1 % до 20 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції, або зазначений щонайменше один фармацевтично активний початок присутній в кількості, яка становить від 1 до 200 мг/мл. Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що присутній в кількості, яка становить від 3,0 % до 45 % (мас. %/мас. %), або від 2 % до 45 % (мас. %/мас. %), або від 1,2 % до 30 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що присутній в кількості, яка становить від 8,0 % до 50 % (мас. %/мас. %) або від 1 % до 28 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції, що має формулу: PEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, і при цьому PEG у диблоці містить блоковану кінцеву групу; і (c) щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок присутній в кількості, яка становить від 1 % до 20 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції, або зазначений щонайменше один фармацевтично активний початок присутній в кількості, яка становить від 1 до 200 мг/мол. Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що присутній в кількості, яка становить від 3,0 % до 45 % (мас. %/мас. %), або від 2,0 % до 45 % (мас. %/мас. %), або від 1,2 % до 30 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що присутній у 6 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кількості, яка становить від 8,0 % до 50 % (мас. %/мас. %), або від 1 % до 28 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції, що має формулу: PEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 3:2 до 1:19, або від 1:1 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, і при цьому PEG у зазначеному диблоці містить блоковану кінцеву групу, і (c) щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок, один з яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн, що присутній в кількості, яка становить від 10 % до 40 % (мас. %/мас. %) або від 1 % до 40 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції, або зазначений щонайменше один фармацевтично активний початок присутній в кількості, яка становить від 1 до 200 мг/мл або від 0,1 до 200 мг/мл. У біорозкладених композиціях для доставки лікарських засобів згідно з даним винаходом мольне відношення молочної кислоти до етиленоксиду може становити від 0,5 до 3,5, або від 0,5 до 2,5, або від 0,5 до 22,3 для триблок-співполімеру та від 2 до 6 або від 0,8 до 13 для диблок-співполімеру. В іншому аспекті даного винаходу в біорозкладених композиціях для доставки лікарських засобів згідно з даним винаходом мольне відношення молочної кислоти до етиленоксиду може становити від 0,5 до 22,3 для триблок-співполімеру та від 0,8 до 13 для диблок-співполімеру. У ще одному аспекті у біорозкладених композиціях для доставки лікарських засобів згідно з даним винаходом мольне відношення молочної кислоти до етиленоксиду може становити від 0,5 до 2,5 для триблок-співполімеру та від 3 до 5 для диблок-співполімеру. В одному з аспектів біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу являє собою ін'єктовану рідину, яка при введенні в організм тварини або рослини перетворюється в затверділий імплантат. У ще одному аспекті біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу може бути застосована в якості розповсюджуваного складу, який може бути нанесений на або введений всередину тіла тварини або рослини. Наприклад, він може бути розподілений у процесі хірургічної операції для лікування ран або розподілений всередині рослини для лікування вірусу. В іншому аспекті даного винаходу зазначена біорозкладена композиція лікарського засобу приготовлена у вигляді твердих частинок малого розміру, які поміщають безпосередньо на ушкоджену ділянку тіла тварину або рослини. В іншому аспекті даного винаходу зазначена біорозкладена композиція лікарського засобу представлена у формі стрижневого імплантата. Іншим аспектом даного винаходу є спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, з одержанням суміші полімерів; і (ii) додавання щонайменше одного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів. Іншим аспектом даного винаходу є спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, 7 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, з одержанням суміші полімерів; і (ii) додавання щонайменше одного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів. Іншим аспектом даного винаходу є спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, з одержанням суміші полімерів; і (ii) додавання щонайменше одного гідрофобного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів. Іншим аспектом даного винаходу є спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, з одержанням суміші полімерів; і (ii) додавання щонайменше одного гідрофобного фармацевтично активного початку, один з яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн, до зазначеної суміші полімерів. Згідно з іншим аспектом, у даному винаході запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1060, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, з одержанням суміші полімерів; (ii) додавання щонайменше одного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. Згідно з іншим аспектом, у даному винаході запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1060, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, 8 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, з одержанням суміші полімерів; (ii) додавання щонайменше одного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1060, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, з одержанням суміші полімерів; (ii) додавання щонайменше одного гідрофобного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, з одержанням суміші полімерів; (ii) додавання щонайменше одного гідрофобного фармацевтично активного початку, один з яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн, до зазначеної суміші полімерів; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являє собою число повторюваних складноефірних ланок, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, з одержанням суміші полімерів; (ii) додавання щонайменше одного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, 9 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являє собою число повторюваних складноефірних ланок, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, з одержанням суміші полімерів; (ii) додавання щонайменше одного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являє собою число повторюваних складноефірних ланок, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, з одержанням суміші полімерів; (ii) додавання щонайменше одного гідрофобного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090 або від 4 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являє собою число повторюваних складноефірних ланок, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, з одержанням суміші полімерів; (ii) додавання щонайменше одного гідрофобного фармацевтично активного початку, один з яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн, до зазначеної суміші полімерів; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. У вищевказаних способах органічний розчинник може бути присутнім у кількості, що становить від 40 % до 74 % (мас. %/мас. %), або від 30 % до 70 % (мас. %/мас. %), або від 26 % до 90 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. Також можуть бути використані суміші розчинників. Інші аспекти та варіанти реалізації даного винаходу представлені далі та можуть бути легко отримані з наступного опису переважних варіантів реалізації даного винаходу. Короткий опис графічних матеріалів 10 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фіг. 1 являє собою графіки, на яких наведена швидкість вивільнення лікарського засобу in vitro зі складів на основі 40 % P6R1(TB):dp2R4(DB) при їхніх відношеннях, що становлять 1:0 (-○), 1:2 (-∆-), 1:4 (-●-), 1:6 (-▼-) і 1:9 (-*-), залежно від часу (у добі). На даних графіках показано, що склади на основі TB:DB характеризуються вповільненим вивільненням протягом більше ніж 30 діб. Фіг. 2 являє собою графіки, на яких наведені криві залежності сумарного вивільнення in vitro у відсотках для окремих складів, наведених на фігурі 1, від часу (доба). На даних графіках показано, що первинний викид зменшується, і крива вивільнення лікарського засобу є більш пологою у випадку композицій на основі комбінації триблок-співполімеру та диблок-співполімеру в порівнянні з композицією, в яку входить тільки триблок-cпівполімер. Слід зазначити, що крива для 1:9 і крива для 1:4 накладені одна на одну. Фіг. 3 являє собою графіки, на яких показана можливість введення шляхом ін'єкцій складів на основі 40 % P6R1 (TB);dp2R4(DB) при різних відношеннях триблок-співполімеру до диблокспівполімеру, що перебувають у діапазоні від 1:0 до 0:1. На даних графіках показано, що всі склади можуть бути введені шляхом ін'єкції із застосуванням традиційного обладнання для ін'єкцій. Фіг. 4 являє собою графіки, на яких наведені криві залежності сумарного вивільнення in vitro у відсотках від часу (доба) для окремих складів, що містять різні композиції згідно з даним винаходом. Композиції, наведені під номерами 177, 246, 224, 225 і 250, описані в таблиці 1. Фіг. 5 являє собою графіки, на яких наведена швидкість вивільнення in vitro з окремих складів у мікрограмах на годину на грам складу (мкг/год./г складу). Композиції, наведені під номерами 177, 246, 224, 225 і 250, описані в таблиці 1. Фіг. 6 являє собою графіки, на яких наведені концентрації M53 у плазмі в нанограмах на мілілітр (нг/мл) залежно від часу в добі. Нульова доба являла собою добу, коли композицію вводили підшкірно. Композиції, позначені номерами 177, 246, 224, 225 і 250, описані в таблиці 1. Фіг. 7 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P0.2R5 (4 етиленоксидні ланки та 24 ланки молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 8 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P0.2R14 (4 етиленоксидні ланки та 58 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 9 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P0.2R22 (4 етиленоксидні ланки та 89 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 10 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P0.4R4 (9 етиленоксидних ланок і 41 ланка молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 11 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P0.4R7 (9 етиленоксидних ланок і 67 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 12 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P0.6R1 (13 етиленоксидних ланок і 26 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 13 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P0.6R3 (13 етиленоксидних ланок і 40 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 14 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P0.6R4 (13 етиленоксидних ланок і 55 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 15 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P1R2 (22 11 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 етиленоксидні ланки та 47 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 16 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P1R3 (22 етиленоксидні ланки та 68 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 17 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P1R4 (22 етиленоксидні ланки та 88 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 18 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P2R2 (45 етиленоксидних ланок і 88 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 19 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P2R3 (45 етиленоксидних ланок і 157 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 20 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P2R5 (45 етиленоксидних ланок і 216 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 21 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P3R1 (68 етиленоксидних ланок і 66 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 22 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P3R2 (68 етиленоксидних ланок і 154 ланки молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 23 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P3R3 (68 етиленоксидних ланок і 218 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 24 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P6R0.9 (136 етиленоксидних ланок і 125 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 25 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P6R1.6 (136 етиленоксидних ланок і 218 ланок молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 26 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P6R2 (136 етиленоксидних ланок і 272 ланки молочної кислоти), змішаного з різними диблокспівполімерами (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 27являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P2R4 (45 етиленоксидних ланок і 157 ланок молочної кислоти), змішаного з диблок-співполімером dp0.4R6 (7 етиленоксидних ланок і 42 ланки молочної кислоти) у різних співвідношеннях (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 28 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P2R4 (45 етиленоксидних ланок і 157 ланок молочної кислоти), змішаного з диблок-співполімером dp0.6R5 (12 етиленоксидних ланок і 54 ланки молочної кислоти) у різних співвідношеннях (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 29 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення ацетамінофену in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-співполімеру P2R5 (45 етиленоксидних ланок і 216 ланок молочної кислоти), змішаного з диблок-співполімером 12 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 dp0.2R13 (3 етиленоксидні ланки та 39 ланок молочної кислоти) у різних співвідношеннях (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 30 являє собою графіки, на яких наведена швидкість вивільнення бупренорфіну in vitro залежно від часу (доба) зі складів n°33 (10 %BN/ 8 %P2R2/32 %dp0.4R10), n°47 (10 %BN/ 8 %P2R2/32 %dp1R3) і n°58 (10 %BN/ 10 %P0.4R8/40 %dp1R2). Фіг. 31 являє собою графіки, на яких наведена концентрація бупренорфіну в плазмі залежно від часу (доба) у пацюків, яким шляхом ін'єкцій вводили склади n°33 (10 %BN/ 8 %P2R2/32 %dp0.4R10), n°47 (10 %BN/ 8 %P2R2/32 %dp1R3) і n°58 (10 %BN/ 10 %P0.4R8/40 %dp1R2). Фіг. 32 являє собою графіки, на яких наведена швидкість вивільнення рисперидону in vitro залежно від часу (доба) зі складів на основі триблок-полімеру P2R5 (45 етиленоксидних ланок і 216 ланок молочної кислоти), змішаного з диблок-полімером dp0.2R13 (3 етиленоксидні ланки та 39 ланок молочної кислоти) у різних співвідношеннях (подробиці див. у таблиці 2). Фіг. 33 являє собою графіки, на яких наведена концентрація рисперидону та 9-OHрисперидону в плазмі залежно від часу (доба) у пацюків, яким шляхом ін'єкцій вводили склади n°10 (5 %RSP/ 16 %P2R2/24 %dp2R2/ ДМСО), n°29 (10 %RSP/ 24 %P1R4/16 %dp0.4R5/ ДМСО) і n°31 (10 %RSP/ 18 %P2R4/12 %dp0.4R5/ ДМСО). Фіг. 34 являє собою графіки, на яких наведена концентрація івермектину в плазмі залежно від часу (доба) у собак, яким за допомогою ін'єкцій вводили склади n°7 (5 %IVM/ 15 %P3R3/25 %dp0.4R5/ ДМСО), n°9 (5 %IVM/ 15 %P2R4/25 %dp2R3/ ДМСО) і n°10 (5 %IVM/ 15 %P2R5/25 %dp2R2/ ДМСО). Фіг. 35 являє собою графік, на якому наведена швидкість вивільнення in vitro медроксипрогестерону ацетату (MPA) з окремих складів у міліграмах на грам складу в день (мг MPA/г складу/день). Склади, наведені під номерами 33, 34 і 49, описані в таблиці 6. Результати вивільнення in vitro, отримані для Depo-SubQ Provera, наведені в якості контролю. Фіг. 36 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення медроксипрогестерону ацетату in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів 33, 34 і 49, описаних у таблиці 6. Результати вивільнення in vitro, отримані для Depo-SubQ Provera, наведені в якості контролю. Фіг. 37 являє собою графіки, на яких наведена швидкість вивільнення медроксипрогестерону ацетату in vitro з окремих складів у міліграмах на грам складу в день (мг/г складу/добу). Склади, наведені під номерами 12, 32 і 36, описані в таблиці 6. Результати вивільнення in vitro, отримані для Depo-SubQ Provera, наведені в якості контролю. Фіг. 38 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення медроксипрогестерону ацетату in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів 12, 32 і 36, описаних у таблиці 6. Результати вивільнення in vitro, отримані для Depo-SubQ Provera, наведені в якості контролю. Фіг. 39 являє собою графік, на якому наведена концентрація медроксипрогестерону ацетату (MPA) у плазмі у самок собак залежно від часу (доба), введеного в складах 33, 34 і 49, описаних у таблиці 6. Кожна собака одержувала однократну дозу MPA 3 мг/кг. Фіг. 40 являє собою графік, на якому наведена концентрація медроксипрогестерону ацетату (MPA) у собак залежно від часу (доба), введеного шляхом ін'єкції в складах 12, 32 і 36, описаних у таблиці 6. У групах, що одержували склади 32 і 36, і в контрольній групі (що одержувала DepoSubQ Provera), кожна собака одержувала однократну дозу MPA 3 мг/кг. Для групи, що одержувала склад 12, доза MPA становила 6 мг/кг. Фіг. 41 являє собою графік, на якому наведене сумарне вивільнення медроксипрогестерону ацетату (MPA) in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів 7, 10 і 13, описаних у таблиці 6. Фіг. 42 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення медроксипрогестерону ацетату (MPA) in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів 32 і 33, описаних у таблиці 6. Фіг. 43 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення медроксипрогестерону ацетату (MPA) in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів 25, 27 і 30, описаних у таблиці 6. Фіг. 44 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення прогестерону (Pro) in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів 11, 13 і 7, описаних у таблиці 7. Фіг. 45 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення прогестерону (Pro) у відсотках залежно від часу (доба) зі складів 10, 12 і 5, описаних у таблиці 7. Фіг. 46 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення левоноргестрелу (Levo) in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів 7, 8 і 9, описаних у таблиці 8. Фіг. 47 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення левоноргестрелу (Levo) in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів 4, 5 і 6, описаних у таблиці 8. 13 UA 113549 C2 5 Фіг. 48 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення циклоспорину (CSP) in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів 19, 20, 21, 22, 23 і 24, описаних у таблиці 9. Фіг. 49 являє собою графіки, на яких наведене сумарне вивільнення основи бупівакаїну (Bupi) in vitro у відсотках залежно від часу (доба) зі складів на основі складів 42, 47, 37, 35 і 34, описаних у таблиці 10. Опис кращих варіантів реалізації винаходу У даному описі термін "біорозкладений" означає, що зазначені триблок- і диблокспівполімери розкладають або розпадаються in vivo з утворенням менших за розміром нетоксичних компонентів. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "парентеральне введення" включає внутрішньом'язове, внутрішньочеревинне, внутрішньочеревне, підшкірне, внутрішньовенне та внутрішньоартеріальне введення. Даний термін також включає внутрішньошкірне, інтракавернозне, інтравітреальне, внутрішньомозкове, інтратекальне, епідуральне та внутрішньокісткове введення. Термін "тварини" включає всіх представників царства Тварини. У даному описі "рослина" включає всіх представників царства Рослини. Термін "активний початок" означає лікарський засіб або медикамент для лікування різних медичних захворювань. Таким чином, терміни "активні початки", "лікарські засоби" і "медикаменти" використовуються взаємозамінно. Термін "лікарський засіб" або "активний початок" у даному описі включає, без обмеження, фізіологічно або фармакологічно активні речовини, які діють місцево або системно в організмі тварини або рослини. У біорозкладеній композиції лікарського засобу згідно з даним винаходом присутній щонайменше один активний початок. У даному описі термін "захворювання" означає будь-який розлад у людини, тварини або рослини, викликаний інфекцією, харчуванням або неправильним здійсненням якого-небудь процесу. Термін "імплантат" означає, що композиції для доставки лікарських засобів є ін'єктованими, утворюються in situ, є біорозкладеними та перетворюються у тверді імплантати при введенні в організм за допомогою ін'єкції. Таким чином, одержувані склади являють собою такі рідини, які можуть бути легко введені за допомогою ін'єкцій за допомогою шприца без надмірних зусиль. Термін "розповсюджувані склади" включає будь-які склади, які можуть бути нанесені на або введені в організм тварини або рослини та необов'язково повинні бути введені за допомогою шприца. У даному описі "повторювані ланки" являють собою базові повторювані ланки полімеру. Термін "поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою" (end-capped polyethylene glycol, cpeg) означає поліетиленгліколі (PEG), в яких одна термінальна гідроксильна група є прореагувавшою, і даний термін включає PEG з кінцевою алкоксигрупою, PEG з кінцевою уретановою групою, PEG з кінцевою складноефірною групою та подібні сполуки. Така кінцева група являє собою хімічну групу, яка не містить хімічну функціональну групу, здатну взаємодіяти з циклічними складними ефірами, такими як лактид, гліколактид, капролактон і т.п. або іншими складними ефірами та їх сумішами. У результаті реакції PEG-полімеру з блокованою кінцевою групою з лактидом одержують диблок-співполімер cPEG-PLA. У даному описі термін "поліетиленгліколь", який використовується у всій заявці у вигляді абревіатури PEG, іноді називають полі(етиленоксидом) або полі(оксіетиленом), і дані терміни використовуються взаємозамінно в даному винаході. Абревіатура "PLA" означає полі(молочну кислоту). Абревіатура "PLGA" означає співполімер молочної та гліколевої кислот. Абревіатура "T" або "TB" означає триблок-співполімер(и), а абревіатура "D" або "DB" означає диблок-співполімер(и). Термін "диблок" у даному описі означає, наприклад, співполімер PEG-складний поліефір. "mPEG" означає метоксиполіетиленгліколь. Термін "триблок" означає, наприклад, співполімер складний поліефір-PEG-складний поліефір. У даному описі термін "часткова суспензія" означає, що фармацевтично активний початок перебуває частково в розчинній та частково у твердій формі. У даному винаході термін "гідрофобний" у відношенні фармацевтично активних початків означає лікарські засоби, які мають низьку розчинність у водяних розчинах. Міжнародний союз 14 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 теоретичної та прикладної хімії (IUPAC) визначає розчинність як "аналітичний склад насиченого розчину, виражений у вигляді частки зазначеної розчиненої речовини в зазначеному розчиннику". Речовина вважається розчинною, якщо більше 0,1 г даної речовини розчиняється в 100 мл дистильованої води при 250 °C. Якщо в 100 мл дистильованої води при 250 °C розчиняється менше 0,1 г, речовина є малорозчинною або нерозчинною при конкретній температурі. Відношення LA/EO означає мольне відношення ланок молочної кислоти до етиленоксидних ланок, яке характерно для біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу. Воно визначається експериментально за допомогою ЯМР. Мольне відношення LA/EO для об'єднаного триблок-співполімеру може варіюватися від 0,5 до 3,5. В іншому аспекті даного винаходу в описаної у даному документі біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу зазначене мольне відношення LA/EO у зазначеному триблоці може перебувати в діапазоні від 0,5 до 2,5. У ще одному аспекті зазначене відношення LA/EO у триблоці може перебувати в діапазоні від 0,5 до 22,3. Відношення LA/EO у диблоці може перебувати в діапазоні від 2 до 6. В іншому аспекті даного винаходу в біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу зазначене відношення LA/EO у диблоці може перебувати в діапазоні від 3 до 5. В іншому аспекті даного винаходу зазначене LA/EO відношення у диблоці може перебувати в діапазоні від 0,8 до 13. Ступінь полімеризації, або СП, являє собою число повторюваних ланок у середньому полімерному ланцюзі за час t реакції полімеризації. Наприклад, ступінь полімеризації PEG становить приблизно від 45 до 170, або він може становити від 4 до 273, або від 3 до 45, або від 0,55 до 68, при цьому для PLA він може перебувати в діапазоні від приблизно 84 до 327, або він може становити від 24 до 682, або від 7 до 327, або від 39,9 до 170. Відповідно, даний винахід відноситься до біорозкладеної композиції лікарського засобу, що містить триблок-співполімер і диблок-співполімер. Біорозкладений триблок-співполімер має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні, наприклад, від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x. w являє собою ступінь полімеризації (число повторюваних ланок) для PEG. Ступінь полімеризації PEG (СП PEG) розраховують шляхом розподілу молекулярної маси PEG на молекулярну масу етиленоксидної (EO) ланки (44 Да). v+x дорівнює ступені полімеризації (числу повторюваних ланок) PLA. СП PLA розраховують шляхом множення СП PEG на відношення LA/EO. Проте, число повторюваних ланок v, w і x у складі триблока може бути різним залежно від заданого часу вивільнення активного початку та типу самого активного початку. Відповідно, число повторюваних ланок у триблоці v, w і x може перебувати в діапазоні від 4 до 1090, або від 6 до 1090, або від 8 до 1090, від 10 до 850, від 20 до 700, від 30 до 650, і v=x або v≠x. Наприклад, w може являти собою 273, причому x+y може становити 682, і v=x або v≠x, або w може становити 136, і x+y може становити 273, і v=x або v≠x, або w може становити 45,5, і x+y може становити 546, або w може становити 273, і x+y може становити 136. Розмір PEG у триблоці може перебувати в діапазоні від 194 Да до 12000 Да. Складний поліефір у триблоці може являти собою полімолочну кислоту (PLA), полікапролактон (PCL), полігліколеву кислоту (PGA) або полігідроксіалканоат (PHA). В одному з варіантів реалізації даного винаходу використовуваний складний поліефір являє собою полімолочну кислоту. Триблок-співполімер далі поєднують з біорозкладеним диблок-співполімером, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371, або від 3 до 327, або від 3 до 237. У даній комбінації відношення триблокспівполімеру до диблок-співполімеру перебуває в діапазоні від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1. Приклади поліетиленгліколей з блокованою кінцевою групою включають PEG з кінцевою алкоксигрупою, такі як метокси-PEG або етокси-PEG, PEG з кінцевою уретановою групою, PEG з кінцевою складноефірною групою, PEG з кінцевою аміногрупою та PEG з кінцевою амідною групою. Даний перелік PEG з блокованою кінцевою групою не є вичерпним, і фахівець зможе розпізнати додаткові PEG з блокованою кінцевою групою, які не були перераховані. Проте, число повторюваних ланок (ступінь полімеризації (СП)) y і z у складі диблока також може бути різним. Відповідно, y може, наприклад, перебувати в діапазоні від 7 до 43, або від 3 до 45, або від 0,55 до 68, а z може перебувати в діапазоні від 32 до 123, або від 7 до 327, або від 39,9 до 170. Наприклад, y може становити 25, а z може становити 123, y може становити 34,5, а z може становити 123, або y може становити 45, а z може становити 32. Ступінь 15 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 полімеризації СП PEG розраховують шляхом розподілу молекулярної маси PEG у PEG з блокованою кінцевою групою на молекулярну масу EO-ланки (44 Да). СП PLA розраховують шляхом множення СП PEG на відношення LA/EO. Складний поліефір у диблоці може являти собою полімолочну кислоту (PLA), полікапролактон (PCL), полігліколеву кислоту (PGA), співполімер молочної та гліколевої кислот (PLGA) або полігідроксіалканоат (PHA). В одному з варіантів реалізації даного винаходу використовуваний складний поліефір являє собою полімолочну кислоту. В іншому варіанті реалізації даного винаходу складний поліефір являє собою співполімер молочної та гліколевої кислот. Згідно з іншим аспектом, у даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблокспівполімер, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являє собою число повторюваних складноефірних ланок, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру CA (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19; і (c) щонайменше один фармацевтично активний початок. Згідно з іншим аспектом, у даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблокспівполімер, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являють собою число повторюваних складноефірних ланок, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру CA (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1; і (c) щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок. Згідно з іншим аспектом, у даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблокспівполімер, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являють собою число повторюваних складноефірних ланок, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру CA (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 16 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1; і (c) щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок, один із яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн. Згідно з іншим аспектом, у даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: mPEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 327, при цьому відношення біорозкладеного триблокспівполімеру до біорозкладеного диблок-співполімеру в зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить 1:6 і щонайменше один фармацевтично активний початок. Згідно з іншим аспектом, у даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: mPEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 327, при цьому відношення зазначеного біорозкладеного триблок-співполімеру до зазначеного біорозкладеного диблок-співполімеру в зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить 1:6, і щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок. Згідно з іншим аспектом, у даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: mPEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 327, при цьому відношення біорозкладеного триблокспівполімеру до біорозкладеного диблок-співполімеру в зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить 1:6, або 2:3, або 3:2, або 4:1, або від 2:3 до 4:1; і щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок, один із яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн. Згідно з іншим аспектом, у даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: mPEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить 1:4; і (c) щонайменше один фармацевтично активний початок. Згідно з іншим аспектом, у даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: mPEGy-PLAz, де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить 1:4; і (c) щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок. Згідно з іншим аспектом, у даному винаході запропонована біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу, яка містить: (a) біорозкладений триблок-співполімер, що має формулу: PLAv-PEGw-PLAx, де v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x; (b) біорозкладений диблок-співполімер, що має формулу: mPEGy-PLAz, 17 UA 113549 C2 5 10 15 20 де y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при цьому відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблок-співполімеру (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить 1:4, або 2:3, або 3:2, або 4:1 або від 2:3 до 4:1; і (c) щонайменше один гідрофобний фармацевтично активний початок, один із яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн. Відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблокспівполімеру CA (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19. В одному з варіантів реалізації даного винаходу відношення біорозкладеного триблок-співполімеру до біорозкладеного диблок-співполімеру CA вибране з групи: 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 і 1:8 або 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18 і 1:19. Воно також може становити 3:2, або 2:3, або 4:1. В іншому аспекті даного винаходу зазначене відношення триблока до диблока становить 1:6. Довжина ланцюга складного поліефіру визначається мольним відношенням складного поліефіру до етиленоксиду, яке становить від 0,5 до 3,5, або від 0,5 до 2,5, або від 0,5 до 22,3 для триблок-співполімеру та від 3 до 5, або від 2 до 6, або від 0,8 до 13 для диблокспівполімеру. Відповідно, наприклад, якщо використовують полімолочну кислоту, довжина ланцюга визначається мольним відношенням молочна кислота/етиленоксид. Аналогічним чином, якщо використовують полігліколеву кислоту, довжина ланцюга визначається мольним відношенням полігліколева кислота/етиленоксид, або мольним відношенням полікапролактон/етиленоксид, або мольним відношенням полігідроксіалканоат/етиленоксид. Якщо використовують співполімер молочної та гліколевої кислот, довжина ланцюга визначається відношенням (LA+G)/EO. 25 30 35 40 45 50 55 60 Маса поліетиленгліколя з блокованою кінцевою групою може перебувати в діапазоні від 164 Да до 2000 Да або від 100 Да до 2 кДа. Вона також може перебувати в нижньому діапазоні від 100 до 300 Да або в діапазоні від 1 кДа до 2 кДа. Розмір ланцюга поліетиленгліколя у біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу перебуває в діапазоні від 200 Да до 12 кДа, або він може перебувати в діапазоні від 400 Да до 12 кДа або від 194 Да до 12 кДа. Полімери присутні в кількості, що становить від 20 % до 50 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. В іншому аспекті даного винаходу зазначена загальна маса полімерів, які присутні у біорозкладеної композиції лікарського засобу, становить від 30 % до 50 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. У ще одному аспекті полімери присутні у біорозкладеної композиції лікарського засобу в кількості, що становить від 40 % до 50 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. В іншому аспекті даного винаходу полімери присутні в кількості, що становить від 5 % до 40 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції або від 5 % до 50 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. У ще одному аспекті полімери присутні у біорозкладеної композиції лікарського засобу в кількості, що становить від 2,5 % до 40 % (мас. %/мас. %) або від 2,5 % до 50 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. Відповідно, триблок-співполімер присутній у кількості, що становить від 3,0 % до 45 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. В іншому аспекті даного винаходу триблокспівполімер присутній у кількості, що становить від 6 % до 10 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. У ще одному аспекті триблок-співполімер присутній у кількості, що становить від 20 % до 40 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. У ще одному аспекті триблокспівполімер присутній у кількості, що становить від 1,2 % до 30 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції або від 1,2 % до 45 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. В іншому варіанті реалізації даного винаходу триблок-співполімер присутній у кількості, що становить від 3,3 % до 4,0 % (мас. %/мас. %), або 3,5 % (мас. %), або 4,0 % (мас. %), або від 1,9 % до 4,0 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. Аналогічним чином, диблок-співполімер може бути присутнім у біорозкладеної композиції лікарського засобу в кількості, що становить від 8 % до 50 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. В іншому аспекті даного винаходу диблок-співполімер присутній у кількості, що становить від 10 % до 20 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. У ще одному аспекті диблок-співполімер присутній у кількості, що становить від 20 % до 40 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. У ще одному аспекті диблок-співполімер присутній у кількості, що становить від 1 % до 28 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції або від 1 % до 50 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. 18 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У ще одному варіанті реалізації даного винаходу диблок є присутнім у кількості, що становить від 2,48 % до 5,02 % (мас. %/мас. %), або від 2,3 % до 5,4 % (мас. %/мас. %), або від 2,5 % до 5,1 % (мас. %/мас. %), або 2,3 % (мас. %), або від 2,3 % до 5,8 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. В утримуючу триблок:диблок біорозкладену композицію для доставки лікарського засобу включений щонайменше один фармацевтично активний початок. Наведені в якості прикладів лікарські засоби та біологічно активні речовини, передбачувані до використання в даному винаході, включають, без обмеження, пептидні лікарські засоби, білкові лікарські засоби, десенсибілізуючі агенти, антигени, вакцини, антигени вакцин, протиінфекційні агенти, антибіотики, протимікробні агенти, протиалергійні агенти, антидіабетичні агенти, стероїдні протизапальні агенти, протинабрякові агенти, міотики, антихолінергічні агенти, симпатоміметики, седативні агенти, снотворні, антидепресанти, транквілізатори, андрогенні стероїди, естрогени, гестагенні агенти, медроксипрогестерону ацетат, гуморальні агенти, простагландини, анальгетики, кортикостероїди, спазмолітики, протималярійні агенти, антигістамінні агенти, кардіоактивні агенти, нестероїдні протизапальні агенти, агенти проти хвороби Паркінсона, антигіпертензивні агенти, бета-адренергічні блокатори, живильні агенти, агоністи гонадотропін- вивільняючих гормонів, інсектициди, антигельмінтні агенти та бензофенантридинові алкалоїди. Відповідно, у біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом можна також використовувати комбінації лікарських засобів. Наприклад, якщо потрібно лікувати червону вовчанку, у даному винаході нестероїдні протизапальні агенти та кортикостероїди можуть бути введені спільно. В одному з варіантів реалізації даного винаходу фармацевтично активний початок являє собою гідрофобний лікарський засіб, що має низьку розчинність або не розчинний у водяних розчинах. Гідрофобні лікарські засоби описані в даному документі та включають, наприклад, амфотерицин, антралін, беклометазон, бетаметазон, камптотецин, куркумін, дексаметазон, геністеїн, індометацин, лідокаїн, таксол, тетрациклін, третиноїн, терапевтичні білки, які нерозчинні у воді, і таке інше. В одному з варіантів реалізації даного винаходу фармацевтично активний початок являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн. Ветеринарні лікарські засоби, такі як лікарські засоби для лікування хробаків або вакцини для тварин, також є частиною даного винаходу. Гідрофобні ветеринарні лікарські засоби також можуть бути введені до складу біорозкладених композицій лікарських засобів, описаних у даному документі. Противірусні ліки для рослин, спрямовані проти таких вірусів, як Potyviridae, Geminiviridae, рід Tospovirus сімейства Bunyaviridiae і вірус Banana streak, також включені в даний винахід. Крім того, у біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом можуть бути використані ліки проти вірусу тютюнової мозаїки, вірусу зморшкуватості турнепсу (Turnip crinkle virus), вірусу жовтої карликовості ячменя, вірусу кільцевої плямистості кавуна та вірусу огіркової мозаїки. Гідрофобні противірусні лікарські засоби для рослин також можуть бути введені до складу біорозкладених композицій лікарських засобів, описаних у даному документі. Фахівцям у даній області техніки слід розуміти, що в описаній системі доставки можуть бути використані інші лікарські засоби або біологічно активні агенти, які можуть вивільнятися у водному середовищі. Крім того, можуть бути використані різні форми даних лікарських засобів або біологічно активних агентів. Вони включають, без обмеження, такі форми, як незаряджені молекули, молекулярні комплекси, солі, прості ефіри, складні ефіри, аміди і т.п., які є біологічно активованими при введенні в організм тварини або рослини або використовуються в якості розповсюджуваного складу таким чином, що він може бути застосований на або всередині тіла тварини або рослини або у вигляді стрижневого імплантату. Фармацевтично ефективна кількість активного початку або гідрофобного активного початку може варіюватися залежно від активного початку, ступені медичного стану тварин або рослин і часу, необхідного для доставки активного початку або гідрофобного активного початку. Критичної верхньої межі кількості активного початку або гідрофобного активного початку, включеного в розчин полімерів, не існує, за винятком обмеження за прийнятною в'язкістю розчину або дисперсії для введення за допомогою ін'єкції через голку шприца й обмеження по можливості ефективного лікування медичного стану без передозування для тварини або людини. Нижня межа кількості активного початку або гідрофобного активного початку, включеного в систему доставки, залежить тільки від активності активного початку або гідрофобного активного початку та тривалості періоду часу, необхідного для лікування. 19 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наприклад, деякі активні початки або гідрофобні активні початки можуть бути присутніми у біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу в кількості від 10 до 200 мг/мл. В іншому аспекті даного винаходу зазначені лікарські засоби повинні бути присутніми у кількості від 10 до 40 мг/мл. В іншому аспекті даного винаходу зазначені лікарські засоби повинні бути присутніми у кількості від 10 до 500 мг/мл. У випадку малих молекул, наприклад, активний початок може бути введений у композицію в кількості аж до 100-200 мг/мл. Як правило, фармацевтично активний початок присутній в кількості, що становить від 1 % до 20 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. В іншому аспекті даного винаходу зазначений активний початок присутній в кількості, що становить від 1 % до 4 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. В іншому аспекті даного винаходу зазначений активний початок присутній в кількості, що становить від 2 % до 4 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. У ще одному аспекті активний початок, що являє собою малу молекулу, є присутнім у кількості, що становить від 10 % до 20 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. В іншому аспекті даного винаходу зазначений активний початок присутній в кількості, що становить від 10 % до 40 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. В іншому варіанті реалізації даного винаходу фармацевтично активний гідрофобний активний початок присутній в кількості, що становить від 1 % до 40 % (мас. %/мас. %). В якості прикладів, медроксипрогестерону ацетат може бути присутнім у кількості, що становить від 10 % до 40 % (мас. %/мас. %) від загальної маси біорозкладених композицій для доставки лікарських засобів; прогестерон може бути присутнім у кількості, що становить від 20 % до 40 % (мас. %/мас. %) від загальної маси біорозкладених композицій для доставки лікарських засобів; циклоспорин може бути присутнім у кількості, що становить від 5 % до 21,1 % (мас. %/мас. %) від загальної маси біорозкладених композицій для доставки лікарських засобів; левоноргестрел може бути присутнім у кількості, що становить від 10 % до 20 % (мас. %/мас. %) від загальної маси біорозкладених композицій для доставки лікарських засобів; і бупівакаїн може бути присутнім у кількості, що становить від 1 % до 15 % (мас. %/мас. %) від загальної маси біорозкладених композицій для доставки лікарських засобів. У біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом фармацевтично ефективна кількість може вивільнятися поступово протягом тривалого періоду часу. Це повільне вивільнення може бути безперервним або переривчастим, лінійним або нелінійним і може змінюватися залежно від складу триблок-співполімеру та диблокспівполімеру. Відповідно, чим вище вміст молочної кислоти в триблок- і диблок-співполімерах у порівнянні зі вмістом поліетиленгліколя, а також чим вище кількість триблок- і диблокспівполімерів, які присутні у біорозкладеної композиції лікарського засобу, тим довше відбувається вивільнення активного початку, або гідрофобного активного початку, або лікарського засобу. Інакше кажучи, чим вище мольне відношення LA/EO і більше процентний вміст триблок- і диблок-співполімерів за масою, тим більший час буде вимагатися для вивільнення активного початку або гідрофобного активного початку з композиції лікарського засобу. Активний початок або гідрофобний активний початок може вивільнятися протягом періоду від 7 днів до 1 року або довше залежно від необхідного типу лікування та застосовуваної біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу. В одному з аспектів даного винаходу біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу може забезпечувати доставку активного початку або гідрофобного активного початку протягом щонайменше 7 днів. В іншому аспекті біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу може забезпечувати доставку активного початку або гідрофобного активного початку протягом щонайменше 30 днів. В одномуз аспектів біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу може забезпечувати доставку активного початку або гідрофобного активного початку протягом щонайменше 90 днів. У ще одному аспекті біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу може забезпечувати доставку активного початку або гідрофобного активного початку протягом 1 року або довше. Біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу може являти собою ін'єктовану рідину або часткову суспензію при кімнатній температурі та може бути введена за допомогою ін'єкції через шприц без надмірних зусиль. Однак зазначені біорозкладені композиції для доставки ліків також утворюються in situ, є біорозкладеними та перетворюються у тверді імплантати при введенні за допомогою ін'єкції всередину тварину або рослини. В якості альтернативи, біорозкладену композицію лікарського засобу одержують у вигляді твердої речовини, приготовленої у вигляді частинок малого розміру, і застосовують в якості порошку, який насипають на ушкоджену ділянку. В іншому аспекті даного винаходу композиція для доставки лікарського засобу являє собою стрижневий імплантат, який може бути імплантований 20 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 під шкіру або в іншу ділянку тіла. В іншому аспекті композиція для доставки лікарських засобів може бути підготовлена та нанесена у вигляді плівки. У ще одному аспекті біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу може бути застосована в якості розповсюджуваного складу таким чином, що він може бути нанесений на або всередину тіла тварини або рослини. Він може бути застосований на будь-якій ділянці тіла, включаючи очі. В іншому аспекті біорозкладена композиція лікарського засобу може бути отримана у вигляді часткової суспензії, в якій лікарський засіб перебуває в стані, проміжному між частково розчинним і частково твердим. Біорозкладена композиція для доставки лікарського засобу може додатково містити фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або середовище, що переносить (vehicle). Прийнятний носій може являти собою сольовий розчин, забуференний сольовий розчин і таке інше. Він може бути доданий у біорозкладену композицію для доставки лікарського засобу після його об'єднання з лікарським засобом і диблок-співполімером і триблок-співполімером. Ад'ювант може бути введений до складу відразу ж, при змішуванні з лікарським засобом. У зв'язку з цим ад'юванти, які можуть бути використані, являють собою галуни (alum), фосфат алюмінію, фосфат кальцію, MPL™, CpG-мотиви, модифіковані токсини, сапоніни, ендогенні стимулюючі ад'юванти, такі як цитокіни, повні та неповні ад'юванти Фрейнда, ад'юванти типу імуностимулюючих комплексів (ISCOM), мурамілпептиди та таке інше. Середовище, що переносить, може являти собою будь-який розріджувач, додатковий розчинник, наповнювач або сполучне, які якщо буде потреба можуть змінити доставку активного початку в біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу. Приклади включають невеликі кількості тригліцеридів, таких як триацетин або трипропіонін. Кількість, яка може бути використана у біорозкладених композиціях для доставки лікарських засобів згідно з даним винаходом може варіюватися від 12 % до 20 % (мас. %/мас. %). В одному з аспектів даного винаходу триацетин може бути доданий до складу в кількості, що становить 17,0 % (мас. %/мас. %). В іншому аспекті трипропіонін (скорочений як Tripro) може бути доданий у кількості, що становить 16 % (мас. %/мас. %). У ще одному аспекті бензиловий спирт може бути доданий у кількості, що становить від 15 % до 35 % (мас. %/мас. %). Даний винахід також включає спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом. Даний спосіб включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: AvBw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при відношенні триблока до диблока, що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, з одержанням суміші полімерів; і додавання щонайменше одного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів. Даний винахід також включає спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом. Даний спосіб включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: AvBw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237 при відношенні триблока до диблока, що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, з одержанням суміші полімерів; і додавання щонайменше одного гідрофобного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів. Даний винахід також включає спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом. Даний спосіб включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні 21 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 від 7 до 371 або від 3 до 237, при відношенні триблока до диблока, що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, з одержанням суміші полімерів; і додавання щонайменше одного гідрофобного фармацевтично активного початку, один із яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн, до зазначеної суміші полімерів. Ще одним аспектом даного винаходу є спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являє собою число повторюваних складноефірних ланок, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, з одержанням суміші полімерів; і (ii) додавання щонайменше одного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів. Ще одним аспектом даного винаходу є спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являє собою число повторюваних складноефірних ланок, при відношенні (a):(b) від 1:3 до 1:8 або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, з одержанням суміші полімерів; і (ii) додавання щонайменше одного гідрофобного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів. Ще одним аспектом даного винаходу є спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являє собою число повторюваних складноефірних ланок, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, з одержанням суміші полімерів; і (ii) додавання щонайменше одного фармацевтично активного початку, один із яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн, до зазначеної суміші полімерів. 22 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 137, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, з одержанням суміші полімерів; (ii) додавання щонайменше одного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 137, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, з одержанням суміші полімерів; (ii) додавання щонайменше одного гідрофобного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 137, при відношенні (a):(b), що становить від 1:3 до 1:8, або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, з одержанням суміші полімерів; (ii) додавання щонайменше одного гідрофобного фармацевтично активного початку, один із яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн, до зазначеної суміші полімерів; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблокспівполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних 23 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ланок, а z являє собою число повторюваних складноефірних ланок, при відношенні (a):(b), що становить 1:4, з одержанням суміші полімерів; (ii) додавання щонайменше один фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблокспівполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являє собою число повторюваних складноефірних ланок, при відношенні (a):(b), що становить 1:4, з одержанням суміші полімерів; (ii) додавання щонайменше одного гідрофобного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. Згідно з ще одним аспектом, у даному винаході запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 6 до 1090, причому v і x являють собою число повторюваних складноефірних ланок, а w являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, при цьому v=x або v≠x; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому y являє собою число повторюваних етиленоксидних ланок, а z являє собою число повторюваних складноефірних ланок, при відношенні (a):(b), що становить 1:4, або 2:3, або 3:2 або 4:1, з одержанням суміші полімерів; (ii) додавання щонайменше одного гідрофобного фармацевтично активного початку, один із яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн, до зазначеної суміші полімерів; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу, запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при відношенні триблока до диблока, що становить 1:6, з одержанням суміші полімерів; додавання щонайменше одного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів; і випарювання зазначеного розчинника. В іншому аспекті у зазначеної біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу не є присутнім розчинник. Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу, запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: 24 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при відношенні триблока до диблока, що становить 1:6, з одержанням суміші полімерів; додавання щонайменше одного гідрофобного фармацевтично активного початку до зазначеної суміші полімерів; і випарювання зазначеного розчинника. У даному аспекті даного винаходу в біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу не є присутнім розчинник. Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу, запропонований спосіб одержання біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, який включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладеного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090; і (b) біорозкладеного диблок-співполімеру, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, при відношенні триблока до диблока, що становить 1:6, або 2:3, або 3:2, або 4:1, або від 2:3 до 4:1, з одержанням суміші полімерів; додавання щонайменше одного гідрофобного фармацевтично активного початку, один із яких являє собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або бупівакаїн, до зазначеної суміші полімерів; і випарювання зазначеного розчинника. У даному аспекті даного винаходу в біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу не є присутнім розчинник. Органічний розчинник, який може бути використаний у способі, описаному в даному документі, вибраний з групи, що складається з: бензилового спирту, бензилбензоату, диметилового простого ефіру діетиленгліколя (дигліму), моноетилового простого ефіру діетиленгліколя (DEGMEE), диметилізосорбіду (DMI), диметилсульфоксиду (ДМСО), етилацетату, етилбензоату, етиллактату, ацетату моноетилового простого ефіру етиленгліколя, гліцеринформалю, метилетилкетону, метилізобутилкетону, N-етил-2-піролідону, N-метил-2піролідону (NMP), піролідону-2, тетрагліколя, триацетину, трибутирину, трипропіоніну (tripro), або диметилового простого ефіру триетиленгліколя (тригліму) та їх сумішей. Органічний розчинник присутній у кількості, що становить від 40 % до 74 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. В іншому аспекті даного винаходу органічний розчинник, який використовують для приготування біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу, є присутнім у кількості, що становить від 50 % до 60 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. У ще одному аспекті розчинник, який використовують для приготування біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу, є присутнім у кількості, що становить від 60 % до 70 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. У ще одному аспекті розчинник, який використовують для приготування біорозкладеної системи доставки лікарського засобу, є присутнім у кількості, що становить від 30 % до 70 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. В іншому варіанті реалізації даного винаходу органічний розчинник присутній у кількості, що становить від 30 % до 90 % (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. В якості прикладів, якщо активний початок являє собою медроксипрогестерону ацетат, використовують від 30 % до 70 % розчинника (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції; якщо активний початок являє собою прогестерон, використовують від 40 % до 80 % розчинника (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції; якщо активний початок являє собою циклоспорин, використовують від 55 % до 72,9 % розчинника (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції; якщо активний початок являє собою левоноргестрел, використовують від 70 % до 90 % розчинника (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції; а якщо активний початок являє собою основу бупівакаїну, використовується від 62,5 % до 80 % розчинника (мас. %/мас. %) від загальної маси композиції. Деякі mPEG-OH забруднені малою кількістю OH-PEG-OH. При реалізації способів згідно з даним винаходом і використанні забрудненого mPEG-OH кінцевий продукт буде являти собою 25 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 mPEG-PLA, забруднений малою кількістю PLA-PEG-PLA, що входить в обсяг даного винаходу. Дане забруднення становить менше 2 %. Іншим аспектом даного винаходу є застосування диблок- і триблок-співполімерів для одержання біорозкладеної композиції лікарського засобу. У цьому випадку біорозкладений триблок-співполімер має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x. Складний поліефір може являти собою полімолочну кислоту (PLA), полікапролактон (PCL), полігліколеву кислоту (PGA) або полігідроксіалканоат (PHA). В одному з варіантів реалізації даного винаходу використовуваний складний поліефір являє собою полі(молочну) кислоту. Далі триблок-співполімер поєднують з біорозкладеним диблок-співполімером, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237. Зазначений складний поліефір може являти собою полімолочну кислоту (PLA), полікапролактон (PCL), полігліколеву кислоту (PGA), співполімер молочної та гліколевої кислот (PLGA) або полігідроксіалканоат (PHA). В одному з варіантів реалізації даного винаходу використовуваний складний поліефір являє собою полі(молочну) кислоту. Далі зі зазначеними триблоком і диблоком поєднують фармацевтично активний початок. Іншим аспектом даного винаходу є застосування диблок- і триблок-співполімерів для одержання біорозкладеної композиції лікарського засобу. У цьому випадку біорозкладений триблок-співполімер має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, B являє собою поліетиленгліколь, а v, w і x являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, і v=x або v≠x. Складний поліефір може являти собою полімолочну кислоту (PLA), полікапролактон (PCL), полігліколеву кислоту (PGA) або полігідроксіалканоат (PHA). В одному з варіантів реалізації даного винаходу використовуваний складний поліефір являє собою полі(молочну) кислоту. Далі триблок-співполімер поєднують з біорозкладеним диблок-співполімером, що має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, C являє собою поліетиленгліколь з блокованою кінцевою групою, а y і z являють собою число повторюваних ланок, що перебуває в діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237. Зазначений складний поліефір може являти собою полімолочну кислоту (PLA), полікапролактон (PCL), полігліколеву кислоту (PGA), співполімер молочної та гліколевої кислот (PLGA) або полігідроксіалканоат (PHA). В одному з варіантів реалізації даного винаходу використовуваний складний поліефір являє собою полі(молочну) кислоту. Далі зі зазначеними триблоком і диблоком поєднують гідрофобний фармацевтично активний початок, який може являти собою медроксипрогестерону ацетат, левоноргестрел, циклоспорин, прогестерон або основу бупівакаїну. Відношення біорозкладеного триблок-співполімеру (a) до біорозкладеного диблокспівполімеру CA (b) у зазначеної біорозкладеної композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8. В одному з варіантів реалізації даного винаходу відношення біорозкладеного триблокспівполімеру до біорозкладеного диблок-співполімеру CA вибране з групи: 1:3, 1:4, 1;5, 1:6, 1:7 і 1:8 або 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18 і 1:19. В іншому аспекті даного винаходу зазначене відношення триблока до диблока становить 1:6. Також воно може становити 3:2, або 2:3, або 4:1, або від 2:3 до 4:1. Довжина ланцюга складного поліефіру визначається мольним відношенням складного поліефіру до етиленоксиду, яке становить від 0,5 до 3,5, або від 0,5 до 2,5, або від 0,5 до 22,3 для триблока та від 3 до 5, або від 2 до 6, або від 0,8 до 13 для диблока. Маса поліетиленгліколя з блокованою кінцевою групою може перебувати в діапазоні від 100 Да до 2 кДа або від 164 Да до 2 кДа. Вона може перебувати в діапазоні від 100 до 300 Да або в діапазоні від 1 кДа до 2 кДа. Розмір ланцюга поліетиленгліколя у біорозкладеної композиції для доставки лікарського засобу перебуває в діапазоні від 200 Да до 12 кДа, або він може перебувати в діапазоні від 400 Да до 12 кДа або від 194 Да до 12 кДа. Був описаний ряд варіантів реалізації й/або аспектів даного винаходу. Проте, слід розуміти, що можуть бути зроблені різні модифікації даного винаходу без відступу від його сутності й обсягу. Приклади 26 UA 113549 C2 5 10 15 20 25 30 Приклад 1- Синтез полімерів Cпівполімери синтезували згідно зі способом, описаним у патенті США № 6350812, зміст якого включено в даний опис за допомогою посилання, з невеликими модифікаціями. Як правило, необхідну кількість PEG (для одержання триблок-співполімеру) або метокси-PEG (для одержання диблок-співполімеру) нагрівали при 65 °C і сушили під вакуумом протягом 2 годин у реакційній посудині. Додавали DL-лактид (відповідно до цільового мольного відношення LA/EO) і лактат цинку (1/1000 від кількості лактиду). Спочатку реакційну суміш дегідратували шляхом здійснення трьох циклів вакуум/N2. Реакційну суміш нагрівали при 140 °C і швидко дегазували під вакуумом. Реакцію проводили протягом чотирьох днів при 140 °C при постійному потоці азоту (0,2 бар (20 кПа)). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і її вміст розчиняли в ацетоні та далі піддавали осадженню етанолом. Потім отриманий продукт сушили 1 при зниженому тиску. В отриманому продукті визначали вміст лактату за допомогою H ЯМР. Описані в даному прикладі триблок-співполімери PLA-PEG-PLA були промарковані як PxRy, де x являє собою розмір ланцюга PEG у кДа, а y являє собою мольне відношення LA/EO. Описані в даному прикладі диблок-полімери mPEG-PLA були промарковані як dPxRy, де x являє собою розмір ланцюга PEG у кДа, а y являє собою мольне відношення LA/EO. Приклад 2 – Одержання складу, специфічне для пептиду M53 Склади, описані в даному прикладі, були приготовлені на основі розчину полімерів в органічному розчиннику, що містить в якості лікарського засобу пептид M53, аналог глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1). Як правило, 0,4 грама полімерів, що відповідають суміші диблок- і триблок-співполімерів у певному масовому співвідношенні, розчиняли в 0,57 грама біологічно сумісного розчинника при кімнатній температурі протягом ночі при постійному перемішуванні за допомогою магнітної мішалки. Зазначений розчинник являв собою або єдиний розчинник, або комбінацію розчинників. Наступного дня до отриманого розчину полімерів додавали 20 мг лікарського засобу та проводили перемішування до повного розчинення. Якщо лікарський засіб був нерозчинний у даному розчиннику, одержували суспензію лікарського засобу в розчині полімерів. В якості альтернативи, лікарський засіб розчиняли або суспендували у біологічно сумісному розчиннику та потім додавали полімер(и). Склади перед застосуванням поміщали в шприци. Приклад 3 – Склади, які були приготовлені У наступних прикладах 1 і 2 були приготовлені різні склади, які наведено в таблиці 1 для пептиду M53. Таблиця 1 M53 Триблок-співполімер (TB) N° Від % % нош (мас. (мас./ енн / мас.) я мас.) DB/ TB 10 4,0 4,0 10,0 % 12 4,0 4,0 10,0 % 21 4,0 4,0 10,0 % 23 4,0 4,0 10,0 % 34 4,0 4,0 10,0 % 45 4,0 4,0 10,0 % 66 4,0 4,0 10,0 % 68 4,0 4,0 10,0 % Диблок-співполімер (DB) Мар Розм Відн СП СП % Мар Роз- Відн кува ір оше PE PLA (мас./ кува мір оше ння PEG ння G мас.) ння PEG ння (кДа) (LA/ (кДа) (LA/ EO) EO) P12 R0.5 P12 R3 P12 R0.5 P12 R3 P12 R0.5 P12 R3 P12 R0.5 P12 R3 12 12 12 12 12 12 12 12 0,5 273 136 40,0 % dP2 R3 2,5 273 682 40,0 % dP2 R3 0,5 273 136 40,0 % dP2 R3 2,5 273 682 40,0 % dP2 R3 0,5 273 136 40,0 % dP2 R3 2,5 273 682 40,0 % dP2 R3 0,5 273 136 40,0 % dP2 R3 2,5 273 682 40,0 % dP2 R3 27 Розчинник Розчинник 1 2 СП СП Назва % Назва % PEG PLA (мас. (мас /мас. ./ма ) с.) 2 3,2 2 3,2 2 3,2 2 3,2 2 3,2 45 143 DEG MEE 45 143 DEG MEE 45 143 Диглім 45 143 Диглім 45 143 DMI 2 3,2 45 143 DMI 2 3,2 2 3,2 45 143 Диглім 45 143 Диглі м 46,0 % 46,0 % 46,0 % 46,0 % 46,0 % 46,0 % 46,0 % 46,0 % UA 113549 C2 Продовження таблиці 1 76 4,0 4,0 10,0 P12 12 % R0.5 78 4,0 4,0 10,0 P12 12 % R3 80 4,0 4,0 10,0 P12 12 % R0.5 0,5 273 136 40,0 % dP2 R3 2,5 273 682 40,0 % dP2 R3 0,5 273 136 40,0 % dP2 R3 2 3,2 2 3,2 2 3,2 82 4,0 4,0 10,0 % P12 12 R3 2,5 273 682 40,0 % dP2 R3 2 3,2 4,0 4,0 8,0 % P6R 6 0.9 4,0 4,0 8,0 % P6R 6 0.9 4,0 4,0 8,0 % P3R 3 1 4,0 4,0 8,0 % P6R 6 0.9 4,0 4,0 7,0 % P12 12 R0.5 4,0 4,0 7,0 % P12 12 R0.5 5,7 2,0 6,0 % P6R 6 0.9 5,7 2,0 7,5 % P6R 6 0.9 9,0 4,0 4,0 % P6R 6 0.9 9,0 2,0 5,0 % P6R 6 0.9 4,0 2,0 10,0 P6R 6 % 0.9 5,7 4,0 6,0 % P6R 6 0.9 4,0 2,0 9,0 % P6R 6 0.9 4,0 2,0 8,0 % P6R 6 0.9 9,0 4,0 5,0 % P6R 6 0.9 5,7 2,0 6,0 % P6R 6 0.9 9,0 2,0 5,0 % P6R 6 0.9 5,7 2,0 7,5 % P6R 6 0.9 5,7 2,0 6,0 % P6R 6 0.9 5,9 2,0 6,5 % P6R 6 0.9 5,9 2,0 6,5 % P2R 2 2 5,7 2,0 7,5 % P2R 2 2 9,0 2,0 5,0 % P2R 2 2 9,0 4,0 5,0 % P6R 6 0.9 0,9 136 123 32,0 % dP2 R4 0,9 136 123 32,0 % dP2 R4 1,0 68 68 32,0 % dP2 R4 0,9 136 123 32,0 % dP2 R4 0,5 273 136 28,0 % dP2 R4 0,5 273 136 28,0 % dP2 R4 0,9 136 123 34,0 % dP2 R4 0,9 136 123 42,5 % dP2 R4 0,9 136 123 36,0 % dP2 R4 0,9 136 123 45,0 % dP2 R3 0,9 136 123 40,0 % dP2 R7 0,9 136 123 34,0 % dP2 R4 0,9 136 123 36,0 % dP2 R7 0,9 136 123 32,0 % dP2 R7 0,9 136 123 45,0 % dP2 R4 0,9 136 123 34,0 % dP2 R4 0,9 136 123 45,0 % dP2 R4 0,9 136 123 42,5 % dP1 R5 0,9 136 123 34,0 % dP1 R5 0,9 136 123 38,5 % dP1 R5 2 45 91 38,5 % dP1 R5 2 45 91 42,5 % dP1 R5 2 45 91 45,0 % dP1 R5 0,9 136 123 45,0 % dP2 R4 2 4,4 2 4,4 2 4,3 2 4,3 2 4,3 2 4,3 2 4,3 2 4,3 2 4,3 2 3 2 7,2 2 4,3 2 7,2 2 7,2 2 4,3 2 4,3 2 4,3 1 5,4 1 5,4 1 5,4 1 5,4 1 5,4 1 5,4 2 4,3 10 5 11 6 12 3 12 4 15 3 15 9 16 9 17 7 19 8 20 0 20 3 20 7 20 9 21 0 22 1 22 4 22 5 23 0 23 4 24 1 24 5 24 6 24 7 25 0 28 45 143 ДМС 46,0 О % 45 143 ДМС 46,0 О % 45 143 Етил 46,0 лакта % т 45 143 Етил- 46,0 лак- % тат 45 200 Диглі 56,0 м % 45 200 Диглі 56,0 м % 45 195 ДМС 56,0 О % 45 195 ДМС 56,0 О % 45 195 ДМС 61,0 О % 45 195 ДМС 44,0 Триац 17,0 О % етин % 45 195 ДМС 58,0 О % 45 195 ДМС 48,0 О % 45 195 Диглі 37,0 Tripro 19,0 м % % 45 136 ДМС 48,0 О % 45 327 ДМС 48,0 О % 45 195 Диглі 40,0 Tripro 16,0 м % % 45 327 ДМС 53,0 О % 45 327 ДМС 58,0 О % 45 195 Диглі 33,0 Tripro 13,0 м % % 45 195 Диглі 41,4 Tripro 16,6 м % % 45 195 Диглі 34,0 Tripro 13,6 м % % 23 123 ДМС 48,0 О % 23 123 Диглі 41,4 Tripro 16,6 м % % 23 123 ДМС 53,0 О % 23 123 ДМС 53 % О 23 123 ДМС 48,0 О % 23 123 ДМС 48,0 О % 45 195 Диглі 33,2 Tripro 12,8 м % %