Біорозкладана композиція для доставки лікарських засобів (варіанти)

Реферат: Запропоновані біорозкладані композиції для доставки лікарських засобів, які містять триблоковий співполімер, який містить складний поліефір та поліетиленгліколь, і двоблоковий співполімер, який містить складний поліефір та поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, а також фармацевтично активне начало. UA 112069 C2 (12) UA 112069 C2 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід відноситься до біорозкладаних композицій для доставки лікарських засобів, що містять трьохблоковий співполімер, який містить складний поліефір і поліетиленгліколь, і двоблоковий співполімер, який містить складний поліефір і поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, а також фармацевтично активне начало. Відношення трьохблокового співполімеру до двоблокового співполімеру в зазначеному складі становить від 1:3 до 1:8 або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19. Також запропоновані способи одержання зазначених біорозкладаних композицій лікарських засобів із використанням органічних розчинників. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Системи доставки лікарських засобів, такі як двоблокові та трьохблокові співполімери, застосовувалися для доставки ряду лікарських засобів і, в цілому, входили до складу рецептур для доставки конкретних лікарських засобів, які можуть являти собою гідрофобні лікарські засоби або гідрофільні лікарські засоби. Залежно від розчинності лікарських засобів зазначені склади лікарських засобів можуть розрізнятися за концентраціями полімеру, типами застосовуваних полімерів, молекулярними масами полімерів і розчинниками, застосовуваними у складах. Також при приготуванні системи доставки лікарського засобу важливим фактором є тип середовища, в яке доставляють лікарський засіб. Так, існують композиції для доставки лікарських засобів, приготовані з використанням термочутливих полімерів, чутливих до фази полімерів, чутливих до pH полімерів і фоточутливих полімерів. Див., наприклад, K. Al-Tahami і J. Singh "Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptide and Proteins", Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 1: стор. 65-71 Bentham Science Publishers, LTD. 2007. У патенті США № 6592899 описаний олігомер ПМК/ПГК, комбінований із блок-співполімером для покращення розчинності гідрофобного лікарського засобу в гідрофільному середовищі. Більш конкретно, зазначена полімерна композиція містить олігомер складного поліефіру з молекулярною масою між 400 і 10000 Дальтон і біорозкладаний блок-співполімер типу AB, типу ABA або типу BAB. Гідрофобна частина A являє собою складний поліефір, гідрофільна частина В являє собою поліетиленгліколь із молекулярною масою між 2400 і 4999 Дальтон. Зазначена полімерна композиція розчинна у водному середовищі. У патенті США № 6541033 описана фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням на основі термочутливих біорозкладаних гідрогелів, яка складається з блокспівполімеру ПМК або ПМГК і ПЕГ, для вповільненої доставки біологічно активних агентів, таких як лептин. Уповільнене вивільнення являє собою вивільнення протягом тижня і більше, і переважно до одного місяця. Гідрогелі, що містять трьохблокові співполімери, описані в патенті США № 6350812. Зазначені гідрогелі утримують масу води, щонайменше рівну масі співполімеру, і є м'якими гідрогелями. Ні в патентах, ні в літературних джерелах, що згадуються вище, не описані композиції для доставки лікарських засобів, які підходять для ін'єкцій, можуть бути отримані in situ, є біорозкладаними й перетворюються у тверді імплантати при ін’єктуванні в організм. Біорозкладані композиції лікарських засобів згідно з даним винаходом містять трьохблокові співполімери та двоблокові співполімери, виконані таким чином, що двоблоковий співполімер служить резервуаром, у той час як трьохблоковий співполімер виступає в складах у ролі каркаса і збільшує довговічність двоблокового співполімеру. Крім того, біорозкладані композиції для доставки лікарських засобів згідно з даним винаходом можуть являти собою склади тривалої дії, які зменшують початкове "вибухове" вивільнення лікарського засобу й регулюють швидкість вивільнення лікарського засобу в часі. Зазначене явище ілюструється спрямленням кривих вивільнення лікарського засобу. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Згідно з даним винаходом запропонована біорозкладана композиція для доставки лікарських засобів, яка містить (a) біорозкладаний трьохблоковий співполімер формули: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; (b) біорозкладаний двоблоковий співполімер формули: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 3 до 237 або від 7 до 371, причому відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру за п. (a) до 1 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 біорозкладаного двоблокового співполімеру CA за п. (b) в зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить від 1:1 до 1:19 або від 3:2 до 1:19; і (c) щонайменше одне фармацевтично активне начало. Згідно з даним винаходом запропонована біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу, яка містить (a) біорозкладаний трьохблоковий співполімер формули: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 6 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; (b) біорозкладаний двоблоковий співполімер формули: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371, причому відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру за п. (a) до біорозкладаного двоблокового співполімеру CA за п. (b) у зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8; і (c) щонайменше одне фармацевтично активне начало. Згідно з даним винаходом запропонована біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу, яка містить (a) біорозкладаний трьохблоковий співполімер формули: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090, v та x являють собою складноефірні повторювані ланки, w являють собою повторювані ланки етиленоксиду, при цьому v = x або v ≠ x; (b) біорозкладаний двоблоковий співполімер формули: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 3 до 237 або від 7 до 371, у являє собою число повторюваних ланок етиленоксиду і z являє собою число складноефірних повторюваних ланок, причому відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру за п. (a) до біорозкладаного двоблокового співполімеру CA за п. (b) в зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить від 1:1 до 1:19 або від 3:2 до 1:19; і (c) щонайменше одне фармацевтично активне начало. Згідно з даним винаходом запропонована біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу, яка містить (a) біорозкладаний трьохблоковий співполімер формули: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 6 до 1090, v та x являють собою складноефірні повторювані ланки, w являють собою повторювані ланки етиленоксиду, при цьому v = x або v ≠ x; (b) біорозкладаний двоблоковий співполімер формули: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371, у являє собою число повторюваних ланок етиленоксиду і z являє собою число складноефірних повторюваних ланок, причому відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру за п. (a) до біорозкладаного двоблокового співполімеру CA за п. (b) в зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8; і (c) щонайменше одне фармацевтично активне начало. Біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу, яка містить (a) біорозкладаний трьохблоковий співполімер формули: ПМКv-ПЕГw-ПМКx, де v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; (b) біорозкладаний двоблоковий співполімер формули: ПЕГy-ПМКz, де у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 3 до 237 або від 3 до 371, причому відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру за п. (a) до біорозкладаного двоблокового співполімеру за п. (b) у зазначеної біорозкладаної композиції лікарського засобу 2 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 становить 1:6, причому ПЕГ у зазначеному двоблоковому співполімері має блоковані кінцеві групи; і (c) щонайменше одне фармацевтично активне начало. Біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу, яка містить (a) біорозкладаний трьохблоковий співполімер формули: ПМКv-ПЕГw-ПМКx, де v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 6 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; (b) біорозкладаний двоблоковий співполімер формули: ПЕГy-ПМКz, де у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371, причому відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру за п. (a) до біорозкладаного двоблокового співполімеру за п. (b) в зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить 1:6, причому ПЕГ у зазначеному двоблоковому співполімері має блоковані кінцеві групи; і (c) щонайменше одне фармацевтично активне начало. У іншому аспекті запропонована біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу, яка містить (a) біорозкладаний трьохблоковий співполімер, присутній у кількості від 2,0 % до 45 % (мас. %) від загальної маси композиції, який має формулу: ПМКv-ПЕГw-ПМКx, де v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; (b) біорозкладаний двоблоковий співполімер, присутній у кількості від 8,0 % до 50 % (мас. %) від загальної маси композиції, який має формулу: ПЕГy-ПМКz, де у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 3 до 237, причому відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру за п. (a) до біорозкладаного двоблокового співполімеру за п. (b) в зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить 1:4 або від 3:2 до 1:19, або від 1:1 до 1:19, причому ПЕГ у зазначеному двоблоковому співполімері має блоковані кінцеві групи; і (c) щонайменше одне фармацевтично активне начало, присутнє в кількості від 1 % до 20 % (мас. %) від загальної маси композиції, або щонайменше одне фармацевтично активне начало, присутнє в кількості від 1 до 200 мг/мл. У іншому аспекті запропонована біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу, яка містить (a) біорозкладаний трьохблоковий співполімер, присутній у кількості від 3,0 % до 45 % (мас. %) від загальної маси композиції, який має формулу: ПМКv-ПЕГw-ПМКx, де v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 6 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; (b) біорозкладаний двоблоковий співполімер, присутній у кількості від 8,0 % до 50 % (мас. %) від загальної маси композиції, який має формулу: ПЕГy-ПМКz, де у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371, причому відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру за п. (a) до біорозкладаного двоблокового співполімеру за п. (b) в зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить 1:4, причому ПЕГ у зазначеному двоблоковому співполімері має блоковані кінцеві групи; і (c) щонайменше одне фармацевтично активне начало, присутнє в кількості від 1 % до 20 % (мас. %) від загальної маси композиції, або щонайменше одне фармацевтично активне начало, присутнє в кількості від 1 до 200 мг/мл. У іншому аспекті запропонована біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу, яка містить (a) біорозкладаний трьохблоковий співполімер, який має формулу: ПМКv-ПЕГw-ПМКx, де v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; (b) біорозкладаний двоблоковий співполімер, який має формулу: мПЕГy-ПМКz, 3 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 3 до 237, причому відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру за п. (a) до біорозкладаного двоблокового співполімеру за п. (b) в зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить від 1:1 до 1:19 або від 3:2 до 1:19; і (c) щонайменше одне фармацевтично активне начало. У іншому аспекті запропонована біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу, яка містить (a) біорозкладаний трьохблоковий співполімер, який має формулу: ПМКv-ПЕГw-ПМКx, де v, w і x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 6 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; (b) біорозкладаний двоблоковий співполімер, який має формулу: мПЕГy-ПМКz, де у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371, причому відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру за п. (a) до біорозкладаного двоблокового співполімеру за п. (b) в зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить 1:6; і (c) щонайменше одне фармацевтично активне начало. У іншому аспекті запропонована біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу, яка містить (a) біорозкладаний трьохблоковий співполімер, який має формулу: ПМКv-ПЕГw-ПМКx, де v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; (b) біорозкладаний двоблоковий співполімер, який має формулу: мПЕГy-ПМКz де у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру за п. (a) до біорозкладаного двоблокового співполімеру за п. (b) в зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить 1:4; і (c) щонайменше одне фармацевтично активне начало. У іншому аспекті запропонована біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу, яка містить (a) біорозкладаний трьохблоковий співполімер, який має формулу: ПМКv-ПЕГw-ПМКx, де v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 6 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; (b) біорозкладаний двоблоковий співполімер, який має формулу: мПЕГy-ПМКz, де у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371, причому відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру за п. (a) до біорозкладаного двоблокового співполімеру за п. (b) в зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить 1:4; і (c) щонайменше одне фармацевтично активне начало. Біорозкладані композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом можуть мати мольне відношення молочної кислоти до етиленоксиду в композиції між 0,5 і 3,5 або між 0,5 і 22,3 для трьохблокового співполімеру й між 2 і 6 або між 0,8 і 13 для двоблокового співполімеру. У іншому аспекті біорозкладані композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом можуть мати мольне відношення молочної кислоти до етиленоксиду в композиції між 0,5 і 22,3 для трьохблокового співполімеру й між 0,8 і 13 для двоблокового співполімеру. У іншому аспекті біорозкладані композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом можуть мати мольне відношення молочної кислоти до етиленоксиду в композиції між 0,5 і 2,5 для трьохблокового співполімеру й між 3 і 5 для двоблокового співполімеру. У одному з аспектів біорозкладані композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом являють собою придатну для ін'єкцій рідину, яка при введенні в організм тварини або рослини перетворюється в затверділий імплантат. У іншому аспекті біорозкладану композицію для доставки лікарського засобу можна застосовувати як просторову композицію, яку можна застосовувати на поверхні або всередині 4 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 організму тварини або рослини. Наприклад, зазначену композицію можна розподіляти під час хірургічної операції для лікування ушкодження або всередині рослини для лікування вірусу. У іншому аспекті біорозкладану композицію лікарського засобу готують у вигляді дрібних твердих часток, які поміщають безпосередньо на ушкоджену ділянку організму тварини або рослини. У іншому аспекті біорозкладана композиція лікарського засобу перебуває у вигляді стержнеподібного імплантату. Ще один аспект даного винаходу являє собою спосіб одержання біорозкладаної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, причому зазначений спосіб включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладаного блок-співполімеру типу ABA формули: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 6 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; і (b) біорозкладаного двоблокового співполімеру формули: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371 у відношенні (a):(b) від 1:3 до 1:8 з утворенням суміші полімерів; і (ii) введення в зазначену суміш полімерів щонайменше одного фармацевтично активного начала. Ще один аспект даного винаходу являє собою спосіб одержання біорозкладаної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, причому зазначений спосіб включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладаного блок-співполімеру типу ABA формули: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090, v та x являють собою складноефірні повторювані ланки, w являють собою повторювані ланки етиленоксиду, при цьому v = x або v ≠ x; і (b) біорозкладаного двоблокового співполімеру формули: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371, у являє собою число повторюваних ланок етиленоксиду і z являє собою число складноефірних повторюваних ланок, у відношенні (a):(b) від 1:1 до 1:19 або від 3:2 до 1:19 з утворенням суміші полімерів; і (ii) введення в зазначену суміш полімерів щонайменше одного фармацевтично активного начала. У іншому аспекті даного винаходу запропонований спосіб одержання біорозкладаної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, причому зазначений спосіб включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладаного блок-співполімеру типу ABA формули: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 6 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; і (b) біорозкладаного двоблокового співполімеру формули: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371, у відношенні (a):(b) 1:4 з утворенням суміші полімерів; (ii) введення в зазначену суміш полімерів щонайменше одного фармацевтично активного начала; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. У іншому аспекті даного винаходу запропонований спосіб одержання біорозкладаної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, причому зазначений спосіб включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладаного блок-співполімеру типу ABA формули: 5 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; і (b) біорозкладаного двоблокового співполімеру формули: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 3 до 237, у відношенні (a):(b) від 1:1 до 1:19 або від 3:2 до 1:19 з утворенням суміші полімерів; (ii) введення в зазначену суміш полімерів щонайменше одного фармацевтично активного начала; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. У іншому аспекті даного винаходу запропонований спосіб одержання біорозкладаної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, причому зазначений спосіб включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладаного блок-співполімеру типу ABA формули: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 6 до 1090, v та x являють собою складноефірні повторювані ланки, w являють собою повторювані ланки етиленоксиду, при цьому v = x або v ≠ x; і (b) біорозкладаного двоблокового співполімеру формули: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371, у являє собою число повторюваних ланок етиленоксиду і z являє собою число складноефірних повторюваних ланок, у відношенні (a):(b) 1:4 з утворенням суміші полімерів; (ii) введення в зазначену суміш полімерів щонайменше одного фармацевтично активного начала; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. У іншому аспекті даного винаходу запропонований спосіб одержання біорозкладаної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, причому зазначений спосіб включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладаного блок-співполімеру типу ABA формули: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090, v та x являють собою складноефірні повторювані ланки, w являють собою повторювані ланки етиленоксиду, при цьому v = x або v ≠ x; і (b) біорозкладаного двоблокового співполімеру формули: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 3 до 237, у являє собою число повторюваних ланок етиленоксиду і z являє собою число складноефірних повторюваних ланок, у відношенні (a):(b) 1:4 з утворенням суміші полімерів; (ii) введення в зазначену суміш полімерів щонайменше одного фармацевтично активного начала; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. У зазначених вище способах органічний розчинник може бути присутнім у кількості від 40 % до 74 % (мас. %) від загальної маси композиції. Також можна застосовувати суміші розчинників. Інші аспекти і варіанти реалізації наведені нижче або будуть легко випливати з наступного опису переважних варіантів реалізації. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ Фіг. 1 являє собою графік, що показує залежність швидкості вивільнення in vitro лікарського засобу зі складів на основі 40 % P6R1(ТБ):dP2R4(ДБ) у відношеннях 1:0 (-○-), 1:2 (-∆-), 1:4 (-●-), 1:6 (-▼-) і 1:9 (-*-) від часу в днях. Зазначений графік показує, що склади на основі ТБ:ДБ підтримують вивільнення більш ніж протягом 30 днів. Фіг. 2 являє собою графік, що показує криву залежності сумарного вивільнення in vitro, у відсотках, з випробовуваних складів з Фігури 1 від часу (у днях). Зазначений графік показує, що 6 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 початкове «вибухове» вивільнення зменшене і крива вивільнення лікарського засобу більш плоска у випадку композицій із комбінацією трьохблокового співполімеру та двоблокового співполімеру в порівнянні з композицією тільки трьохблокового співполімеру. Слід зазначити, що крива 1:9 накладається на криву 1:4. Фіг. 3 являє собою графік, що показує придатність для ін'єкцій складів на основі 40 % P6R1(ТБ):dP2R4(ДБ) у різних відношеннях, від 1:0 трьохблокового співполімеру до двоблокового співполімеру до 0:1 трьохблокового співполімеру до двоблокового співполімеру. Зазначений графік показує, що всі склади підходять для ін'єкцій за допомогою класичного пристрою для ін'єкцій. Фіг. 4 являє собою графік, що показує криву залежності сумарного вивільнення з випробовуваних складів in vitro, у відсотках, від часу (у днях) для різних композицій згідно з даним винаходом. Композиції, позначені номерами 177, 246, 224, 225 і 250, описані в Таблиці 1. Фіг. 5 являє собою графік, що показує швидкість вивільнення in vitro з випробовуваних складів, у мікрограмах на годину на грам складу (мкг/год/г складу). Композиції, позначені номерами 177, 246, 224, 225 і 250, описані в Таблиці 1. Фіг. 6 являє собою графік, що показує залежність концентрації M53 у плазмі, в нанограмах на мілілітр (нг/мл), від часу в днях. Нульовий день являє собою день підшкірного введення композиції. Композиції, позначені номерами 177, 246, 224, 225 і 250, описані в Таблиці 1. Фіг. 7 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P0,2R5 (4 ланки етиленоксиду й 24 ланки молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 8 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P0,2R14 (4 ланки етиленоксиду й 58 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 9 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P0,2R22 (4 ланки етиленоксиду й 89 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 10 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P0,4R4 (9 ланок етиленоксиду й 41 ланка молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 11 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P0,4R7 (9 ланок етиленоксиду й 67 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 12 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P0,6R1 (13 ланок етиленоксиду й 26 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 13 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P0,6R3 (13 ланок етиленоксиду й 40 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 14 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P0,6R4 (13 ланок етиленоксиду й 55 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 15 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P1R2 (22 ланки етиленоксиду й 47 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 16 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P1R3 (22 ланки етиленоксиду й 68 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 17 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P1R4 (22 7 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ланки етиленоксиду й 88 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 18 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P2R2 (45 ланок етиленоксиду й 88 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 19 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P2R3 (45 ланок етиленоксиду й 157 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 20 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P2R5 (45 ланок етиленоксиду й 216 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 21 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P3R1 (68 ланок етиленоксиду й 66 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 22 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P3R2 (68 ланок етиленоксиду й 154 ланки молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 23 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P3R3 (68 ланок етиленоксиду й 218 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 24 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P6R0,9 (136 ланок етиленоксиду й 125 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 25 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P6R1,6 (136 ланок етиленоксиду й 218 ланок молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 26 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P6R2 (136 ланок етиленоксиду й 272 ланки молочної кислоти), змішаного з різними двоблоковими співполімерами (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 27 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P2R4 (45 ланок етиленоксиду й 157 ланок молочної кислоти), змішаного з двоблоковим співполімером dP0,4R6 (7 ланок етиленоксиду й 42 ланки молочної кислоти) у різних відношеннях (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 28 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P2R4 (45 ланок етиленоксиду й 157 ланок молочної кислоти), змішаного з двоблоковим співполімером dP0,6R5 (12 ланок етиленоксиду й 54 ланки молочної кислоти) у різних відношеннях (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 29 являє собою графік, що показує залежність сумарного звільнення in vitro, у відсотках, від часу (в днях) ацетамінофену зі складів на основі трьохблокового співполімеру P2R5 (45 ланок етиленоксиду й 216 ланок молочної кислоти), змішаного з двоблоковим співполімером dP0,2R13 (3 ланки етиленоксиду й 39 ланок молочної кислоти) у різних відношеннях (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 30 являє собою графік, що показує залежність швидкості вивільнення in vitro бупренорфіну від часу (в днях) зі складів № 33 (10 % БН/ 8 % P2R2/ 32 % dP0,4R10), № 47 (10 % БН/ 8 % P2R2/ 32 % dP1R3) і № 58 (10 % БН/ 10 % P0,4R8/ 40 % dP1R2). Фіг.31 являє собою графік, що показує залежність концентрації бупренорфіну в плазмі від часу (в днях) у пацюків, що одержали ін'єкції складів № 33 (10 % БН/ 8 % P2R2/ 32 % dP0,4R10), № 47 (10 % БН/ 8 % P2R2/ 32 % dP1R3) і № 58 (10 % БН/ 10 % P0,4R8/ 40 % dP1R2). 8 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фіг. 32 являє собою графік, що показує залежність швидкості вивільнення in vitro від часу (в днях) рисперидону зі складів на основі трьохблокового співполімеру P2R5 (45 ланок етиленоксиду й 216 ланок молочної кислоти), змішаного з двоблоковим співполімером dP0,2R13 (3 ланки етиленоксиду й 39 ланок молочної кислоти) у різних відношеннях (див. докладніше в Таблиці 2). Фіг. 33 являє собою графік, що показує залежність концентрацій у плазмі рисперидону й 9OH рисперидону від часу (у днях) у пацюків, що одержали ін'єкції складів № 10 (5 % РСП/ 16 % P2R2/ 24 % dP2R2/ ДМСО), № 29 (10 % РСП/ 24 % P1R4/ 16 % dP0,4R5/ ДМСО) і № 31 (10 % РСП/ 18 % P2R4/ 12 % dP0,4R5/ ДМСО). Фіг. 34 являє собою графік, що показує залежність концентрації івермектину в плазмі від часу (в днях) у собак, що одержали ін'єкції складів № 7 (5 % ІВМ/ 15 % P3R3/ 25 % dP0,4R5/ ДМСО), № 9 (5 % ІВМ/ 15 % P2R4/ 25 % dP2R3/ ДМСО) і № 10 (5 % ІВМ/ 15 % P2R5/ 25 % dP2R2/ ДМСО). ОПИС ПЕРЕВАЖНИХ ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ У даному описі термін "біорозкладаний" означає, що трьохблоковий і двоблоковий співполімери будуть через деякий проміжок часу руйнуватися або розпадатися in vivo з утворенням більш дрібних нетоксичних компонентів. Термін "парентеральне введення" включає внутрішньом'язове, внутрішньочеревинне, внутрішньочеревне, підшкірне, внутрішньовенне і внутрішньоартеріальне. Зазначений термін також включає внутрішньошкірне, внутрішньокавернозне, інтравітреальне, внутрішньомозкове, інтратекальне, епідуральне і внутрішньокісткове введення. Термін "тварини" включає всіх представників царства тварин. У даному описі термін "рослина" включає всіх представників царства рослин. "Активне начало" означає лікарський засіб або медичний препарат для лікування різних медичних захворювань. Таким чином, активні начала, лікарські засоби й медичні препарати застосовують взаємозамінно. Термін лікарський засіб, або активне начало, в даному описі включає без обмеження фізіологічно або фармакологічно активні речовини, які діють місцево або системно в організмі тварини або рослини. У біорозкладаній композиції лікарського засобу згідно з даним винаходом перебуває щонайменше одне активне начало. У даному описі "захворювання" означає будь-який розлад у людини, тварини або рослини, викликаний інфекцією, харчуванням або неправильним функціонуванням процесу. Термін "імплантат" означає, що композиції для доставки лікарських засобів підходять для ін'єкцій, формуються in situ, є біорозкладаними й перетворюються у тверді імплантати при ін’єктуванні в організм. Таким чином, зазначені склади синтезують у вигляді рідин, так що їх можна легко ін’єктувати за допомогою шприца без зайвого зусилля. Термін "просторові склади" включає будь-які склади, які можна застосовувати на поверхні або всередині організму тварини або рослини і які не потребують введення за допомогою шприца. У даному описі термін "повторювані ланки" являє собою основні повторювані ланки полімеру. Термін "поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами" (бПЕГ) означає ПЕГ, у яких одна з кінцевих гідроксильних груп вступила в реакцію, і включає ПЕГ, блоковані алкоксигрупами, ПЕГ, блоковані уретановими групами, ПЕГ, блоковані складноефірними групами й подібні сполуки. Блокуюча група являє собою хімічну групу, яка не містить хімічної функції, сприйнятливої до реакції з циклічними складними ефірами, такими як лактид, гліколактид, капролактон і подібні ефіри, або інші ефіри та суміші ефірів. Взаємодія блокованого полімеру ПЕГ з лактидом дає двоблоковий співполімер бПЕГ-ПМК. У даному описі поліетиленгліколем, що скорочується в даному описі як ПЕГ, іноді називають поліетиленоксид або поліоксиетилен, і зазначені терміни в даному описі застосовують взаємозамінно. Скорочення "ПМК" відноситься до полімолочної кислоти. Скорочення "ПМГК" ставиться до співполімеру молочної та гліколевої кислот. Скорочення "Т" або "ТБ" відноситься до трьохблокового співполімеру (співполімерів), у той час як "Д" або "ДБ" відноситься до двоблокового співполімеру (співполімерів). Термін "двоблоковий" у даному описі відноситься, наприклад, до співполімеру складного поліефіру й ПЕГ з блокованими кінцевими групами. Термін "мПЕГ" відноситься до метоксиполіетиленгліколю. Термін "трьохблоковий" відноситься, наприклад, до співполімеру складного поліефіру-ПЕГскладного поліефіру. 9 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відношення МК/ЕО відноситься до мольного відношення ланок молочної кислоти до ланок етиленоксиду, які знаходяться в біорозкладаній композиції для доставки лікарських засобів. Зазначене відношення визначають експериментально за допомогою ЯМР. Мольне відношення МК/ЕО комбінованого трьохблокового співполімеру може варіюватися від 0,5 до 3,5. У іншому аспекті мольне відношення МК/ЕО в трьохблоковому співполімері може варіюватися від 0,5 до 2,5 у біорозкладаній композиції для доставки лікарських засобів згідно з даним винаходом. У іншому аспекті відношення МК/ЕО в трьохблоковому співполімері може варіюватися від 0,5 до 22,3. Відношення МК/ЕО в двоблоковому співполімері може варіюватися від 2 до 6. У іншому аспекті відношення МК/ЕО у двоблоковому співполімері може варіюватися від 3 до 5 в біорозкладаній композиції для доставки лікарських засобів. У іншому аспекті відношення МК/ЕО у двоблоковому співполімері може варіюватися від 0,8 до 13. Ступінь полімеризації, або СП, являє собою число повторюваних ланок у середньому ланцюзі полімеру в момент часу t у реакції полімеризації. Наприклад, ступінь полімеризації ПЕГ становить приблизно від 45 до 170 або може становити від 4 до 273 або від 3 до 45, у той час як для ПМК СП може варіюватися приблизно від 84 до 327 або може становити від 24 до 682 або від 7 до 327. Таким чином, даний винахід відноситься до біорозкладаної композиції лікарського засобу, яка містить трьохблоковий співполімер і двоблоковий співполімер. Біорозкладаний трьохблоковий співполімер має формулу: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір і В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок, у діапазоні, наприклад, від 4 до 1090 або від 6 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x. w являє собою ступінь полімеризації (число повторюваних ланок) ПЕГ. Ступінь полімеризації СП-ПЕГ обчислюють шляхом ділення молекулярної маси ПЕГ на молекулярну масу ланки ЕО (44 Да), v + x дорівнює ступеню полімеризації (числу повторюваних ланок) ПМК. СП-ПМК обчислюють шляхом множення СП-ПЕГ на відношення МК/ЕО. Проте, число повторюваних ланок v, w та x у складі трьохблокового співполімеру може варіюватися залежно від цільового часу вивільнення активного начала і типу самого активного начала. Отже, число повторюваних ланок у трьохблоковому співполімері v, w та x може варіюватися від 8 до 1090, від 10 до 850, від 20 до 700, від 30 до 650, і при цьому v = x або v ≠ x. Наприклад, w може дорівнювати 273, в той час як x + у може дорівнювати 682, і при цьому v = x або v ≠ x, або w може дорівнювати 136 і x + у може дорівнювати 273 і при цьому v = x або v ≠ x, або w може дорівнювати 45,5 і x + у може дорівнювати 546, або w може дорівнювати 273 і x + у може дорівнювати 136. Розмір ПЕГ у трьохблоковому співполімері може варіюватися від 194 Да до 12000 Да. Складний поліефір у трьохблоковому співполімері може являти собою полімолочну кислоту (ПМК), полікапролактон (ПКЛ), полігліколеву кислоту (ПГК) або полігідроксиалканоат (ПГА). У одному з варіантів реалізації застосовуваний складний поліефір являє собою полімолочну кислоту. Потім трьохблоковий співполімер комбінують із біорозкладаним двоблоковим співполімером формули: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 327. Зазначена комбінація має відношення трьохблокового співполімеру до двоблокового співполімеру в діапазоні від 1:3 до 1:8 або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19. Приклади поліетиленгліколів із блокованими кінцевими групами включають ПЕГ, блоковані алкоксигрупами, такі як метокси-ПЕГ або етокси-ПЕГ, ПЕГ, блоковані уретановими групами, ПЕГ, блоковані складноефірними групами, ПЕГ, блоковані аміногрупами, і ПЕГ, блоковані амідогрупами. Зазначений список ПЕГ із блокованими кінцевими групами не є вичерпним, і фахівець у даній області техніки розпізнає додаткові ПЕГ із блокованими кінцевими групами, що не ввійшли до цього списку. Проте, число повторюваних ланок (ступінь полімеризації (СП)) у та z в двоблоковому співполімері композиції також може варіюватися. Так, наприклад, у може варіюватися від 7 до 43 або від 3 до 45, а z може варіюватися від 32 до 123 або від 7 до 327. Наприклад, у може дорівнювати 25 і z може дорівнювати 123, у може дорівнювати 34,5 і z може дорівнювати 123 або у може дорівнювати 45 і z може дорівнювати 32. Ступінь полімеризації СП-ПЕГ обчислюють шляхом ділення молекулярної маси ПЕГ на молекулярну масу ланки ЕО (44 Да). СП-ПМК обчислюють шляхом множення СП-ПЕГ на відношення МК/ЕО. Складний поліефір у трьохблоковому співполімері може являти собою полімолочну кислоту (ПМК), полікапролактон (ПКЛ), полігліколеву кислоту (ПГК), співполімер молочної та гліколевої 10 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кислот (ПМГК) або полігідроксиалканоат (ПГА). У одному з варіантів реалізації застосовуваний складний поліефір являє собою полімолочну кислоту. У іншому варіанті реалізації застосовуваний складний поліефір являє собою співполімер молочної та гліколевої кислот. У іншому аспекті даного винаходу запропонована біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу, яка містить (a) біорозкладаний трьохблоковий співполімер формули: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, v та x являють собою складноефірні повторювані ланки, w являють собою повторювані ланки етиленоксиду, при цьому v = x або v ≠ x; (b) біорозкладаний двоблоковий співполімер формули: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, у являє собою число повторюваних ланок етиленоксиду і z являє собою число складноефірних повторюваних ланок, причому відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру за п. (a) до біорозкладаного двоблокового співполімеру CA за п. (b) у зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8 або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19; і (c) щонайменше одне фармацевтично активне начало. У іншому аспекті даного винаходу запропонована біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу, яка містить біорозкладаний трьохблоковий співполімер формули: ПМКvПЕГw-ПМКx, де v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; біорозкладаний двоблоковий співполімер формули: мПЕГy-ПМКz, де у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру до біорозкладаного двоблокового співполімеру в зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить 1:6; і щонайменше одне фармацевтично активне начало. У іншому аспекті біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу містить: (a) біорозкладаний трьохблоковий співполімер формули: ПМКv-ПЕГw-ПМКx, де v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; (b) біорозкладаний двоблоковий співполімер формули: мПЕГy-ПМКz, де у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, причому відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру до біорозкладаного двоблокового співполімеру в зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить 1:4; і (с) щонайменше одне фармацевтично активне начало. Відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру за п. (a) до біорозкладаного двоблокового співполімеру CA за п. (b) в зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8 або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19. У одному з варіантів реалізації відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру до біорозкладаного двоблокового співполімеру обране з групи, яка складається з 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 і 1:8 або 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18 і 1:19. Також зазначене відношення може становити 3:2. У іншому аспекті відношення трьохблокового співполімеру до двоблокового співполімеру становить 1:6. Довжину ланцюга складного поліефіру визначають за мольним відношенням складного поліефіру до етиленоксиду в зазначеному ланцюзі, яке становить від 0,5 до 3,5 або від 0,5 до 2,5, або від 0,5 до 22,3 для трьохблокового співполімеру і від 3 до 5 або від 2 до 6, або від 0,8 до 13 для двоблокового співполімеру. Так, наприклад, якщо застосовують полімолочну кислоту, довжину ланцюга визначають за мольним відношенням молочна кислота/етиленоксид. Аналогічно, якщо застосовують полігліколеву кислоту, довжину ланцюга визначають за мольним відношенням полігліколева кислота/етиленоксид або за мольним відношенням полікапролактон/етиленоксид, або за мольним відношенням полігідроксиалканоат/етиленоксид. Якщо застосовують співполімер молочної та гліколевої кислот, довжину ланцюга визначають за мольним відношенням МК+Г/ЕО. 11 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Маса поліетиленгліколю з блокованими кінцевими групами може варіюватися від 164 Да до 2000 Да або від 100 Да до 2 кДа. Зазначена маса може варіюватися в нижньому діапазоні від 100 Да до 300 Да або в діапазоні від 1 кДа до 2 кДа. Розмір ланцюга поліетиленгліколю варіюється від 200 Да до 12 кДа в біорозкладаній композиції лікарського засобу, або зазначений розмір може варіюватися від 400 Да до 12 кДа або від 194 Да до 12 кДа. Полімери присутні в кількості від 20 % до 50 % (мас. %) від загальної маси композиції. У іншому аспекті загальна маса полімерів, присутніх у біорозкладаній композиції лікарського засобу, становить від 30 % до 50 % (мас. %) від загальної маси композиції. У іншому аспекті полімери присутні в біорозкладаній композиції лікарського засобу в концентрації від 40 % до 50 % (мас. %) від загальної маси композиції. Так, трьохблоковий співполімер присутній у кількості від 3,0 % до 45 % (мас. %) від загальної маси композиції. У іншому аспекті трьохблоковий співполімер присутній у кількості від 6 % до 10 % (мас. %) від загальної маси композиції. У іншому аспекті трьохблоковий співполімер присутній у кількості від 20 % до 40 % (мас. %) від загальної маси композиції. Аналогічно, двоблоковий співполімер може бути присутнім у біорозкладаній композиції лікарського засобу в кількості від 8 % до 50 % (мас. %) від загальної маси композиції. У іншому аспекті двоблоковий співполімер присутній до кількості від 10 % до 20 % (мас. %) від загальної маси композиції. У іншому аспекті двоблоковий співполімер присутній у кількості від 20 % до 40 % (мас. %) від загальної маси композиції. Щонайменше одне фармацевтично активне начало захоплене в трьохблокову:двоблокову біорозкладану композицію для доставки лікарського засобу. Приклади лікарських засобів і біологічно активних агентів для застосування в даному винаході включають, без обмеження, пептидні лікарські засоби, білкові лікарські засоби, десенсибілізуючі лікарські засоби, антигени, вакцини, вакцинні антигени, протиінфекційні засоби, антибіотики, протимікробні засоби, протиалергійні засоби, протидіабетичні засоби, стероїдні протизапальні засоби, деконгестанти, міотики, антихолінергічні засоби, симпатоміметики, седативні засоби, снодіючі, стимулятори, транквілізатори, андрогенні стероїди, естрогени, прогестаційні агенти, гуморальні агенти, простагландини, анальгетики, кортикостероїди, спазмолітичні засоби, протималярійні засоби, антигістамінні засоби, кардіоактивні агенти, нестероїдні протизапальні засоби, антипаркінсонічні агенти, антигіпертензивні агенти, бета-адреноблокатори, поживні речовини, агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону, інсектициди, протиглистні агенти і бензофенантридинові алкалоїди. Відповідно, комбінації лікарських засобів також можна застосовувати в біорозкладаній композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом. Наприклад, за необхідності лікування червоного вовчака в даному винаході можна вводити сумісно нестероїдні протизапальні засоби й кортикостероїди. Також частиною даного винаходу є ветеринарні медикаменти, такі як медичні препарати для лікування від хробаків або вакцини для тварин. Даний винахід також включає вірусні медикаменти для рослин, такі як препарати з Potyviridae, Geminiviridae, роду Tospovirus з Bunyaviridiae і вірусу Banana streak. Також у біорозкладаній композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом можна застосовувати медикаменти для лікування вірусу мозаїки тютюну, зморшкуватості турнепсу, жовтої карликовості ячменю, кільцевої плямистості кавунів і вірусу мозаїки огірків. Для фахівців у даній області техніки в описаній системі доставки можна застосовувати інші лікарські засоби або біологічно активні агенти, які можуть вивільнятися у водному середовищі. Також можна застосовувати різні форми лікарських засобів або біологічно активних агентів. Зазначені форми включають, без обмеження, такі форми, як незаряджені молекули, молекулярні комплекси, солі, прості ефіри, складні ефіри, аміди і т.д., які біологічно активуються при ін’єктуванні у тварини чи рослини або при застосуванні як просторового складу, такого як склад, який можна застосовувати на поверхні або всередині організму тварини чи рослини, або у вигляді стержнеподібного імплантату. Фармацевтично ефективна кількість активного начала може змінюватися залежно від активного начала, ступеню медичного стану тварини чи рослини й часу, необхідного для доставки активного начала. Не існує критичної верхньої межі кількості активного начала, включеного в полімерний розчин, за винятком прийнятної в'язкості розчину або дисперсії для ін'єкції через голку шприца, і того, чи здатний зазначений препарат ефективно лікувати медичний стан, не піддаючи тварину або рослину передозуванню. Нижня межа активного начала, включеного в систему доставки, залежить просто від активності активного начала й від тривалості часу, необхідного для лікування. 12 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наприклад, деякі активні начала можуть перебувати в біорозкладаній композиції для доставки лікарського засобу в концентрації від 10 до 200 мг/мл. У іншому аспекті лікарські засоби повинні перебувати в кількості від 10 до 40 мкг/мл. Наприклад, для малої молекули навантаження активного начала може становити від 100 до 200 мг на мл. У цілому, фармацевтично активне начало знаходиться в кількості від 1 % до 20 % (мас. %) від загальної маси композиції. У іншому аспекті, активне начало знаходиться в кількості від 1 % до 4 % (мас. %) від загальної маси композиції. У іншому аспекті активне начало знаходиться в кількості від 2 % до 4 % (мас. %) від загальної маси композиції. У іншому аспекті активне начало, яке являє собою малу молекулу, знаходиться в кількості від 10 % до 20 % (мас. %) від загальної маси композиції. У біорозкладаній композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом фармацевтично ефективна кількість може вивільнятися поступово протягом тривалого проміжку часу. Зазначене повільне вивільнення може бути безперервним або переривчастим, лінійним або нелінійним і може варіюватися залежно від складу трьохблокового співполімеру і двоблокового співполімеру. Так, чим вищий вміст молочної кислоти в трьохблоковому і двоблоковому співполімерах відносно вмісту поліетиленгліколю, а також кількість трьохблокового і двоблокового співполімерів, присутніх у біорозкладаній композиції лікарського засобу, тим триваліше вивільнення активного начала або лікарського засобу. Інакше кажучи, чим вище мольне відношення МК/ЕО і чим вищий масовий процентний вміст трьохблокового і двоблокового співполімерів, тим більш довгий час буде займати вивільнення активного начала з композиції лікарського засобу. Активне начало може вивільнятися протягом від 7 днів до 1 року або довше, залежно від типу необхідного лікування й застосовуваної біорозкладаної композиції для доставки лікарського засобу. У одному з аспектів біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу може вивільняти активний початок протягом щонайменше 7 днів. У іншому аспекті біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу може вивільняти активне начало протягом щонайменше 30 днів. У одному з аспектів біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу може вивільняти активне начало протягом щонайменше 90 днів. У іншому аспекті біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу може вивільняти активне начало протягом 1 року або більше. Біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу може являти собою підходящу для ін'єкцій рідину при кімнатній температурі й бути придатною для ін'єкції за допомогою шприца без надлишкового зусилля. Але зазначені біорозкладані композиції для доставки лікарського засобу також є формованими in situ та біорозкладаними, і перетворюються у тверді імплантати при ін’єктуванні в організм тварини або рослини. Як варіант, біорозкладану композицію лікарського засобу одержують у вигляді твердої речовини, підготовленої у вигляді дрібних часток, і застосовують у вигляді порошку, яким посипають уражене місце. У іншому аспекті композиція для доставки лікарського засобу являє собою стержнеподібний імплантат, який можна імплантувати під шкіру або в іншу частину організму. У іншому аспекті композицію для доставки лікарського засобу можна готувати й застосовувати у вигляді плівки. У іншому аспекті біорозкладану композицію для доставки лікарського засобу можна застосовувати у вигляді просторового складу, такого як склад, який можна застосовувати на поверхні або всередині організму тварини чи рослини. Зазначений склад можна застосовувати в будь-якому місці організму, включаючи очі. Біорозкладана композиція для доставки лікарського засобу може додатково містити фармацевтично прийнятний носій, ад’ювант або середовище. Прийнятний носій може являти собою сольовий розчин, забуферений сольовий розчин і тому подібні середовища. Носій можна вводити в біорозкладану композицію для доставки лікарського засобу після виготовлення рецептури зазначеної композиції з лікарським засобом, двоблоковим співполімером і трьохблоковим співполімером. Ад’ювант можна вводити до складу одночасно зі змішуванням лікарського засобу. Стосовно цього ад’ювантами, які можна застосовувати, є квасці, фосфат алюмінію, фосфат кальцію, MPL™, CpG-мотиви, модифіковані токсини, сапоніни, ендогенні стимуляторні ад’юванти, такі як цитокіни, повний і неповний ад’юванти Фрейнда, ад’юванти типу іском, мурамілпептиди й подібні ад’юванти. Середовище може являти собою будь-який розріджувач, додатковий розчинник, наповнювач або сполучник, який може змінювати доставку активного начала за необхідності в біорозкладаній композиції для доставки лікарського засобу. Приклади включають малі кількості тригліцеридів, таких як триацетин або трипропіонін. Кількості, які можна застосовувати в біорозкладаних композиціях для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, можуть 13 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіюватися від 12 % до 20 % (мас. %). У одному з аспектів триацетин можна додавати до складу в кількості 17,0 % (мас. %). У іншому аспекті трипропіонін (скорочено називаний у даному описі Трипро) можна додавати в кількості 16 % (мас. %). Спосіб одержання біорозкладаної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом також включений до даного винаходу. Зазначений спосіб включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладаного блок-співполімеру типу ABA, що має формулу: AvBw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь і v, w та x являють собою числа повторюваних одиниць у діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090; і (b) біорозкладаного двоблокового співполімеру, що має формулу: C y-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами й у та z являють собою числа повторюваних одиниць у діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, у відношенні трьохблокового співполімеру до двоблокового співполімеру від 1:3 до 1:8 або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19 із утворенням полімерної суміші; і (іі) введення в зазначену полімерну суміш щонайменше одного фармацевтично активного начала. Ще один аспект даного винаходу являє собою спосіб одержання біорозкладаної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, причому зазначений спосіб включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладаного блок-співполімеру типу ABA формули: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, v та x являють собою складноефірні повторювані ланки, w являють собою повторювані ланки етиленоксиду, при цьому v = x або v ≠ x; і (b) біорозкладаного двоблокового співполімеру формули: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, у являє собою число повторюваних ланок етиленоксиду й z являє собою число складноефірних повторюваних ланок, у відношенні (a):(b) від 1:3 до 1:8 або від 1:1 до 1:19, або від 3:2 до 1:19 з утворенням суміші полімерів; і (ii) введення в зазначену суміш полімерів щонайменше одного фармацевтично активного начала. У іншому аспекті даного винаходу запропонований спосіб одержання біорозкладаної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, причому зазначений спосіб включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладаного блок-співполімеру типу ABA формули: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x; і (b) біорозкладаного двоблокового співполімеру формули: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 137 у відношенні (a):(b) 1:4 з утворенням суміші полімерів; (ii) введення в зазначену суміш полімерів щонайменше одного фармацевтично активного начала; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. У іншому аспекті даного винаходу запропонований спосіб одержання біорозкладаної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, причому зазначений спосіб включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладаного блок-співполімеру типу ABA формули: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 6 до 1090, v та x являють собою складноефірні повторювані ланки, w являють собою повторювані ланки етиленоксиду, при цьому v = x або v ≠ x; і (b) біорозкладаного двоблокового співполімеру формули: 14 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 7 до 371 або від 3 до 237, у являє собою число повторюваних ланок етиленоксиду й z являє собою число складноефірних повторюваних ланок, у відношенні (a):(b) 1:4 з утворенням суміші полімерів; (ii) введення в зазначену суміш полімерів щонайменше одного фармацевтично активного начала; і (iii) випарювання зазначеного розчинника. У іншому аспекті даного винаходу запропонований спосіб одержання біорозкладаної композиції для доставки лікарського засобу згідно з даним винаходом, причому зазначений спосіб включає: (i) розчинення в органічному розчиннику (a) біорозкладаного блок-співполімеру типу ABA формули: Av-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090; і (b) біорозкладаного двоблокового співполімеру формули: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 3 до 237 або від 7 до 371 у відношенні 1:6 трьохблокового співполімеру до двоблокового співполімеру з утворенням полімерної суміші; (іі) введення в зазначену полімерну суміш щонайменше одного фармацевтично активного начала; і (ііі) випарювання зазначеного розчинника. У зазначеному аспекті в біорозкладаній композиції для доставки лікарського засобу розчинник відсутній. Органічний розчинник, який можна застосовувати в способі згідно з даним описом, обраний із групи, яка складається з: бензилового спирту, бензилбензоату, диметилового простого ефіру диетиленгліколю (диглім), моноетилового простого ефіру диетиленгліколю (ДЕГМЕЕ), диметилізосорбіду (ДМІ), диметилсульфоксиду (ДМСО), етилацетату, етилбензоату, етиллактату, ацетату моноетилового простого ефіру етиленгліколю, гліцероформалю, метилетилкетону, метилізобутилкетону, N-етил-2-піролідону, N-метил-2-піролідинону (НМП), піролідону-2, тетрагліколю, триацетину, трибутирину, трипропіоніну (трипро) або диметилового простого ефіру триетиленгліколю (триглім) і сумішей зазначених розчинників. Органічний розчинник присутній у кількості від 40 % до 74 % (мас. %) від загальної маси композиції. У іншому аспекті органічний розчинник, який застосовується для одержання біорозкладаної композиції для доставки лікарського засобу, є присутнім у кількості від 50 % до 60 % (мас. %) від загальної маси композиції. У іншому аспекті органічний розчинник, який застосовується для одержання біорозкладаної композиції для доставки лікарського засобу, є присутнім у кількості від 60 % до 70 % (мас. %) від загальної маси композиції. У деяких мПЕГ-OH як домішка є присутньою невелика кількість OH-ПЕГ-OH. При дотриманні способів згідно з даним винаходом із використанням забрудненого мПЕГ-OH одержують кінцевий продукт мПЕГ-ПМК, який містить як домішку невелику кількість ПМК-ПЕГ-ПМК, який входить до даного винаходу. Іншим аспектом даного винаходу є застосування двоблокового і трьохблокового співполімерів для виробництва біорозкладаної композиції лікарського засобу. Стосовно цього біорозкладаний трьохблоковий співполімер має формулу: A v-Bw-Ax, де A являє собою складний поліефір, В являє собою поліетиленгліколь, v, w та x являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 4 до 1090 або від 6 до 1090, при цьому v = x або v ≠ x. Складний поліефір може являти собою полімолочну кислоту (ПМК), полікапролактон (ПКЛ), полігліколеву кислоту (ПГК) або полігідроксиалканоат (ПГА). У одному з варіантів реалізації застосовуваний складний поліефір являє собою полімолочну кислоту. Потім трьохблоковий співполімер комбінують із біорозкладаним двоблоковим співполімером, який має формулу: Cy-Az, де A являє собою складний поліефір, С являє собою поліетиленгліколь із блокованими кінцевими групами, у та z являють собою числа повторюваних ланок у діапазоні від 3 до 237 або від 7 до 371. Складний поліефір може являти собою полімолочну кислоту (ПМК), полікапролактон (ПКЛ), полігліколеву кислоту (ПГК), співполімер молочної та гліколевої кислот (ПМГК) або полігідроксиалканоат (ПГА). У одному з варіантів реалізації застосовуваний складний поліефір являє собою полімолочну кислоту. Відношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру за п. (a) до біорозкладаного двоблокового співполімеру CA за п. (b) у зазначеній біорозкладаній композиції лікарського засобу становить від 1:3 до 1:8. У одному з варіантів реалізаціївідношення біорозкладаного трьохблокового співполімеру до біорозкладаного двоблокового співполімеру CA обране з групи, яка складається з 1:3, 1:4, 1 ;5, 1:6, 1:7 і 1:8 або 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18 і 1:19. У іншому аспекті відношення трьохблокового 15 UA 112069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 співполімеру до двоблокового співполімеру становить 1:6. Зазначене відношення може також становити 3:2. Довжину ланцюга складного поліефіру визначають за допомогою мольного відношення складного поліефіру до етиленоксиду, яке перебуває між 0,5 і 3,5 або 0,5 і 2,5, або 0,5 і 22,3 для трьохблокового співполімеру й між 3 і 5 або 2 і 6, або 0,8 і 13 для двоблокового співполімеру. Маса поліетиленгліколю з блокованими кінцевими групами може перебувати в діапазоні від 100 Да до 2 кДа або від 164 Да до 2 кДа. Зазначена маса може перебувати в діапазоні від 100 до 300 Да або в діапазоні від 1 кДа до 2 кДа. Розмір ланцюгів поліетиленгліколю може перебувати в діапазоні від 200 Да до 12 кДа в біорозкладаній композиції для доставки лікарського засобу, або зазначений розмір може перебувати в діапазоні від 400 Да до 12 кДа або від 194 Да до 12 кДа. Був описаний ряд варіантів реалізації і/або аспектів даного винаходу. Проте буде зрозуміло, що можуть бути зроблені різні модифікації, які не виходять за рамки сутності та об'єму даного винаходу. ПРИКЛАДИ Приклад 1 - Синтез полімеру Співполімери синтезували згідно зі способом, описаним у Патенті США № 6350812, включеним до даного опису за допомогою посилання, з незначними змінами. Зазвичай, необхідну кількість ПЕГ (для трьохблокового співполімеру) або метокси-ПЕГ (для двоблокового співполімеру) нагрівали до 65 °C і висушували у вакуумі протягом 2 годин у реакційній посудині. Додавали Dl-лактид (відповідний цільовому мольному відношенню МК/ЕО) і лактат цинку (1/1000 від кількості лактиду). Спочатку реакційну суміш зневоднювали трьома короткими циклами вакуум/N2. Потім реакційну суміш нагрівали до 140 °C і швидко дегазували у вакуумі. Реакцію проводили протягом чотирьох днів при температурі 140 °C у постійному струмі азоту (0,2 бар). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розчиняли вміст реактора в ацетоні, а потім піддавали осадженню етанолом. Слідом за цим отриманий продукт висушували 1 при зниженому тиску. У кінцевому продукті визначали вміст лактату за допомогою H ЯМР. Трьохблокові співполімери ПМК-ПЕГ-ПМК згідно з даним описом позначали PxRy, де x являв собою розмір ланцюга ПЕГ у кДа, а у являв собою мольне відношення МК/ЕО. Двоблокові співполімери мПЕГ-ПМК згідно з даним описом позначали dPxRy, де x являв собою розмір ланцюга ПЕГ у кДа, а у являв собою мольне відношення МК/ЕО. Приклад 2 - Одержання складу, специфічного для пептиду M53 Описані в даному прикладі склади готували на основі органічного розчину полімерів, який містить як лікарський засіб пептид M53, аналог GLP-1. Зазвичай 0,4 грама полімерів, відповідних до суміші двоблокового співполімеру й трьохблокового співполімеру в певному масовому відношенні, розчиняли в 0,57 грама біосумісного розчинника при кімнатній температурі протягом ночі при безперервному перемішуванні за допомогою магнітної мішалки. Розчинник являв собою єдиний розчинник або комбінацію розчинників. Наступного дня 20 мг лікарського засобу додавали в полімерний розчин і перемішували до повного розчинення. Якщо лікарський засіб був нерозчинним у зазначеному розчиннику, одержували суспензію лікарського засобу в полімерному розчині. Як варіант, лікарський засіб розчиняли або суспендували в біосумісному розчиннику, і вслід за цим додавали полімер (полімери). Шприци наповнювали складами перед застосуванням. Приклад 3 - Склади, які були приготовані Згідно з Прикладами 1 і 2 готували різні склади, які наведені в Таблиці 1 для пептиду M53 16 UA 112069 C2 Таблиця 1 M53 № 10 12 21 23 34 45 66 68 76 78 80 82 105 116 123 124 153 159 169 177 198 200 203 207 209 210 221 224 225 230 234 241 245 246 247 250 Відн. ДБ/ТБ 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 5,7 5,7 9,0 9,0 4,0 5,7 4,0 4,0 9,0 5,7 9,0 5,7 5,7 5,9 5,9 5,7 9,0 9,0 % (мас.) % (мас.) 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 2,0 2,0 4,0 2,0 2,0 4,0 2,0 2,0 4,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 4,0 10,0 % 10,0 % 10,0 % 10,0 % 10,0 % 10,0 % 10,0 % 10,0 % 10,0 % 10,0 % 10,0 % 10,0 % 8,0 % 8,0 % 8,0 % 8,0 % 7,0 % 7,0 % 6,0 % 7,5 % 4,0 % 5,0 % 10,0 % 6,0 % 9,0 % 8,0 % 5,0 % 6,0 % 5,0 % 7,5 % 6,0 % 6,5 % 6,5 % 7,5 % 5,0 % 5,0 % Трьохблоковий співполімер (ТБ) Розмір Відн. Код СП-ПЕГ ПЕГ (кДа) (МК/ ЕО) P12 R0,5 12 0,5 273 P12 R3 12 2,5 273 P12 R0,5 12 0,5 273 P12 R3 12 2,5 273 P12 R0,5 12 0,5 273 P12 R3 12 2,5 273 P12 R0,5 12 0,5 273 P12 R3 12 2,5 273 P12 R0,5 12 0,5 273 P12 R3 12 2,5 273 Р12 R0,5 12 0,5 273 P12 R3 12 2,5 273 P6R 0,9 6 0,9 136 P6R 0,9 6 0,9 136 P3R1 3 1,0 68 P6R 0,9 6 0,9 136 P12 R0,5 12 0,5 273 P12 R0,5 12 0,5 273 P6R 0,9 6 0,9 136 P6R 0,9 6 0,9 136 P6R 0,9 6 0,9 136 P6R 0,9 6 0,9 136 P6R 0,9 6 0,9 136 P6R 0,9 6 0,9 136 P6R 0,9 6 0,9 136 P6R 0,9 6 0,9 136 P6R 0,9 6 0,9 136 P6R 0,9 6 0,9 136 P6R 0,9 6 0,9 136 P6R 0,9 6 0,9 136 P6R 0,9 6 0,9 136P6R 0,9 6 0,9 136 P2R2 2 2 45 P2R2 2 2 45 P2R2 2 2 45 P6R 0,9 6 0,9 136 17 СП-ПМК 136 682 136 682 136 682 136 682 136 682 136 682 123 123 68 123 136 136 123 123 123 123 123 123 123 123 123 123 123 123 123 123 91 91 91 123 UA 112069 C2 Продовження Таблиці 1 № 10 12 21 23 34 45 66 68 76 78 80 82 105 116 123 124 153 159 169 177 198 200 203 207 209 210 221 224 225 230 234 241 245 246 247 250 5 10 % (мас.) 40,0 % 40,0 % 40,0 % 40,0 % 40,0 % 40,0 % 40,0 % 40,0 % 40,0 % 40,0 % 40,0 % 40,0 % 32,0 % 32,0 % 32,0 % 32,0 % 28,0 % 28,0 % 34,0 % 42,5 % 36,0 % 45,0 % 40,0 % 34,0 % 36,0 % 32,0 % 45,0 % 34,0 % 45,0 % 42,5 % 34,0 % 38,5 % 38,5 % 42,5 % 45,0 % 45,0 % Двоблоковий співполімер (ДБ) Розчин 1 Розчин 2 Розмір Відн. % Код ПЕГ СП-ПЕГ СП-ПМК Назва % (мас.) Назва (МК/ ЕО) (мас.) (кДа) dP2 R3 2 3,2 45 143 ДЕГМЕЕ 46,0 % dP2 R3 2 3,2 45 143 ДЕГМЕЕ 46,0 % dP2 R3 2 3,2 45 143 Диглім 46,0 % dP2 R3 2 3,2 45 143 Диглім 46,0 % dP2 R3 2 3,2 45 143 ДМІ 46,0 % dP2 R3 2 3,2 45 143 ДМІ 46,0 % dP2 R3 2 3,2 45 143 Диглім 46,0 % dP2 R3 2 3,2 45 143 Диглім 46,0 % dP2 R3 2 3,2 45 143 ДМСО 46,0 % dP2 R3 2 3,2 45 143 ДМСО 46,0 % dP2 R3 2 3,2 45 143 Et лактат 46,0 % dP2 R3 2 3,2 45 143 Et лактат 46,0 % dP2 R4 2 4,4 45 200 Диглім 56,0 % dP2 R4 2 4,4 45 200 Диглім 56,0 % dP2 R4 2 4,3 45 195 ДМСО 56,0 % dP2 R4 2 4,3 45 195 ДМСО 56,0 % dP2 R4 2 4,3 45 195 ДМСО 61,0 % dP2 R4 2 4,3 45 195 ДМСО 44,0 % Триацетин 17,0 % dP2 R4 2 4,3 45 195 ДМСО 58,0 % dP2 R4 2 4,3 45 195 ДМСО 48,0 % dP2 R4 2 4,3 45 195 Диглім 37,0 % Трипро 19,0 % dP2 R3 2 3 45 136 ДМСО 48,0 % dP2 R7 2 7,2 45 327 ДМСО 48,0 % dP2 R4 2 4,3 45 195 Диглім 40,0 % Трипро 16,0 % dP2 R7 2 7,2 45 327 ДМСО 53,0 % dP2 R7 2 7,2 45 327 ДМСО 58,0 % dP2 R4 2 4,3 45 195 Диглім 33,0 % Трипро 13,0 % dP2 R4 2 4,3 45 195 Диглім 41,4 % Трипро 16,6 % dP2 R4 2 4,3 45 195 Диглім 34,0 % Трипро 13,6 % dP1 R5 1 5,4 23 123 ДМСО 48,0 % dP1 R5 1 5,4 23 123 Диглім 41,4 % Трипро dP1 R5 1 5,4 23 123 ДМСО 53,0 % dP1 R5 1 5,4 23 123 ДМСО 53,0 % dP1 R5 1 5,4 23 123 ДМСО 48,0 % dP1 R5 1 5,4 23 123 ДМСО 48,0 % dP2 R4 2 4,3 45 195 Диглім 33,2 % Трипро 12,8 % Приклад 4 - Приготування складів ацетамінофену Склади, описані в даному прикладі, готували на основі органічних розчинів полімерів, приготованих як у Прикладі 1, які містять як лікарський засіб ацетамінофен. Зазвичай 0,4 грама полімерів, відповідних до суміші двоблокового співполімеру й трьохблокового співполімеру в певному масовому відношенні, розчиняли в 0,55 грама диметилсульфоксиду при кімнатній температурі протягом ночі при безперервному перемішуванні за допомогою магнітної мішалки. Наступного дня 50 мг ацетамінофену додавали в полімерний розчин і перемішували до повного розчинення. Шприци наповнювали складами перед застосуванням. Композиції різних складів показані в Таблиці 2 нижче, де застосовуваний розчинник являв собою ДМСО. Фігури 7-26 ілюструють результати зазначених складів, які показують усі можливі комбінації 15 трьохблокових співполімерів і 20 двоблокових співполімерів. 18 UA 112069 C2 Таблиця 2 Трьохблоковий співполімер (ТБ) № Відн. Відн. до% ПЕГ СП- СПДБ/ Код (МК/ слі(мас.) (кДа) ПЕГ ПМК ТБ ЕО) ду 1 4,0 8 % P0,2R14 0,2 14,5 4 58 2 4,0 8 % P0,2R14 0,2 14,5 4 58 3 4,0 8 % P0,2R14 0,2 14,5 4 58 4 4,0 8 % P0,2R14 0,2 14,5 4 58 5 4,0 8 % P0,2R14 0,2 14,5 4 58 6 4,0 8 % P0,6R3 0,6 3,0 13 40 7 4,0 8 % P0,6R3 0,6 3,0 13 40 8 4,0 8 % P0,6R3 0,6 3,0 13 40 9 4,0 8 % Р0,6R3 0,6 3,0 13 40 10 4,0 8 % Р0,6R3 0,6 3,0 13 40 11 4,0 8 % P1R3 1,0 3,1 22 68 12 4,0 8 % P1R3 1,0 3,1 22 68 13 4,0 8 % P1R3 1,0 3,1 22 68 14 4,0 8 % P1R3 1,0 3,1 22 68 15 4,0 8 % P1R3 1,0 3,1 22 68 16 4,0 8 % P2R3 2,0 3,5 45 157 17 4,0 8 % P2R3 2,0 3,5 45 157 18 4,0 8 % P2R3 2,0 3,5 45 157 19 4,0 8 % P2R3 2,0 3,5 45 157 20 4,0 8 % P2R3 2,0 3,5 45 157 21 4,0 8 % P3R 2 3,0 2,3 68 154 22 4,0 8 % P3R2 3,0 2,3 68 154 23 4,0 8 % P3R2 3,0 2,3 68 154 24 4,0 8 % P3R2 3,0 2,3 68 154 25 4,0 8 % P3R2 3,0 2,3 68 154 26 4,0 8 % P6R2 6,0 1,6 136 218 27 4,0 8 % P6R2 6,0 1,6 136 218 28 4,0 8 % P6R2 6,0 1,6 136 218 29 4,0 8 % P6R2 6,0 1,6 136 218 30 4,0 8 % P6R2 6,0 1,6 136 218 31 4,0 8 % Р0,2 R6 0,2 5,9 4 24 32 4,0 8 % Р0,2 R6 0,2 5,9 4 24 33 4,0 8 % Р0,2 R6 0,2 5,9 4 24 34 4,0 8 % Р0,2 R6 0,2 5,9 4 24 35 4,0 8 % Р0,2 R6 0,2 5,9 4 24 36 4,0 8 % Р0,2 R6 0,2 5,9 4 24 37 4,0 8 % Р0,2 R6 0,2 5,9 4 24 38 4,0 8 % Р0,2 R6 0,2 5,9 4 24 39 4,0 8 % Р0,2 R6 0,2 5,9 4 24 40 4,0 8 % Р0,2 R6 0,2 5,9 4 24 41 4,0 8 % Р0,2R22 0,2 22,3 4 89 42 4,0 8 % Р0,2R22 0,2 22,3 4 89 43 4,0 8 % Р0,2R22 0,2 22,3 4 89 44 4,0 8 % Р0,2R22 0,2 22,3 4 89 45 4,0 8 % Р0,2R22 0,2 22,3 4 89 46 4,0 8 % Р0,2R22 0,2 22,3 4 89 47 4,0 8 % Р0,2R22 0,2 22,3 4 89 48 4,0 8 % Р0,2R22 0,2 22,3 4 89 49 4,0 8 % Р0,2R22 0,2 22,3 4 89 Двоблоковий співполімер (ДБ) % (мас.) Код 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 19 Розчинник Відн. ПЕГ СП- СП% (МК/ Назва (кДа) ПЕГ ПМК (мас.) ЕО) 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 39 14 61 35 60 66 119 58 ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % UA 112069 C2 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% Р0,2R22 Р0,4 R5 Р0,4R5 Р0,4R5 Р0,4R5 Р0,4R5 Р0,4R5 Р0,4R5 Р0,4R5 Р0,4R5 Р0,4R5 Р0,4R8 Р0,4R8 Р0,4R8 Р0,4R8 Р0,4R8 Р0,4R8 Р0,4R8 Р0,4R8 Р0,4R8 Р0,4R8 Р0,6R2 Р0,6R2 Р0,6R2 Р0,6R2 Р0,6R2 Р0,6R2 Р0,6R2 Р0,6R2 Р0,6R2 Р0,6R2 Р0,6R4 Р0,6R4 Р0,6R4 Р0,6R4 Р0,6R4 Р0,6R4 Р0,6R4 Р0,6R4 Р0,6R4 Р0,6R4 P1R2 P1R2 P1R2 P1R2 P1R2 P1R2 P1R2 P1R2 P1R2 P1R2 P1R4 P1R4 P1R4 P1R4 P1R4 P1R4 P1R4 0,2 22,3 4 0,4 4,7 9 0,4 4,7 9 0,4 4,7 9 0,4 4,7 9 0,4 4,7 9 0,4 4,7 9 0,4 4,7 9 0,4 4,7 9 0,4 4,7 9 0,4 4,7 9 0,4 7,7 9 0,4 7,7 9 0,4 7,7 9 0,4 7,7 9 0,4 7,7 9 0,4 7,7 9 0,4 7,7 9 0,4 7,7 9 0,4 7,7 9 0,4 7,7 9 0,6 1,9 13 0,6 1,9 13 0,6 1,9 13 0,6 1,9 13 0,6 1,9 13 0,6 1,9 13 0,6 1,9 13 0,6 1,9 13 0,6 1,9 13 0,6 1,9 13 0,6 4,2 13 0,6 4,2 13 0,6 4,2 13 0,6 4,2 13 0,6 4,2 13 0,6 4,2 13 0,6 4,2 13 0,6 4,2 13 0,6 4,2 13 0,6 4,2 13 1,0 2,1 22 1,0 2,1 22 1,0 2,1 22 1,0 2,1 22 1,0 2,1 22 1,0 2,1 22 1,0 2,1 22 1,0 2,1 22 1,0 2,1 22 1,0 2,1 22 1,0 4,0 22 1,0 4,0 22 1,0 4,0 22 1,0 4,0 22 1,0 4,0 22 1,0 4,0 22 1,0 4,0 22 89 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 67 67 67 67 67 67 67 67 67 67 26 26 26 26 26 26 26 26 26 26 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 47 47 47 47 47 47 47 47 47 47 88 88 88 88 88 88 88 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 20 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1R3 dP1R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4 R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 3 7 7 12 12 22 237 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 39 14 61 35 60 66 ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % UA 112069 C2 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% P1R4 P1R4 P1R4 P2R2 P2R2 P2R2 P2R2 P2R2 P2R2 P2R2 P2R2 P2R2 P2R2 P2R5 P2R5 P2R5 P2R5 P2R5 P2R5 P2R5 P2R5 P2R5 P2R5 P3R1 P3R1 P3R1 P3R1 P3R1 P3R1 P3R1 P3R1 P3R1 P3R1 P3R3 P3R3 P3R3 P3R3 P3R3 P3R3 P3R3 P3R3 P3R3 P3R3 P6R 0,9 P6R 0,9 P6R 0,9 P6R 0,9 P6R 0,9 P6R 0,9 P6R 0,9 P6R 0,9 P6R 0,9 P6R 0,9 P6R2 P6R2 P6R2 P6R2 P6R2 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 4,0 4,0 4,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 22 22 22 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 136 136 136 136 136 136 136 136 136 136 136 136 136 136 136 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 216 216 216 216 216 216 216 216 216 216 66 66 66 66 66 66 66 66 66 66 218 218 218 218 218 218 218 218 218 218 125 125 125 125 125 125 125 125 125 125 272 272 272 272 272 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 21 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 22 45 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 3 7 7 12 119 58 237 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 39 14 61 35 ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55% 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % UA 112069 C2 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% P6R2 P6R2 P6R2 P6R2 P6R2 Р0,2 R6 Р0,2 R6 Р0,2 R6 Р0,2 R6 Р0,2 R6 Р0,2R22 Р0,2R22 Р0,2R22 Р0,2R22 Р0,2R22 Р0,4 R5 Р0,4 R5 Р0,4 R5 Р0,4 R5 Р0,4 R5 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,6 R2 Р0,6 R2 Р0,6 R2 Р0,6 R2 Р0,6 R2 Р0,6 R4 Р0,6 R4 Р0,6 R4 Р0,6 R4 Р0,6 R4 P1R2 P1R2 P1R2 P1R2 P1R2 P1R4 P1R4 P1R4 P1R4 P1R4 P2R2 P2R2 P2R2 P2R2 P2R2 P2R5 P2R5 P2R5 P2R5 P2R5 P3R1 P3R1 P3R1 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 3,0 3,0 3,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 22,3 22,3 22,3 22,3 22,3 4,7 4,7 4,7 4,7 4,7 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 1,9 1,9 1,9 1,9 1,9 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 2,1 2,1 2,1 2,1 2,1 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 1,0 1,0 1,0 136 136 136 136 136 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 22 22 22 22 22 22 22 22 22 22 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 68 68 68 272 272 272 272 272 24 24 24 24 24 89 89 89 89 89 41 41 41 41 41 67 67 67 67 67 26 26 26 26 26 55 55 55 55 55 47 47 47 47 47 88 88 88 88 88 88 88 88 88 88 216 216 216 216 216 66 66 66 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 22 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 12 22 22 45 45 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 7 12 60 66 119 58 237 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 17 42 54 ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % UA 112069 C2 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% P3R1 P3R1 P3R3 P3R3 P3R3 P3R3 P3R3 P6R 0,9 P6R 0,9 P6R 0,9 P6R 0,9 P6R 0,9 P6R2 P6R2 P6R2 P6R2 P6R2 Р0,2R14 Р0,2R14 Р0,2R14 Р0,2R14 Р0,2R14 Р0,2R14 Р0,2R14 Р0,2R14 Р0,2R14 Р0,2R14 Р0,6 R3 Р0,6 R3 Р0,6 R3 Р0,6 R3 Р0,6 R3 Р0,6 R3 Р0,6 R3 Р0,6 R3 Р0,6 R3 Р0,6 R3 P1R3 P1R3 P1R3 P1R3 P1R3 P1R3 P1R3 P1R3 P1R3 P1R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P3R2 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 3,0 1,0 1,0 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 14,5 14,5 14,5 14,5 14,5 14,5 14,5 14,5 14,5 14,5 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 2,3 68 68 68 68 68 68 68 136 136 136 136 136 136 136 136 136 136 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 22 22 22 22 22 22 22 22 22 22 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 68 66 66 218 218 218 218 218 125 125 125 125 125 272 272 272 272 272 58 58 58 58 58 58 58 58 58 58 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 157 157 157 157 157 157 157 157 157 157 154 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 23 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6 R5 dP1 R4 dP2 R3 dP0,2R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP1R4 dP2 R3 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2 R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,4 0,6 1,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 5,8 5,8 4,6 4,0 2,8 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 22 45 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 7 12 22 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 89 125 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 17 42 54 89 125 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % UA 112069 C2 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 0,0 0,05 0,11 0,25 1,00 4,0 9,0 19,0 ∞ 0,0 0,05 0,11 0,25 1,00 4,0 9,0 19,0 ∞ 0,0 0,05 0,11 0,25 1,00 4,0 9,0 19,0 ∞ 0,0 0,05 0,11 0,25 1,00 4,0 9,0 19,0 ∞ 0,0 0,05 0,11 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 8% 40 % 38 % 36 % 32 % 20 % 8% 4% 2% 0% 40 % 38 % 36 % 32 % 20 % 8% 4% 2% 0% 40 % 38 % 36 % 32 % 20 % 8% 4% 2% 0% 40 % 38 % 36 % 32 % 20 % 8% 4% 2% 0% 40 % 38 % 36 % P3R2 P3R2 P3R2 P3R2 P3R2 P3R2 P3R2 P3R2 P3R2 P6R2 P6R2 P6R2 P6R2 P6R2 P6R2 P6R2 P6R2 P6R2 P6R2 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 P2R3 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 P1R2 P1R2 P1R2 P1R2 P1R2 P1R2 P1R 2 P1R2 P1R2 P2R5 P2R5 P2R5 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 2,0 2,3 2,3 2,3 2,3 2,3 2,3 2,3 2,3 2,3 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 2,1 2,1 2,1 2,1 2,1 2,1 2,1 2,1 2,1 4,8 4,8 4,8 68 68 68 68 68 68 68 68 68 136 136 136 136 136 136 136 136 136 136 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 9 9 9 9 9 9 9 9 9 22 22 22 22 22 22 22 22 22 45 45 45 154 154 154 154 154 154 154 154 154 218 218 218 218 218 218 218 218 218 218 157 157 157 157 157 157 157 157 157 157 157 157 157 157 157 157 157 157 67 67 67 67 67 67 67 67 67 47 47 47 47 47 47 47 47 47 216 216 216 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 32 % 0% 2% 4% 8% 20 % 32 % 36 % 38 % 40 % 0% 2% 4% 8% 20 % 32 % 36 % 38 % 40 % 0% 2% 4% 8% 20 % 32 % 36 % 38 % 40 % 0% 2% 4% 8% 20 % 32 % 36 % 38 % 40 % 0% 2% 4% 24 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,2R2 dP0,2R13 dP0,4R2 dP0,4R8 dP0,6R3 dP0,6R5 dP1 R3 dP1 R5 dP2 R1 dP2 R5 dP0,4R6 dP0,4R6 dP0,4R6 dP0,4R6 dP0,4R6 dP0,4R6 dP0,4R6 dP0,4R6 dP0,4R6 dP0,6R5 dP0,6R5 dP0,6R5 dP0,6R5 dP0,6R5 dP0,6R5 dP0,6R5 dP0,6 R5 dP0,6R5 dP0,4R8 dP0,4R8 dP0,4R8 dP0,4R8 dP0,4R8 dP0,4R8 dP0,4R8 dP0,4R8 dP0.4R8 dP0,6R5 dP0,6R5 dP0,6R5 dP0,6R5 dP0,6R5 dP0,6R5 dP0,6R5 dP0,6R5 dP0,6R5 dP0,2R13 dP0,2R13 dP0,2R13 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,2 0,2 0,4 0,4 0,6 0,6 1,0 1,0 2,0 2,0 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,2 0,2 0,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 2,2 13,0 2,0 8,4 3,0 5,1 3,0 5,4 1,3 5,3 5,8 5,8 5,8 5,8 5,8 5,8 5,8 5,8 5,8 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6 8,4 8,4 8,4 8,4 8,4 8,4 8,4 8,4 8,4 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 13,0 13,0 13,0 3 7 7 12 12 22 22 45 45 3 3 7 7 12 12 22 22 45 45 7 7 7 7 7 7 7 7 7 12 12 12 12 12 12 12 12 12 7 7 7 7 7 7 7 7 7 12 12 12 12 12 12 12 12 12 3 3 3 39 14 61 35 60 66 119 58 237 7 39 14 61 35 60 66 119 58 237 42 42 42 42 42 42 42 42 42 54 54 54 54 54 54 54 54 54 61 61 61 61 61 61 61 61 61 60 60 60 60 60 60 60 60 60 39 39 39 ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % UA 112069 C2 340 341 342 343 344 345 5 10 0,25 1,00 4,0 9,0 19,0 ∞ 32 % 20 % 8% 4% 2% 0% P2R5 P2R5 P2R5 P2R5 P2R5 P2R5 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 45 45 45 45 45 45 216 216 216 216 216 216 8% 20 % 32 % 36 % 38 % 40 % dP0,2R13 dP0,2R13 dP0,2R13 dP0,2R13 dP0,2R13 dP0,2R13 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 13,0 13,0 13,0 13,0 13,0 13,0 3 3 3 3 3 3 39 39 39 39 39 39 ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % 55 % Приклад 5 - Приготування складів бупренорфіну Склади, описані в даному прикладі, готували на основі органічних розчинів полімерів, приготованих як у Прикладі 1, які містять як лікарський засіб бупренорфін. Зазвичай 0,4 грама полімерів, відповідних до суміші двоблокового співполімеру й трьохблокового співполімеру в певному масовому відношенні, розчиняли в 0,5 грама диметилсульфоксиду при кімнатній температурі протягом ночі при безперервному перемішуванні за допомогою магнітної мішалки. Наступного дня 100 мг бупренорфіну додавали в полімерний розчин і перемішували до повного розчинення. Шприци наповнювали складами перед застосуванням. Три різні склади були обрані для експериментів in vivo. Композиції зазначених складів показані в Таблиці 3 нижче. Склади ін'єктували підшкірно в міжлопатковий простір самців пацюків (200-250 г) в остаточній дозі 100 мг/кг бупренорфіну. Періодично відбирали проби крові й аналізували на концентрації бупренорфіну за допомогою РХ/МС/МС. Склади показані в Таблиці 3 нижче. 15 Таблиця 3 № досліду 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Трьохблоковий (ТБ) співполімер Відн Відн СП% ПЕГ . СП. ДБ/ Код ПЕ (мас.) (кДа) (МК/ ПМК ТБ Г ЕО) Р0,4 4,0 10,0 % 0,4 7,7 9 70 R8 4,0 10,0 % P2R2 2 2,2 45 101 4,0 10,0 % P2R3 2 3,3 45 150 4,0 10,0 % Р2R4 2 4,3 45 195 Р0,4 4,0 10,0 % 0,4 7,7 9 70 R8 4,0 10,0 % Р2R2 2 2,2 45 101 4,0 10,0 % Р2R3 2 3,3 45 150 4,0 10,0 % Р2R4 2 4,3 45 195 Р0,4 4,0 10,0 % 0,4 7,7 9 70 R8 4,0 10,0 % Р2R2 2 2,2 45 101 4,0 10,0 % Р2R3 2 3,3 45 150 4,0 10,0 % Р2R4 2 4,3 45 195 Р0,4 4,0 10,0 % 0,4 7,7 9 70 R8 4,0 10,0 % Р2R2 2 2,2 45 101 4,0 10,0 % Р2R3 2 3,3 45 150 4,0 10,0 % Р2R4 2 4,3 45 195 Р0,4 4,0 10,0 % 0,4 7,7 9 70 R8 4,0 10,0 % Р2R2 2 2,2 45 101 4,0 10,0 % Р2R3 2 3,3 45 150 4,0 10,0 % Р2R4 2 4,3 45 195 Р0,4 4,0 10,0 % 0,4 7,7 9 70 R8 4,0 10,0 % Р2R2 2 2,2 45 101 4,0 10,0 % Р2R3 2 3,3 45 150 4,0 10,0 % Р2R4 2 4,3 45 195 Двоблоковий співполімер % (мас.) Код ДБ) Розчинник Відн. СППЕГ СП% (МК/ ПМ Назва (кДа) ПЕГ (мас.) ЕО) К 40,0 % dP0,4R10 0,35 9,8 8 78 ДМСО 40,0 % 40,0 % dP0,4R10 0,35 40,0 % dP0,4R10 0,35 40,0 % dP0,4R10 0,35 9,8 9,8 9,8 8 8 8 78 ДМСО 40,0 % 78 ДМСО 40,0 % 78 ДМСО 40,0 % 40,0 % dP1R4 1 4,2 23 95 ДМСО 40,0 % 40,0 % dP1R4 40,0 % dP1R4 40,0 % dP1R4 1 1 1 4,2 4,2 4,2 23 23 23 95 ДМСО 40,0 % 95 ДМСО 40,0 % 95 ДМСО 40,0 % 40,0 % dP1R5 1 5,4 23 123 ДМСО 40,0 % 40,0 % dP1R5 40,0 % dP1R5 40,0 % dP1R5 1 1 1 5,4 5,4 5,4 23 23 23 123 ДМСО 40,0 % 123 ДМСО 40,0 % 123 ДМСО 40,0 % 40,0 % dP2 R3 2 2,7 45 120 ДМСО 40,0 % 40,0 % dP2 R3 40,0 % dP2 R3 40,0 % dP2 R3 2 2 2 2,7 2,7 2,7 45 45 45 120 ДМСО 40,0 % 120 ДМСО 40,0 % 120 ДМСО 40,0 % 40,0 % dP2 R4 2 4,1 45 186 ДМСО 40,0 % 40,0 % dP2 R4 40,0 % dP2 R4 40,0 % dP2 R4 2 2 2 4,1 4,1 4,1 45 45 45 186 ДМСО 40,0 % 186 ДМСО 40,0 % 186 ДМСО 40,0 % 40,0 % dP2 R5 2 5,3 45 241 ДМСО 40,0 % 40,0 % dP2 R5 40,0 % dP2 R5 40,0 % dP2 R5 2 2 2 5,3 5,3 5,3 45 45 45 241 ДМСО 40,0 % 241 ДМСО 40,0 % 241 ДМСО 40,0 % 25 UA 112069 C2 26 4,0 9,0 % 27 28 4,0 9,0 % 4,0 9,0 % 29 4,0 9,0 % 30 31 4,0 9,0 % 4,0 9,0 % 32 4,0 8,0 % 33 34 4,0 8,0 % 4,0 8,0 % 35 4,0 8,0 % 36 37 4,0 8,0 % 4,0 8,0 % 38 4,0 10,0 % 39 40 41 4,0 10,0 % 4,0 10,0 % 4,0 10,0 % 42 4,0 9,0 % 43 44 45 4,0 9,0 % 4,0 9,0 % 4,0 9,0 % 46 4,0 8,0 % 47 48 49 51 52 53 54 55 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 56 4,0 10,0 % 57 4,0 10,0 % 58 4,0 10,0 % 59 4,0 10,0 % 60 4,0 10,0 % 61 4,0 10,0 % 62 4,0 10,0 % 63 4,0 10,0 % 64 4,0 10,0 % 65 4,0 10,0 % 66 4,0 10,0 % 67 4,0 10,0 % 68 4,0 10,0 % 8,0 % 8,0 % 8,0 % 10,0 % 10,0 % 10,0 % 10,0 % 10,0 % Р0,4 R8 Р2R2 Р2R3 Р0,4 R8 Р2R2 Р2R2 Р0,4 R8 Р2R2 Р2R3 Р0,4 R8 Р2R2 Р2R2 Р0,4 R8 Р2R2 Р2R3 Р2R4 Р0,4 R8 Р2R2 Р2R3 Р2R4 Р0,4 R8 Р2R2 Р2R3 Р2R4 Р2R2 Р2R2 Р2R2 Р2R2 Р2R2 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р2R4 Р0,4 R8 Р2 R4 Р0,4 R8 Р2R4 Р0,4 R8 Р2R4 0,4 2 2 0,4 2 2 0,4 2 2 36,0 % dP0,4R10 0,35 9,8 8 78 ДМСО 45,0 % 2,2 45 101 36,0 % dP0,4R10 0,35 3,3 45 150 36,0 % dP0,4R10 0,35 9,8 9,8 8 8 78 ДМСО 45,0 % 78 ДМСО 45,0 % 7,7 7,7 9 70 36,0 % dP1R4 1 4,2 23 95 ДМСО 45,0 % 2,2 45 101 36,0 % dP1R4 2,2 45 101 36,0 % dP2 R3 1 2 4,2 2,7 23 45 95 ДМСО 45,0 % 120 ДМСО 45,0 % 32,0 % dP0,4R10 0,35 9,8 8 78 ДМСО 50,0 % 2,2 45 101 32,0 % dP0,4R10 0,35 3,3 45 150 32,0 % dP0,4R10 0,35 9,8 9,8 8 8 78 ДМСО 50,0 % 78 ДМСО 50,0 % 7,7 7,7 9 9 70 70 32,0 % dP1R4 1 4,2 23 95 ДМСО 50,0 % 2,2 45 101 32,0 % dP1R4 2,2 45 101 32,0 % dP2 R3 1 4,2 2,7 23 45 95 ДМСО 50,0 % 120 ДМСО 50,0 % 7,7 40,0 % dP1R3 1 2,7 23 61 ДМСО 40,0 % 2,2 45 101 40,0 % dP1R3 3,3 45 150 40,0 % dP1R3 4,3 45 195 40,0 % dP1R3 1 1 1 2,7 2,7 2,7 23 23 23 61 ДМСО 40,0 % 61 ДМСО 40,0 % 61 ДМСО 40,0 % 7,7 36,0 % dP1R3 1 2,7 23 61 ДМСО 45,0 % 2,2 45 101 36,0 % dP1R3 3,3 45 150 36,0 % dP1R3 4,3 45 195 36,0 % dP1R3 1 1 1 2,7 2,7 2,7 23 23 23 61 ДМСО 45,0 % 61 ДМСО 45,0 % 61 ДМСО 45,0 % 0,4 7,7 9 70 32,0 % dP1R3 1 2,7 23 61 ДМСО 50,0 % 2 2 2 2 2 2 2 2 2,2 3,3 4,3 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 45 45 45 45 45 45 45 45 101 150 195 101 101 101 101 101 32,0 % 32,0 % 32,0 % 40,0 % 40,0 % 40,0 % 40,0 % 40,0 % 2,7 2,7 2,7 7,9 4,9 2,1 0,8 1,5 23 23 23 8 8 23 45 45 61 61 61 63 39 48 34 68 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP0,4R8 0,35 7,9 8 63 ДМСО 40,0 % 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP0,4R5 0,35 4,9 8 39 ДМСО 40,0 % 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP1 R2 1 2,1 23 48 ДМСО 40,0 % 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP2 R0,8 2 0,8 45 34 ДМСО 40,0 % 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP2 R2 2 1,5 45 68 ДМСО 40,0 % 0,4 7,7 9 70 40,0 % dP0,4R10 0,35 9,8 8 78 ДМСО 40,0 % 4,3 45 195 40,0 % dP0,4R10 0,35 9,8 8 78 ДМСО 40,0 % 7,7 0,4 2 2 0,4 2 2 2 0,4 2 2 2 2 0,4 2 0,4 2 0,4 2 9 9 9 70 70 70 dP1R3 1 dP1R3 1 dP1R3 1 dP0,4R8 0,35 dP0,4R5 0,35 dP1 R2 1 dP2 R0,8 2 dP2 R2 2 ДМСО 50,0 % ДМСО 50,0 % ДМСО 50,0 % ДМСО 40,0 % ДМСО 40,0 % ДМСО 40,0 % ДМСО 40,0 % ДМСО 40,0 % 40,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 40,0 % 4,3 45 195 40,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 40,0 % 7,7 40,0 % dP2 R4 2 4,1 45 186 ДМСО 40,0 % 4,3 45 195 40,0 % dP2 R4 2 4,1 45 186 ДМСО 40,0 % 40,0 % dP0,4R10 0,35 9,8 8 78 ДМСО 40,0 % 4,3 45 195 40,0 % dP0,4R10 0,35 9,8 8 78 ДМСО 40,0 % 7,7 9 9 9 70 70 70 26 UA 112069 C2 69 70 4,0 10,0 % 73 4,0 9,0 % 74 4,0 8,0 % 75 3,0 10,0 % 76 6,0 5,7 % 77 4,0 8,0 % 78 79 4,0 8,0 % 4,0 8,0 % 80 4,0 8,0 % 81 82 4,0 8,0 % 4,0 8,0 % 83 4,0 8,0 % 84 85 86 4,0 8,0 % 4,0 8,0 % 4,0 10,0 % 87 4,0 8,0 % 88 89 90 4,0 8,0 % 4,0 8,0 % 4,0 10,0 % 91 4,0 8,0 % 92 93 95 4,0 8,0 % 4,0 8,0 % 4,0 10,0 % 96 4,0 8,0 % 97 98 15 4,0 10,0 % 72 10 4,0 10,0 % 71 5 4,0 10,0 % 4,0 8,0 % 4,0 8,0 % Р0,4 R8 Р2R4 Р0,4 R8 Р2R4 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R8 Р0,4 R5 Р1R2 Р1R3 Р0,4 R5 Р1R2 Р1R3 Р0,4 R5 Р1R2 Р1R3 Р2R4 Р0,4 R5 Р1R2 Р1R3 Р2R4 Р0,4 R5 Р1R2 Р1R3 Р2R4 Р0,4 R5 Р1R2 Р1R3 40,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 40,0 % 4,3 45 195 40,0 % dP1 R3 1 2,7 23 61 ДМСО 40,0 % 7,7 40,0 % dP2 R4 2 4,1 45 186 ДМСО 40,0 % 4,3 45 195 40,0 % dP2 R4 2 4,1 45 186 ДМСО 40,0 % 0,4 7,7 9 70 36,0 % dP1R2 1 2,1 23 48 ДМСО 45,0 % 0,4 7,7 9 70 32,0 % dP1R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0 % 0,4 7,7 9 70 30,0 % dP1R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0 % 0,4 7,7 9 70 34,3 % dP1R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0 % 0,4 4,7 9 43 32,0 % dP1R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0 % 2,1 23 48 2,8 23 64 32,0 % dP1R2 32,0 % dP1R2 1 1 2,1 2,1 23 23 48 ДМСО 50,0 % 48 ДМСО 50,0 % 4,7 43 32,0 % dP1R3 1 2,7 23 61 ДМСО 50,0 % 2,1 23 48 2,8 23 64 32,0 % dP1R3 32,0 % dP1R3 1 1 2,7 2,7 23 23 61 ДМСО 50,0 % 61 ДМСО 50,0 % 4,7 32,0 % dP0,4R5 0,35 4,9 8 39 ДМСО 50,0 % 2,1 23 48 32,0 % dP0,4R5 2,8 23 64 32,0 % dP0,4R5 4,3 45 195 40,0 % dP2 R4 0,35 0,35 2 4,9 4,9 4,1 8 8 45 39 ДМСО 50,0 % 39 ДМСО 50,0 % 186 ДМСО 40,0 % 32,0 % dP1R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0 % 2,1 23 48 32,0 % dP1R2 2,8 23 64 32,0 % dP1R2 4,3 45 195 40,0 % dP2 R4 1 1 2 2,1 2,1 4,1 23 23 45 48 ДМСО 50,0 % 48 ДМСО 50,0 % 186 ДМСО 40,0 % 4,7 32,0 % dP1R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0 % 2,1 23 48 32,0 % dP1R2 2,8 23 64 32,0 % dP1R2 4,3 45 195 40,0 % dP2 R4 1 1 2 2,1 2,1 4,1 23 23 45 48 ДМСО 50,0 % 48 ДМСО 50,0 % 186 ДМСО 40,0 % 4,7 0,4 2 0,4 2 1 1 0,4 1 1 0,4 1 1 2 0,4 1 1 2 0,4 1 1 2 0,4 1 1 7,7 4,7 9 9 9 9 9 9 70 70 43 43 43 43 32,0 % dP1R2 1 2,1 23 48 ДМСО 50,0 % 2,1 23 48 2,8 23 64 32,0 % dP1R2 32,0 % dP1R2 1 1 2,1 2,1 23 23 48 ДМСО 50,0 % 48 ДМСО 50,0 % 9 Результати зазначених складів ілюструють Фігури 30 і 31. Приклад 6 - Приготування складів рисперидону Склади, описані в даному прикладі, готували на основі органічних розчинів полімерів, приготованих як у Прикладі 1, які містять як лікарський засіб рисперидон. Зазвичай 0,4 грама полімерів, відповідних до суміші двоблокового співполімеру й трьохблокового співполімеру в певному масовому відношенні, розчиняли в 0,5 грама диметилсульфоксиду при кімнатній температурі протягом ночі при безперервному перемішуванні за допомогою магнітної мішалки. Наступного дня 100 мг рисперидону додавали в полімерний розчин і перемішували до повного розчинення. Шприци наповнювали складами перед застосуванням. Три різні склади були обрані для експериментів in vivo. Композиції зазначених складів показані в Таблиці 4 нижче. Склади ін'єктували підшкірно в міжлопатковий простір самців пацюків (300 г) в остаточній дозі 21 мг/кг рисперидону. Періодично відбирали проби крові й аналізували на концентрації рисперидону й 9-OH рисперидону за допомогою РХ/МС/МС. Склади показані в Таблиці 4 нижче. 27 UA 112069 C2 Таблиця 4 Рисп. № Відн. доДБ/ сліТБ ду 5 1,5 6 1,5 10 1,5 11 1,5 12 1,5 16 0,7 17 1,5 19 1,5 20 1,5 21 0,7 22 1,5 23 1,5 25 0,7 26 1,5 27 1,5 28 0,7 29 0,7 30 0,7 31 0,7 32 1,5 33 1,5 34 0,7 35 1,5 36 0,7 40 0,7 41 0,7 42 0,7 43 0,7 44 0,7 5 10 15 Трьохблоковий співполімер (ТБ) % % (мас.) (мас.) Код 2,5 % 16,0 % 2,5 % 16,0 % 5,0 % 16,0 % 5,0 % 16,0 % 5,0 % 16,0 % 5,0 % 24,0 % 5,0 % 16,0 % 5,0 % 16,0 % 5,0 % 16,0 % 5,0 % 24,0 % 10,0 % 16,0 % 10,0 % 16,0 % 10,0 % 24,0 % 10,0 % 16,0 % 10,0 % 16,0 % 5,0 % 18,0 % 10,0 % 24,0 % 10,0 % 18,0 % 10,0 % 18,0 % 10,0 % 12,0 % 10,0 % 12,0 % 15,0 % 18,0 % 15,0 % 12,0 % 15,0 % 18,0 % 10,0 % 24,0 % 10,0 % 18,0 % 10,0 % 24,0 % 10,0 % 24,0 % 10,0 % 24,0 % P2 R3 P2 R2 P2 R2 P2 R3 P2 R2 P2 R3 P3 R2 P3 R3 Р1 R4 Р1 R4 Р2 R2 Р2 R3 Р2 R3 Р3 R3 Р1 R4 Р1 R4 Р1 R4 Р1 R4 Р2 R3 Р1 R4 Р3 R3 Р1 R4 Р2 R2 Р2 R3 Р1 R4 Р2 R3 Р1 R4 Р1 R4 Р1 R4 Двоблоковий співполімер (ДБ) Відн. ПЕГ СП- СП% (МК/ (кДа) ПЕГ ПМК (мас.) ЕО) 2 2 2 2 2 2 3 3 1 1 2 2 2 3 1 1 1 1 2 1 3 1 2 2 1 2 1 1 1 3,5 2,3 2,3 3,5 2,3 3,5 2,3 3,2 3,8 3,8 2,3 3,5 3,5 3,2 3,8 3,8 3,8 3,8 3,5 3,8 3,2 3,8 2,3 3,5 3,8 3,5 4,0 3,8 4,0 45 45 45 45 45 45 68 68 23 23 45 45 45 68 23 23 23 23 45 23 68 23 45 45 23 45 23 23 23 158,6 104,5 104,5 158,6 104,5 158,6 156,8 218,2 86,4 86,4 104,5 158,6 158,6 218,2 86,4 86,4 86,4 86,4 158, 6 86,4 218,2 86,4 104,5 158,6 86,4 158,6 89,8 86,4 89,8 24,0 % 24,0 % 24,0 % 24,0 % 24,0 % 16,0 % 24,0 % 24,0 % 24,0 % 16,0 % 24,0 % 24,0 % 16,0 % 24,0 % 24,0 % 12,0 % 16,0 % 12,0 % 12,0 % 18,0 % 18,0 % 12,0 % 18,0 % 12,0 % 16,0 % 12,0 % 16,0 % 16,0 % 16,0 % Код dP2 R3 dP1 R3 dP2 R3 dP2 R3 dP1 R3 dP0,4R5 dP2 R3 dP2 R3 dP2 R3 dP0,4R5 dP2 R3 dP2 R3 dP0,4R5 dP2 R3 dP2 R3 dP0,4R5 dP0,4R5 dP0,4R5 dP0,4R5 dP2 R3 dP2 R3 dP0,4R5 dP2 R3 dP0,4R5 dP0,4R5 dP0,4R5 dP0,4R5 dP0,4R5 dP0,4R5 Розчинник Відн. ПЕГ СП- СП% (МК/ Назва (кДа) ПЕГ ПМК (мас.) ЕО) 2 1 2 2 1 0,35 2 2 2 0,35 2 2 0,35 2 2 0,35 0,35 0,35 0,35 2 2 0,35 2 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 2,7 2,7 2,7 2,7 2,7 4,9 2,9 2,7 2,9 4,9 2,7 2,7 4,9 2,7 2,9 4,9 4,9 4,9 4,9 2,9 2,7 4,9 2,7 4,9 5,02 5,02 5,02 5,02 5,02 45 23 45 45 23 8 45 45 45 8 45 45 8 45 45 8 8 8 8 45 45 8 45 8 8 8 8 8 8 122,7 61,4 122,7 122,7 61,4 39,0 131,8 122,7 131,8 39,0 122,7 122,7 39,0 122,7 131,8 39,0 39,0 39,0 39,0 131,8 122,7 39,0 122,7 39,0 39,9 39,9 39,9 39,9 39,9 ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО ДМСО 57,5 % 57,5 % 55,0 % 55,0 % 55,0 % 55,0 % 55,0 % 55,0 % 55,0 % 55,0 % 50,0 % 50,0 % 50,0 % 50,0 % 50,0 % 65,0 % 60,0 % 60,0 % 60,0 % 60,0 % 60,0 % 55,0 % 55,0 % 55,0 % 60,0 % 60,0 % 60,0 % 60,0 % 60,0 % Результати зазначених складів ілюструють Фігури 32 і 33. Приклад 7 - Приготування складів івермектину Склади, описані в даному прикладі, готували на основі органічних розчинів полімерів, приготованих як у Прикладі 1, які містять як лікарський засіб івермектин. Зазвичай 0,4 грама полімерів, відповідних до суміші двоблокового співполімеру й трьохблокового співполімеру в певному масовому відношенні, розчиняли в 0,55 грама диметилсульфоксиду при кімнатній температурі протягом ночі при безперервному перемішуванні за допомогою магнітної мішалки. Наступного дня 50 мг івермектину додавали в полімерний розчин і перемішували до повного розчинення. Три різні склади були обрані для експериментів in vivo. Композиції зазначених складів показані в Таблиці 5 нижче. Склади ін'єктували підшкірно в міжлопатковий простір самців собак (від 10 до 17 кг) в остаточній дозі 0,6 мг/кг івермектину. Періодично відбирали проби крові й аналізували на концентрації івермектину за допомогою РХ/МС/МС. Склади показані в Таблиці 5 нижче. 28