Похідні ізоксазоліну, композиції для боротьби з безхребетним шкідником, спосіб боротьби з безхребетним шкідником та спосіб захисту тварини від безхребетного паразитарного шкідника

Реферат: 1 Похідні ізоксазоліну формули 1, де R являє собою галоген, С1-С2 галогеналкіл або С1-С2 2 3 3 4 галогеналкокси; R - Н, галоген або ціано; R - Н, галоген або CF ; R - Н, С2-С7 алкілкарбоніл 5 або С2-С7 алкоксикарбоніл; і R - C1-С6 алкіл або C1-C6 галогеналкіл, кожен заміщений одним замісником, незалежно вибраним з гідрокси, С1-С6 алкокси, С1-С2 алкілтіо, С1-С6 алкілсульфінілу, С1-С6 алкілсульфонілу, С2-С7 алкіламінокарбонілу, С3-С9 діалкіламінокарбонілу, С2-С1 галогеналкіламінокарбонілу і С3-С9 галогендіалкіламінокарбонілу. Композиції, що містять похідну ізоксазоліну формули 1, і способи боротьби з безхребетним шкідником, що включають контактування безхребетного шкідника або його навколишнього середовища з біологічно ефективною кількістю похідної ізоксазоліну або композиції даного винаходу. UA 99822 C2 (12) UA 99822 C2 F F R 1 F O N R R 2 N R 3 O 4 R 5 (1) UA 99822 C2 5 10 15 20 Область винаходу Даний винахід відноситься до певних ізоксазолінів та їх композиціям, які придатні для агрономічних, неагрономічних і ветеринарних застосувань, способів їх застосування для боротьби з безхребетних шкідниками, такими як членистоноге, як у агрономічному, так і неагрономічному середовищі, та задля лікування паразитарних інфекцій у тварин або заражень загального навколишнього середовища. Передумови винаходу Боротьба з безхребетними шкідниками є надзвичайно важливою у досягненні високої продуктивності сільськогосподарських культур. Збиток від безхребетних шкідників вирощуваним і закладеним на зберігання агрономічним культурам може викликати значне зниження врожайності і, тим самим, призвести до збільшених вартостей для споживача. Також важливою є боротьба з безхребетними шкідниками лісового господарства, тепличних сільськогосподарських культур, декоративних рослин, сільськогосподарських культур в розсаднику, закладених на зберігання харчових і волоконних продуктів, домашніх тварин, домашнього господарства, газону, лісоматеріалів і здоров’я населення. Для цих цілей комерційно доступна велика кількість продуктів, але залишається потреба в нових сполуках, які більш ефективні, менш дорогі, менш токсичні, екологічно нешкідливі або мають різні ділянки дії. Боротьба з паразитами тварин у ветеринарії є необхідною, особливо в сферах тваринництва та тварин-компаньйонів. Існуючі способи лікування і боротьби з паразитами ускладнені через зростаючу стійкість до багатьох сучасних комерційних празитицидів. Відкриття більш ефективних шляхів боротьби з паразитами тварин, таким чином, є вкрай важливим. PCT публікація WO 05/085216 розкриває похідні ізоксазоліна формули i в якості інсектицидів R3 O N (Y)n A2 (X)m A3 G R2 N A1 R1 W i 25 30 , 1 2 3 де, inter alia, кожен з A , A і A незалежно являють собою C або N; G є бензольним кільцем; W являє собою O або S; а X являє собою галоген або C1–C6 галогеналкіл. Ізоксазоліни за даним винаходом не розкриті в цій публікації. Короткий опис винаходу Даний винахід направлено на сполуку формули 1 (включаючи всі стереоізомери) та композиції, що їх містять, і їх застосування для боротьби з шкідниками безхребетних: F F F 1 O N R R4 R2 N R3 R5 O 1 35 , де 1 R являє собою галоген, C1–C2 галогеналкіл або C1–C2 галогеналкокси; 2 R представляє собою H, галоген або ціано; 3 R представляє собою H, галоген або CF3; 4 R представляє собою H, C2–C7 алкілкарбоніл або C2–C7 алкоксикарбоніл; і 1 UA 99822 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R представляє собою C1–C6 алкіл або C1–C6 галогеналкіл, кожен заміщено одним заступником, незалежно вибраним з гідрокси, C1–C6 алкокси, C1–C6 алкілтіо, C1–C6 алкілсульфінілу, C1–C6 алкілсульфонілу, C2–C7 алкіламінокарбонілу, C3–C9 діалкіламінокарбонілу, C2–C7 галогеналкіламінокарбонілу та C3–C9 галогендіалкіламінокарбонілу. Даний винахід також направлено на сполуку формули 1 (включаючи всі стереоізомери) і композиції, що їх містять, і їх застосування для боротьби з шкідниками безхребетних, як 1 3 2 4 описано вище, і далі тут за умови, коли R і R являють собою Cl, а R і R являють собою H, 5 тоді R не є CH2C(O)NHCH2CF3, CH2CH2OH або CH2CH2OCH3. Даний винахід також забезпечує композицію, що включає сполуку формули 1 і, щонайменше, один додатковий компонент, вибраний з групи, що включає поверхнево-активні речовини, тверді розріджувачі та рідкі розріджувачі. В одному варіанті здійснення даний винахід також забезпечує композицію для боротьби з безхребетним шкідником, що включає сполуку формули 1 (тобто в біологічно ефективній кількостості) і, щонайменше, один додатковий компонент, вибраний з групи, що включає поверхнево-активні речовини, тверді розріджувачі та рідкі розріджувачі, причому зазначена композиція необов’язково додатково включає, щонайменше, одну додаткову біологічно активну сполуку або засіб (тобто в біологічно ефективній кількості). Цей винахід додатково забезпечує аерозольну композицію для боротьби з безхребетним шкідником, що включає сполуку формули 1 (тобто в біологічно ефективній кількості), або композицію, описану вище, та пропелент. Даний винахід також забезпечує приманюючу композицію для боротьби з безхребетним шкідником, що включає сполуку формули 1 (тобто в біологічно ефективній кількості), або композиції, яку описано у варіантах здійснення вище, один або більше харчових матеріалів, необов’язково атрактанти та необов’язково зволожувач. Даний винахід додатково забезпечує пастку для боротьби з шкідниками безхребетних, що включає вказану приманюючу композицію та корпус, пристосований для розміщення зазначеної приманюючої композиції, де корпус має, щонайменше, один отвір з розміром, що дозволяє безхребетному шкіднику проходити через отвір, так що безхребетний шкідник може проникати ззовні в корпус до зазначеної приманюючої композиції, і де корпус додатково пристосований для розміщення в або близько місця розташування можливої або відомої активності безхребетного шкідника. Даний винахід забезпечує спосіб боротьби з безхребетним шкідником, що включає контактування безхребетного шкідника або його навколишнього середовища з біологічно ефективною кількістю сполуки формули 1 (наприклад, як композиція, описана тут). Даний винахід також стосується такого способу, при якому безхребетний шкідник або його навколишнє середовище контактує з композицією, що включає біологічно ефективну кількість сполуки формули 1 і, щонайменше, один додатковий компонент, вибраний з групи, що включає поверхнево-активні речовини, тверді розріджувачі та рідкі розріджувачі, причому зазначена композиція необов’язково додатково включає біологічно ефективну кількість, щонайменше, однієї додаткової біологічно активної сполуки або засобу. Даний винахід також забезпечує спосіб захисту насіння від безхребетного шкідника, що включає контактування насіння з біологічно ефективною кількістю сполуки формули 1 (наприклад, як композиція, описана тут). Даний винахід також стосується обробки насіння. Даний винахід додатково забезпечує спосіб лікування, попередження, інгібування та/або знищення екто-та/або ендопаразитів, що містить введення в та/або на тварину празитицидно ефективної кількості сполуки формули 1 (наприклад, як композиція, описана тут). Даний винахід також стосується такого способу, при якому празитицидно ефективну кількість сполуки формули 1 (наприклад, як композиція, описана тут) вводять в навколишнє середовище (наприклад, стійло або підстилка), в котрому мешкає тварина. Детальний опис винаходу Як застосовується в даному описі, вирази «містить», «який/що містить», «включає», «який/що включає», «має», «який/що має» або будь-яка інша їх варіація призначені для охоплення невиключного включення. Наприклад, композиція, суміш, процес, спосіб, виріб або пристрій, які включають перелік елементів, не обов’язково обмежені тільки тими елементами, а можуть включати інші елементи, спеціально не перераховані або властиві такій композиції, суміші, процесу, способу, виробу або пристрою. Крім того, якщо не зазначено інше, «або» відноситься до «або» яке включає, а не виключає. Наприклад, умова A або B задовольняється будь-яким з наступного: A вірно (чи присутнє), і B помилково (або не присутнє), A помилково (або не присутнє), і B вірно (або присутнє), і обидва A і B вірні (або присутні). 2 UA 99822 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Також, форми однини, що передують елементу або компоненту даного винаходу, не призначені для обмеження щодо кількості прикладів (тобто випадків) елемента або компонента. Отже, форми однини слід читати як включають один або, щонайменше, один, і єдина словникова форма елементу або компонента також включає множину, якщо кількість очевидно не має на увазі єдине число. Що стосується даного розкриття, вираз «безхребетний шкідник» включає членистоногих, брюхоногих і нематод, що мають економічне значення як шкідники. Вираз «членистоноге» включає комах, кліщів, павуків, скорпіонів, стоногів, багатоніжок, мокриць і симфіл. Вираз «черевоногі» включає равликів, слимаків та інших Stylommatophora. Вираз «нематода» включає всіх гельмінтів, таких як круглі черв’яки, серцеві черв’яки та фітофаговие нематоди (Nematoda), трематоди (Tematoda), Acanthocephala та стрічкові черв’яки (Cestoda). У контексті даного розкриття «боротьба з безхребетним шкідником» означає інгібування розвитку безхребетного шкідника (включаючи смертність, зниження харчування та/або порушення спаровування), і родинні виразу визначені аналогічно. Вираз «агрономічний» відноситься до виробництва польових культур, таких як харчових і волоконних, і включає вирощування кукурудзи, соєвих бобів та інших бобових, рису, злаків (наприклад, пшениця, овес, ячмінь, жито, рис, кукурудзу), листових овочів (наприклад, латук, капуста та інші капустяні культури), плодоносних овочів (наприклад, помідори, перець, баклажан, хрестоцвіті та гарбузові), картоплі, солодкої картоплі, винограду, бавовни, фруктових дерев (наприклад, які мають плод яблуко, кісточкові та цитрусові), дрібноплідних (ягоди, вишні) та інших спеціалізованих культур (наприклад, канола, соняшник, оливи). Вираз «неагрономічний» відноситься до культур, відмінним від польових, таким як садові культури (наприклад, тепличні, розсадникові або декоративні рослини, які не вирощуються на полях), застосувань для житлових, сільськогосподарських, комерційних або промислових споруд, газону (наприклад, дерен на сільськогосподарському підприємстві, пасовище, майданчик для гольфу, галявина, спортивне поле і т. д.), деревних виробів, продукту, закладеного на зберігання, управління агролісомеліорації і рослинності, охорони здоров’я (тобто, людини) та ветеринарії (наприклад, одомашнені тварини, такі як домашні вихованці, домашня худоба та свійська птиця, не приручені тварини, такі як дикі тварини). Неагрономічні застосування включають захист тварини від безхребетного паразитарного шкідника введенням празитицидно ефективної (тобто, біологічно ефективної) кількості сполуки даного винаходу, типово у формі композиції, сформульованої для ветеринарного застосування, що захищається твариною. Як згадано в даному розкритті і формулою винаходу, вирази «празитицидний» і «празитицидно» відноситься до помітних ефектів на безхребетного паразитарного шкідника для забезпечення захисту тварини від шкідника. Празитицидні ефекти типово відносяться до зменшення розповсюдження або активності цільового безхребетного паразитарного шкідника. Такі ефекти на шкідника включають некроз, смерть, сповільнений ріст, зменшену рухливість або знижену здатність залишатися на або в тварині-хазяні, знижене харчування та інгібіція репродукції. Ці ефекти на безхребетних паразитарних шкідників забезпечують контроль (включаючи попередження, зниження або виведення) паразитичного зараження або інфекції тварини. Паразитичне «зараження» стосується присутності паразитів у великій кількості, що є ризиком для людей або тварин. Зараження може бути в навколишньому середовищі (наприклад, в житлі людини або тварини, підстилці та навколишньому майні або будівлях), на сільськогосподарських культурах або інших типах рослин, або на шкурі, або шерсті тварини. Коли зараження відбувається всередині тварини (наприклад, у крові або інших внутрішніх тканинах), вираз «зараження» також є синонімом виразу «інфекція», оскільки цей вираз звичайно прийнято в даній області, якщо не вказано інше. У вищезазначених перерахуваннях вираз «алкіл», який використовують або окремо, або в словосполученнях, таких як «алкілтіо» або «галогеналкіл», включає алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, такий як метил, етил, n-пропіл, i-пропіл, або різні ізомери бутилу, пентилу або гексилу. «Алкокси» включає, наприклад, метокси, етокси, n-пропілокси, ізопропілокси та різні ізомери бутокси, пентоксил і гексилокси. «Алкілтіо» включає частини алкілтіо з розгалуженим або прямим ланцюгом, такі як метилтіо, етилтіо, та різні ізомери пропілтіо, бутилтіо, пентилтіо і гексилтіо. «Алкілсульфініл» включає обидва енантіомеру алкілсульфінільной групи. «Алкілсульфініл» містить оба энантиомери алкілсульфінільної групи. Приклади «алкілсульфініла» включають S(O)CH3, S(O)CH2CH3, S(O)CH2CH2CH3, S(O)CH(CH3)2 та різні ізомери бутилсульфінілу, пентилсульфінілу та гексилсульфінілу. Приклади «алкілсульфонілу» включають S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2 та різні ізомери 3 UA 99822 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бутилсульфонілу, пентилсульфонілу і гексилсульфонілу. «Алкіламіно» і «діалкіламіно» визначені аналогічно у вищезазначених прикладах. Вираз «галоген», або окремо, або в складних словах, таких як «галогеналкіл», або коли застосовується в описах, таких як «алкіл, заміщений галогеном», включає фтор, хлор, бром або йод. Крім того, коли застосовується в складних словах, таких як «галогеналкіл», або коли застосовується в описах, таких як «алкіл, заміщений галогеном», вказаний алкіл може бути частково або повністю замінений атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними. Приклади «галогеналкіла» або «алкіла, які заміщені галогеном, включають CF 3, CH2Cl, CH2CF3 і CCl2CF3. Вираз «галогеналкокси» безперечно аналогічний до виразу «галогеналкіл». Приклади «галогеналкокси» включають OCF3, OCH2CCl3, OCH2CH2CHF2 і OCH2CF3. «Алкілкарбоніл» означає частину алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, яка поєднана з частиною C(O). Хімічні абревіатури C(O) і C(=O), як застосовують у даному описі, представляють частину карбону. Приклади «алкілкарбонілу»» включають C(O)CH 3, C(O)CH2CH2CH3 і C(O)CH(CH3)2. «Алкоксикарбоніл» означає частину алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, поєднаний з частиною CO2. Хімічні абревіатури CO2 та C(=O)O, як застосовують у даному описі, представляють частину складного ефіру. Приклади «алкоксикарбонілу» включають CO 2CH3, CO2CH2CH3, CO2CH2CH2CH3, CO2CH(CH3)2 та різноманітні ізомери бутокси- або пентоксикарбонілу. «Алкіламінокарбоніл» означає частину алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, поєднаний з частиною C(O)NH. Хімічні абревіатури C(O)NH, C(=O)NH, C(O)N і C(=O)N, як застосовують у даному описі, представляють частину аміду (тобто амінокарбонільну групу). Приклади «алкіламінокарбонілу» включають C(O)NHCH 3, C(O)NHCH2CH2CH3 та C(O)NHCH(CH3)2. «Діалкіламінокарбоніл» означає частину алкіла з прямим або розгалуженим ланцюгом, поєднаний з частиною C(O)N. Приклади «діалкіламінокарбонілу» включають C(O)N(CH3)2 та C(O)N(CH3)(CH2CH3). «Галогеналкіламінокарбоніл» означає частину алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, поєднану з частиною C(O)NH, де «галогеналкіл» визначено вище. Приклади «галогеналкіламінокарбонілу» включають C(O)NHCH2CF3 та C(O)NHCH2CH2CH2Cl. «Галогендіалкіламінокарбоніл» означає одну частину алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом і одну частину галогеналкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, поєднану з частиною C(O)N, або дві незалежні частини галогеналкілу з прямим або розгалуженимю ланцюгом, з’єднані з частиною C(O)N, де «галогеналкіл» визначено вище. Приклади «галогендіалкіламінокарбонілу» включають C(O)N(CH 2CH3)(CH2CH2Cl) та C(O)N(CF2CF3)2. Приклади «C2 алкіла, заміщеного C1 алкіламінокарбонілом» включають CH2CH2C(O)NHCH3 та CH(CH3)C(O)NHCH3. 5 Коли R представляє собою C1–C6 алкіл або C1–C6 галогеналкіл, кожен додатково заміщений однією групою, як визначено в короткому описі винаходу, атом вуглецю, через який зазначена алкільна або галогеналкільна група пов’язана із залишком формули 1, визначений в 1 положенні. Прикладом C2 алкільної групи, яка заміщена C3 галогеналкіламінокарбонільною групою, приєднаної в 1 положенні C2 алкільної групи, є *CH(CH3)C(O)NHCH2CF3, де зірочка означає 1 положення. Загальна кількість атомів вуглецю в замісної групі позначено префіксом «C i–Cj», де i та j є числами від 1 до 9. Наприклад, C1–C6 алкілсульфоніл означає метилсульфоніл гексилсульфоніл. 4 Коли група містить заступник, який може бути воднем, наприклад, R , потім, коли цей заступник прийнятий як водень, визнають, що вона еквівалентна зазначеній групі, яка є незаміщеною. У даній області відомо велика різноманітність способів синтезу для забезпечення можливості отримання ароматичних і неароматичних гетероциклічних кілець і кільцевих систем; для детальних оглядів див. восьмитомник Comprehensive Heterocyclic Chemistry, головні редактори A. R. Katritzky і C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984 та дванадцятитомник Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, головні редактори A. R. Katritzky, C. W. Rees і E. F. V. Scriven, Pergamon Press, Oxford, 1996. Сполуки даного винаходу можуть існувати як один або більше стереоізомерів. Різні стереоізомери включають енантіомер, діастереомери й атропоізомери. Спеціаліст даної області оцінить, що один стереоізомер може бути більш активним і/або може виявляти сприятливі ефекти, коли збагачений в порівнянні з іншим стереоізомером (стереоізомерами) або коли відокремлений від іншого стереоізомера (стереоізомерів). Крім того, фахівець даної області знає, як відокремити, збагатити та/або селективно отримати зазначені стереоізомери. Сполуки 4 UA 99822 C2 даного винаходу можуть бути присутні у вигляді суміші стереоізомерів, окремих стереоізомерів або як оптично активна форма. Наприклад, два можливих енантіомери формули 1 зображені як формула 1a і формула 1b, включаючи ізоксазоліновий хіральний центр, позначений зірочкою (*). 5 Аналогічно, можливі інші хіральні центри, наприклад, в R . 5 F F F F F O 1 F N O 1 R N R * * R4 R2 N 3 R5 R4 R2 N 3 R R O O 1a 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R5 1b Молекулярні зображення, наведені тут, випливають зі стандартних умовних позначень для зображення стереохімії. Для зображення стереоконфігураціі, зв’язки, що піднімаються з площини малюнка і направлені до того, що дивиться, позначають суцільними клинами, причому широкий кінець клина приєднаний до атому, який піднімається з площини малюнка до того, що дивиться. Зв’язки, що йдуть вниз від площини малюнка і від того, що дивиться, позначають штрихованими клинами, причому вузький кінець клина приєднаний до атому, розташованому далі від спостерігача. Лінії з постійною шириною позначають зв’язки, спрямовані проти або нейтрально щодо зв’язків, показаних суцільними або штрихованими клинами; лінії постійної ширини також зображують зв’язки в молекулах або частинах молекул, в яких не мають наміру встановлювати ніяку конкретну стереоконфігурацію. Вважають, що більш біологічно активним енантиомером є формула 1a. Формула 1a володіє (S) конфігурацією в хіральному вуглеці, а формула 1b володіє (R) конфігурацією в хіральному вуглеці. Даний винахід включає рацемічні суміші, наприклад, рівні кількості енантіомерів формул 1a та 1b. Крім того, даний винахід містить сполуки, які збагачені в порівнянні з рацемічною сумішшю в енантиомери формули 1. Також включеними є в основному чисті енантиомери сполук формули 1, наприклад, формули 1a і формули 1b. При енантіомерному збагаченні один енантіомер присутній у великих кількостях на відміну від іншого, і ступінь збагачення можна визначити виразом енантіомерного надлишку («ee»), який визначають як (2x-1)•100%, де x є мольною часткою домінуючого енантіомеру в суміші (наприклад, ee 20% відповідає співвідношенню 60:40 енантіомерів). Переважно композиції даного винаходу мають, щонайменше, 50% енантіомерного надлишку; більш переважно, щонайменше, 75% енантіомерного надлишку; ще більш переважно, щонайменше, 90% енантіомерного надлишку, і найбільше переважно, щонайменше, 94% енантіомерного надлишку більш активного ізомеру. Особливо слід відзначити енантіомерно чисті варіанти здійснення більш активного ізомеру. Сполуки формули 1 можуть включати додаткові хіральні центри. Наприклад, заступники та 5 інші молекулярні складові, такі як R , можуть самі містити хіральні центри. Вважають, що більш 5 біологічно активні енантіомери сполук, де R містить частину CH(CH3)C(O)N, (наприклад, з’єднання 94 та 106 таблиці індексів A), містять (R) конфігурацію в хіральні вуглець. Даний винахід включає рацемічні суміші, а також збагачені та в основному чисті стереоконфігураціі в цих додаткових хіральних центрах. Сполуки за даним винаходом можуть існувати у вигляді одного або більше конформаційних ізомерів через обмежене обертання навколо амідного зв’язку у формулі 1. Даний винахід включає суміші конформаційних ізомерів. Крім того, даний винахід містить сполуки, які збагачені одним конформером відносно інших. Сполуки за даним винаходом можуть існувати у вигляді одного або більше кристалічних поліморфа. Даний винахід включає як окремі поліморфи, так і суміші поліморфів, включаючи суміші, збагачені одним поліморфом відносно інших. Варіанти здійснення даного винаходу, як описано в короткому описі винаходу, включають описане нижче. У наступних варіантах здійснення посилання на «сполуку формули 1» включає визначення заступників, зазначених у короткому описі винаходу, якщо додатково не обумовлено у варіантах здійснення. 5 UA 99822 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3 2 4 Варіант здійснення 1. Сполука формули 1, в котрій, якщо R і R являють собою Cl, а R і R 5 являють собою H, то R відрізняється CH2C(O)NHCH2CF3, CH2CH2OH або CH2CH2OCH3. 1 Варіант здійснення 2. Сполука формули 1, де R представляє собою Cl, Br або CF3. 1 Варіант здійснення 3. Сполука варіанту здійснення 2, де R представляє собою Cl. 1 Варіант здійснення 4. Сполука варіанту здійснення 2, де R представляє собою Br. 1 Варіант здійснення 5. Сполука варіанту здійснення 2, де R представляє собою CF3. 2 Варіант здійснення 6. Сполука формули 1, де R представляє собою H, F або Cl. 2 Варіант здійснення 7. Сполука варіанту здійснення 6, де R представляє собою H. 2 Варіант здійснення 8. Сполука варіанту здійснення 6, де R представляє собою F. 2 Варіант здійснення 9. Сполука варіанту здійснення 6, де R представляє собою Cl. 3 Варіант здійснення 10. Сполука формули 1, де R представляє собою H, Cl, Br або CF3. 3 Варіант здійснення 11. Сполука варіанту здійснення 10, де R представляє собою H. 3 Варіант здійснення 12. Сполука варіанту здійснення 10, де R представляє собою Cl. 3 Варіант здійснення 13. Сполука варіанту здійснення 10, де R представляє собою Br. 3 Варіант здійснення 14. Сполука варіанту здійснення 10, де R представляє собою CF3. 4 Варіант здійснення 15. Сполука формули 1, де R представляє собою H. 5 Варіант здійснення 16. Сполука формули 1, де R представляє собою C1–C6 алкіл або C1–C6 галогеналкіл, кожен заміщений одним гідрокси або C1–C6 алкокси. 5 Варіант здійснення 17. Сполука формули 1, де R представляє собою C1–C6 алкіл або C1–C6 галогеналкіл, кожен заміщений одним C1–C6 алкілтіо, C1–C6 алкілсульфінілом або C1–C6 алкілсульфонілом. 5 Варіант здійснення 18. Сполука формули 1, де R представляє собою C1–C6 алкіл або C1–C6 галогеналкіл, кожен заміщений одним C2–C7 алкіламінокарбонілом, C3–C9 діалкіламінокарбонілом, C2–C7 галогеналкіламінокарбонілом або C3–C9 галогендіалкіламінокарбонілом. 5 Варіант здійснення 19. Сполука варіанту здійснення 18, де R представляє собою C1–C6 алкіл, заміщений C2–C7 галогеналкіламінокарбонілом. 1 Варіант здійснення 20. Сполука формули 1 або варіанту здійснення 1, де R представляє собою F, Br, I, C1–C2 галогеналкіл або C1–C2 галогеналкокси. 1 Варіант здійснення 21. Сполука формули 1 або варіанту здійснення 1, де R представляє собою галоген. 1 Варіант здійснення 22. Сполука формули 1 або варіанту здійснення 1, де R представляє собою C1–C2 галогеналкіл. 1 Варіант здійснення 23. Сполука формули 1 або варіанту здійснення 1, де R представляє собою C1–C2 галогеналкокси. 1 Варіант здійснення 24. Сполука варіанту здійснення 23, де R представляє собою OCF3. 2 Варіант здійснення 25. Сполука формули 1 або варіанту здійснення 1, де R представляє собою галоген. 2 Варіант здійснення 26. Сполука формули 1 або варіанту здійснення 1, де R представляє собою ціано. 2 Варіант здійснення 27. Сполука формули 1 або варіанту здійснення 1, де R представляє собою H або F. 3 Варіант здійснення 28. Сполука формули 1 або варіанту здійснення 1, де R представляє собою галоген. 3 Варіант здійснення 29. Сполука формули 1 або варіанту здійснення 1, де R представляє собою H, F, Cl, Br або CF3. 3 Варіант здійснення 30. Сполука формули 1 або варіанту здійснення 1, де R представляє собою Cl, Br або CF3. 3 Варіант здійснення 31. Сполука варіанту здійснення 28, де R представляє собою F. 4 Варіант здійснення 32. Сполука формули 1 або варіанту здійснення 1, де R представляє собою C2–C7 алкілкарбоніл. 4 Варіант здійснення 33. Сполука формули 1 або варіанту здійснення 1, де R представляє собою C2–C7 алкоксикарбоніл. 4 Варіант здійснення 34. Сполука варіанту здійснення 32, де R представляє собою C(O)Me. 4 Варіант здійснення 35. Сполука варіанту здійснення 33, де R представляє собою CO2Me. 4 Варіант здійснення 36. Сполука варіанту здійснення 33, де R представляє собою CO2(t-Bu). 5 Варіант здійснення 37. Сполука формули 1 або варіанту здійснення 1, де R представляє собою C1–C6 алкіл, заміщений одним замісником, незалежно вибраним из C 1–C6 алкілтіо, C1–C6 алкілсульфінілу, C1–C6 алкілсульфонілу, C2–C7 алкіламінокарбонілу та C2–C7 галогеналкіламінокарбонілу. 6 UA 99822 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Варіант здійснення 38. Сполука варіанту здійснення 37, де R представляє собою C1–C4 алкіл, заміщений одним C1–C4 алкілтіо, C1–C4 алкілсульфінілом або C1–C4 алкілсульфонілом. 5 Варіант здійснення 39. Сполука варіанту здійснення 38, де R представляє собою C2–C3 алкіл, заміщений одним C1–C2 алкілтіо, C1–C2 алкілсульфінілом або C1–C2 алкілсульфонілом. 5 Варіант здійснення 40. Сполука варіанту здійснення 39, де R представляє собою CH2CH2SCH3, CH2CH2S(O)CH3 або CH2CH2SO2CH3. 5 Варіант здійснення 41. Сполука варіанту здійснення 37, де R представляє собою C1–C6 алкіл, заміщений одним C2–C7 алкіламінокарбонілом або C3–C7 галогеналкіламінокарбонілом. Варіант здійснення 42. Сполука варіанту здійснення 41, де один замісник C 2–C7 алкіламінокарбонілу або C3–C7 галогеналкіламінокарбонілу приєднан до C1–C6 алкільної групи в 1 положенні. 5 Варіант здійснення 43. Сполука варіанту здійснення 42, де R представляє собою C1–C4 алкіл, заміщений C2–C4 алкіламінокарбонілом. 5 Варіант здійснення 44. Сполука варіанту здійснення 42, де R представляє собою C1–C4 алкіл, заміщений C3–C4 галогеналкіламінокарбонілом. 5 Варіант здійснення 45. Сполука варіанту здійснення 44, де R представляє собою C1–C2 алкіл, який заміщений C(O)NHCH2CF3. Варіанти здійснення данного винаходу, включаючи варіанти здійснення 1–45 вище, а також будь-які інші варіанти здійснення, описані тут, можно об’єднати будь-яким способом, і опису змінних у варіантах здійснення належать не тільки до сполук формули 1, а також до вихідних сполук і проміжним сполук, що застосовуються для отримання сполуки формули 1. Крім того, варіанти здійснення даного винаходу, включаючи варіанти здійснення 1-45 вище, а також будьякі інші варіанти здійснення, описані тут, і будь-яка їх комбінація, відносяться до композицій і способів даного винаходу. Проілюстровані комбінації варіантів здійснення 1-45. Варіант здійснення A. Сполука формули 1, де 4 R представляє собою H; і 5 R представляє собою C1–C6 алкіл, заміщений одним C3–C7 галогеналкіламінокарбонілом; 1 3 2 4 За умови, що, коли R і R представляють собою Cl, а R і R представляють собою H, тоді 5 R відрізняється від CH2C(O)NHCH2CF3, CH2CH2OH або CH2CH2OCH3. Варіант здійснення B. Сполука варіанту здійснення A, де 1 R представляє собою Cl, Br або CF3; 2 R представляє собою H, F або Cl; и 3 R представляє собою H, Cl, Br або CF3. 2 Варіант здійснення C. Сполука варіанту здійснення B, де R представляє собою H. 1 3 Варіант здійснення D. Сполука варіанту здійснення C, де R і R представляють собою Cl. 1 3 Варіант здійснення E. Сполука варіанту здійснення C, де R і R представляють собою Br. Варіант здійснення F. Сполука варіанту здійснення B, де 1 3 R і R представляють собою Cl; і 2 R представляє собою F. 1 2 3 Варіант здійснення G. Сполука варіанту здійснення B, де R , R і R представляють собою Cl. Варіант здійснення H. Сполука варіанту здійснення C, де 1 R представляє собою CF3; і 3 R представляє собою H. 1 3 Варіант здійснення I. Сполука варіанту здійснення C, де R і R представляють собою CF3. Варіант здійснення K. Сполука формули 1 або варіанту здійснення 1, де 4 R представляє собою H; і 5 R представляє собою C1–C6 алкіл, заміщений одним замісником, незалежно вибраним з C1– C6 алкілтіо, C1–C6 алкілсульфініла, C1–C6 алкілсульфонілу, C2–C7 алкіламінокарбонілу і C2–C7 галогеналкіламінокарбонілу. Варіант здійснення L. Варіант здійснення K сполуки, де 1 R представляє собою Cl, Br або CF3; 2 R представляє собою H; і 3 R представляє собою H, F, Cl, Br або CF 3. 1 Варіант здійснення M. Варіант здійснення L сполуки, де R представляє собою CF3. 3 Варіант здійснення N. Варіант здійснення M сполуки, де R представляє собою Cl, Br або CF3. 5 Варіант здійснення O. Варіант здійснення N сполуки, де R представляє собою C1–C6 алкіл, заміщений одним C2–C7 алкіламінокарбонілом або C3–C7 галогеналкіламінокарбонілом. 7 UA 99822 C2 Специфічні варіанти здійснення включають сполуки формули 1, вибрані з групи, яка включає: 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-(2-гідроксиетил)-1нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-(2-метоксиетил)-1нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[1,1-диметил-2-оксо-2[(2,2,2-трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-[(1-метилетил)аміно]-2оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-[(2-метилпропіл)аміно]-2оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-(етилметиламіно)-2оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-(етиламіно)-2-оксоетил]1-нафталінкарбоксамід, N-[2-[(2-хлоретил)аміно]-2-оксоетил]-4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3ізоксазоліл]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-[(2-фторетил)аміно]-2оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-оксо-2-[(2,2,3,3,3пентафторпропіл)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[4,5-дигідро-5-(3,4,5-трихлорфеніл)-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-(метилтіо)етил]-1нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-(метилтіо)етил]-1нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-(метилсульфініл)етил]-1нафталінкарбоксамід, 4-[4,5-дигідро-5-(3,4,5-трихлорфеніл)-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-(метилсульфоніл)етил]1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дибромофеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-(метилтіо)етил]-1нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дибромофеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[(1R)-1-метил-2(метилтіо)етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[1-метил-3(метилтіо)пропіл]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[3-(метилтіо)пропіл]-1нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-[(1,1диметилетил)аміно]-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-[(1-етилпропіл)аміно]-2оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[1,1-диметил-2(метилтіо)етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[(1R)-1-метил-оксо-2[(2,2,2-трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[4,5-дигідро-5-(трифторметил)-5-[3-(трифторметил)феніл]-3-ізоксазоліл]-N-[2-(метилтіо)етил]-1нафталінкарбоксамід, 4-[4,5-дигідро-5-(трифторметил)-5-[3-(трифторметил)феніл]-3-ізоксазоліл]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[4,5-дигідро-5-(трифторметил)-5-[3-(трифторметил)феніл]-3-ізоксазоліл]-N-2-(гідроксипропіл)-1нафталінкарбоксамід, 4-[(5S)-5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[(1R)-1-метил-2 8 UA 99822 C2 (метилтіо)етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-оксо-2[(2,2,2-трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[4,5-дигідро-5-(трифторметил)-5-[3-(трифторметил)феніл]-3-ізоксазоліл]-N-[2-[(1метилетил)аміно]-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[4,5-дигідро-5-(трифторметил)-5-[3-(трифторметил)феніл]-3-ізоксазоліл]-N-[2(метилсульфоніл)етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-[(1метилетил)аміно]-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[4,5-дигідро-5-(трифторметил)-5-[3-(трифторметил)феніл]-3-ізоксазоліл]-N-(3-гідроксипропіл)-1нафталінкарбоксамід і 4-[(5S)-5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксамід. Додаткові специфічні варіанти здійснення включають сполуки формули 1, вибрані з групи, яка включає: 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2(метилсульфоніл)етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-бром-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2(метилсульфоніл)етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2(метилсульфоніл)етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2(метиламіно)-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2(етиламіно)-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-[(1метилетил)аміно]-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-оксо-2[(2,2,2-трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-бром-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2(метиламіно)-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-бром-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2(етиламіно)-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-бром-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-[(1метилетил)аміно]-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-бром-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-оксо-2[(2,2,2-трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2(метиламіно)-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-(етиламіно)2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-[(1метилетил)аміно]-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-оксо-2[(2,2,2-трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[1-метил-2(метиламіно)-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2(етиламіно)-1-метил-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[1-метил-2[(1-метилетил)аміно]-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[1-метил-2оксо-2-[(2,2,2-трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-бром-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[1-метил-2(метиламіно)-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-бром-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2(етиламіно)-1-метил-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-бром-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[1-метил-2 9 UA 99822 C2 [(1-метилетил)аміно]-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3-бром-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[1-метил-2оксо-2-[(2,2,2-трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3,5-бис(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[1-метил-2(метиламіно)-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-(етиламіно)1-метил-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід, 4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[1-метил-2-[(1метилетил)аміно]-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксамід і 4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[1-метил-2оксо-2-[(2,2,2-трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксамід. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Слід відзначити, що сполуки даного винаходу характеризуються сприятливими метаболічними та/або залишковими в грунті особливостями і проявляють активність, що регулює спектр агрономічних і неагрономіческіх безхребетних шкідників. Слід особливо зазначити, що зважаючи на спектр боротьби з безхребетним шкідником і економічне значення, захист сільськогосподарських культур від пошкодження або шкоди, заподіяної безхребетних шкідниками, за допомогою боротьби з безхребетних шкідниками є варіантами здійснення даного винаходу. Сполуки даного винаходу, завдяки їх сприятливим властивостям переміщення або систематичності в рослинах, також захищають листяні або інші частини рослини, які безпосередньо не контактують із сполуками формули 1 або композицією, що включає сполука. Також заслуговує на увагу те, що, оскільки варіантами здійснення даного винаходу є композиції, що включають сполуку будь-якого з попередніх варіантів здійснення, а також будьяких інших варіантів здійснення, описаних тут, і будь-яких їх комбінацій, і, щонайменше, один додатковий компонент, вибраний із групи, що включає поверхнево-активну речовину, твердий розріджувач і рідкий розріджувач, вказані композиції необов’язково додатково включають, щонайменше, одну додаткову біологічно активну сполуку або засіб. Крім того, заслуговує на увагу те, що, оскільки варіантами здійснення даного винаходу є композиції для боротьби з безхребетним шкідником, що включають сполуку будь-якого з попередніх варіантів здійснення (тобто в біологічно ефективній кількості), а також будь-яких інших варіантів здійснення, описаних тут, і будь-яких їх комбінацій, і, щонайменше, один додатковий компонент, вибраний із групи, що включає поверхнево-активна речовину, твердий розріджувач і рідкий розріджувач, вказані композиції необов’язково додатково включають, щонайменше, одну додаткову біологічно активну сполуку або засіб. Додаткові варіанти здійснення даного винаходу включають: варіант здійснення A1. Композиція для захисту тварини від безхребетного паразитарного шкідника, що включає сполуку формули 1 і, щонайменше, один ветеринарно прийнятний носій, причому зазначена композиція необов’язково додатково включає, щонайменше, одну додаткову паразитицидно активну сполуку. Варіант здійснення A2. Композиція варіанту здійснення A1, де, щонайменше, одна додаткова паразитицидно активна сполука є антигельмінтною. Варіант здійснення A3. Композиція варіанту здійснення A1, де, щонайменше, одну додаткову паразитицидно активну сполуку вибрано з групи, що включає макроциклічні лактони, бензимідазол, саліциламід, заміщені феноли, піримідинів, циклічні депсіпептіди, солі піперазину, нітросканат, празиквантель і імідазотіазоли. Варіант здійснення A4. Композиція варіанту здійснення A3, де, щонайменше, одну додаткову паразитицидно активну сполуку вибрано з групи, що включає авермектини, мілбеміцини та спінозини. Варіант здійснення A5. Композиция варіанту здійснення A1, де, по меньшей мере, одно дополнительное паразитицидно активное сполука вибрано из групи, включающей абамектин, дорамектин, емамектин, эприномектин, івермектин, селамектин, мілбеміцин, моксидектин і пірантел. Варіант здійснення A6. Композиція варіанту здійснення A1 в формі для перорального введення. Варіант здійснення A7. Композиція варіанту здійснення A1 в формі для місцевого введення. Варіант здійснення A8. Композиція варіанту здійснення A1 в формі для парентерального введення. Варіанти здійснення даного винаходу додатково включають способи боротьби з безхребетним шкідником, що включають контактування безхребетного шкідника або його 10 UA 99822 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 навколишнього середовища з біологічно ефективною кількістю сполуки будь-якого з попередніх варіантів здійснення (наприклад, у вигляді композиції, описаної тут). Слід особливо зазначити спосіб захисту тварини, що містить введення тварині паразитицидно ефективної кількості сполуки будь-якого з попередніх варіантів здійснення (наприклад, у вигляді композиції, описаної тут). Додаткові варіанти здійснення даного винаходу включають: Варіант здійснення B1. Спосіб захисту тварини від безхребетного паразитарного шкідника, що містить введення тварині паразитицидно ефективної кількості сполуки формули 1, як зазначено в короткому описі винаходу. Варіант здійснення B2. Спосіб варіанту здійснення B1, за умови, що, коли твариною є миша, безхребетним паразитарним шкідником є блоха, а паразитицидно ефективну кількість сполуки формули 1 вводять перорально, тоді сполука формули 1 відрізняється від 4-[5-(3,5дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксаміда. Варіант здійснення B3. Спосіб варіанту здійснення B1, де паразитицидно эффективну кількість сполуки формули 1 вводять перорально. Варіант здійснення B4. Спосіб варіанту здійснення B1, де паразитицидно эффективну кількість сполуки формули 1 вводять парентерально. Варіант здійснення B5. Спосіб варіанту здійснення B1, де паразитицидно эффективну кількість сполуки формули 1 вводять ін’єкцією. Варіант здійснення B6. Спосіб варіанту здійснення B1, де паразитицидно эффективну кількість сполуки формули 1 вводять місцево. Варіант здійснення B7. Спосіб варіанту здійснення B1, де твариною, яку захищають є хребетна. Варіант здійснення B8. Спосіб варіанту здійснення B7, де твариною, яку захищають є ссавець, птиця або риба. Варіант здійснення B9. Спосіб варіанту здійснення B8, де твариною, яку захищають є людина. Варіант здійснення B10. Спосіб варіанту здійснення B8, де твариною, яку захищають є домашня худоба. Варіант здійснення B11. Спосіб варіанту здійснення B8, де твариною, яку захищають є представник сімейства собачих. Варіант здійснення B11a. Спосіб варіанту здійснення B8, де твариною, яку захищають є собака. Варіант здійснення B12. Спосіб варіанту здійснення B8, де твариною, яку захищають є представник сімейства котячих. Варіант здійснення B12a. Спосіб варіанту здійснення B8, де твариною, яку захищають є кішка. Варіант здійснення B13. Спосіб варіанту здійснення B1, де безхребетним паразитарним шкідником є ектопаразит. Варіант здійснення B14. Спосіб варіанту здійснення B1, де безхребетним паразитарним шкідником є ендопаразит або гельмінт. Варіант здійснення B15. Спосіб варіанту здійснення B1, де безхребетним паразитарним шкідником є членистоноге. Варіант здійснення B16. Спосіб варіанту здійснення B1, де безхребетним паразитарним шкідником є муха, комар, кліщ, зудень, воша, блоха, личинка, клоп постільний або тріатомовий клоп Варіант здійснення B17. Спосіб варіанту здійснення B16, де безхребетним паразитарним шкідником є комар. Варіант здійснення B18. Спосіб варіанту здійснення B16, де безхребетним паразитарним шкідником є зудень або кліщ. Варіант здійснення B19. Спосіб варіанту здійснення B16, де безхребетним паразитарним шкідником є воша. Варіант здійснення B20. Спосіб варіанту здійснення B16, де безхребетним паразитарним шкідником є блоха. Варіант здійснення B21. Спосіб варіанту здійснення B16, де безхребетним паразитарним шкідником є клоп постільний або триатомовый клоп. Варіант здійснення B22. Спосіб варіанту здійснення B16, де твариною є кішка або собака, а безхрбетним паразитарним шкідником є блоха, зудень або кліщ. 11 UA 99822 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Варіант здійснення B23. Спосіб варіанту здійснення B1, де паразитицидно эффективну кількість сполуки формули 1 вводять щомісячно або з більш тривалими інтервалами. Варіант здійснення B24. Спосіб варіанту здійснення B23, де паразитицидно эффективну кількість сполуки формули 1 вводять раз на місяць. Варіант здійснення B25. Спосіб варіанту здійснення B23, де паразитицидно эффективну кількість сполуки формули 1 вводять один раз кожні шість місяців. Сполуки формули 1 або будь-якого з варіантів здійснення 1-45 або варіантів здійснення A-O можна застосовувати для захисту тварини від безхребетного паразитарного шкідника пероральним, місцевим або парентеральним введенням сполуки Таким чином, даний винахід, як мається на увазі, містить сполуки формули 1 або будь-якого з варіантів здійснення 1-45 або варіантів здійснення A-O (і композиції, що містять їх) для застосування як ліків для тварини, або, більш конкретно, паразитицидних ліків для тварини. Тварини, яких захищають, визначені в будь-якому з варіантів здійснення B7-B12a. Безхребетними паразитарними шкідниками є визначені в будь-якому з варіантів здійснення B13B21. Ліки можуть перебувати в пероральній, місцевой або парентеральной лікарських формах. Даний винахід, також мається на увазі, включає застосування сполук формули 1 або будьякого з варіантів здійснення 1-45, або варіантів здійснення A-O у виробництві ліків для захисту тварини від безхребетного паразитарного шкідника. Тварини, яких захищають, визначені в будьякому з варіантів здійснення B7-B12a. Безхребетними паразитарними шкідниками є визначені в будь-якому з варіантів здійснення B13-B21. Ліки можуть знаходитися в пероральній, місцевій або парентеральній лікарських формах. Даний винахід, також мається на увазі, містить сполуки формули 1 або будь-якого з варіантів здійснення 1-45 або варіантів здійснення A-O, упаковані та представлені для захисту тварини від безхребетного паразитарного шкідника. Тварини, яких захищають, визначені в будьякому з варіантів здійснення B7-B12a. Безхребетними паразитарними шкідниками є визначені в будь-якому з варіантів здійснення B13-B21. Сполуки з даного винаходу можуть бути упаковані й представлені в пероральній, місцевій або парентеральній лікарських формах. Даний винахід, також мається на увазі, включає спосіб виробництва композиції для захисту тварини від безхребетного паразитарного шкідника, який характеризується тим, що до сполуки за пунктом 1 домішують, щонайменше, один фармацевтично або ветеринарно прийнятний носій. Тварини, яких захищають, визначені в будь-якому з варіантів здійснення B7-B12a. Безхребетними паразитарними шкідниками є визначені в будь-якому з варіантів здійснення B13B21. Композиції з даного винаходу можуть бути упаковані й представлені в пероральній, місцевій або парентеральній лікарських формах. Варіанти здійснення даного винаходу також включають спосіб захисту насіння від безхребетного шкідника, що включає контактування насіння з біологічно ефективною кількістю сполуки будь-якого з попередніх варіантів здійснення (наприклад, у вигляді композиції, описаної тут). Варіанти здійснення даного винаходу також включають композицію, що включає сполуку будь-якого з попередніх варіантів здійснення, у формі рідкого складу для просочення грунту. Варіанти здійснення даного винаходу додатково включають способи боротьби з безхребетним шкідником, що включають контактування грунту з рідкою композицією як просоченням грунту, що включає біологічно ефективну кількість сполуки будь-якого з попередніх варіантів здійснення. Варіанти здійснення даного винаходу також включають аерозольну композицію для боротьби з безхребетним шкідником, яка включає сполуку будь-якого з попередніх варіантів здійснення (тобто в біологічно ефективній кількості) і пропелент. Варіанти здійснення даного винаходу додатково включають приманюючу композицію для боротьби з безхребетним шкідником, яка включає сполуку будь-якого з попередніх варіантів здійснення (тобто в біологічно ефективній кількості), один чи більше харчових матеріалів, необов’язково атрактант і необов’язково зволожувач. Варіанти здійснення даного винаходу також включають пристрій для боротьби з безхребетним шкідником, що включає вказану приманюючу композицію і корпус, пристосований для розміщення зазначеної приманюючої композиції, де корпус має, щонайменше, один отвір з розміром, що дозволяє безхребетним шкідникам проходити через отвір, так що безхребетний шкідник може ззовні в корпус до зазначеної приманюючої композиції, і де корпус додатково пристосований для розміщення в або близько місця розташування можливої або відомої активності безхребетного шкідника. Один або більше з наступних способів і варіантів, описаних в схемах 1-10, можна 1 2 3 4 5 застосовувати задля одержання сполук формули 1. Определения R , R , R , R і R в сполуках формул 1-15 нижче такі, як визначено вище в короткому описі винаходу, якщо не вказано інше. 12 UA 99822 C2 Сполуки формули 1 можна отримати амінокарбонілюванням арилбромідов, йодидів або трифлатів формули 2, де X представляє собою Br, I або OS(O) 2CF3, з відповідно заміщеними аміносполуками формули 3, як показано на схемі 1. Схема 1 5 10 15 20 25 30 Цю реакцію типово виконують з арилбромідом формули 2, де X представляє собою Br, у присутності паладієвого каталізатора в атмосфері CO. Паладієві каталізатори, що застосовуються в даному способі, типово включають паладій з формальним ступенем окислення або 0 (тобто Pd (0)), або 2 (тобто Pd (II)). Широкий спектр таких сполук і комплексів, що містять паладій, застосовують як каталізатори для даного способу. Приклади сполук і комплексів, що містять паладій, які можна застосувати як каталізатори в способі схеми 1, включають PdCl2(PPh3)2 (біс(трифенілфосфін)паладій(II)дихлорид), Pd(PPh3)4 (тетракіс (трифенілфосфін)паладій(0)), Pd(C5H7O2)2 (паладій(II)ацетилацетонат), Pd2(dba)3 (трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0)) і PdCl2(dppf) [1,1’-біс (дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II). Спосіб схеми 1 в основному проводять в рідкій фазі, і тому для найбільшої ефективності паладієвий каталізатор переважно має гарну розчинність в рідкій фазі. Розчинники, які застосовуються, включають, наприклад, ефіри, такі як 1,2-диметоксиетан, аміди, такі як N,N-диметилацетамід, і негалогеновані ароматичні вуглеводні, такі як толуол. Спосіб схеми 1 можна проводити в широкому діапазоні температур, що змінюються від приблизно 25 до приблизно 150C. Слід відзначити температури від приблизно 60 до приблизно 110C, які типово забезпечують високі швидкості реакцій і високі виходи продукту. Загальні способи і методики для амінокарбонілювання арилбромідом і аміном добре відомі в літературі; див., наприклад, H. Horino et al., Synthesis 1989, 715; і J. J. Li, G. W. Gribble, редакторы, Palladium in Heterocyclic Chemistry: A Guide for the Synthetic Chemist, 2000. Сполуки формули 1 можна також отримати зв’язуванням карбонових кислот формули 4 з відповідно заміщеними аміносполукамі формули 3, як показано на схемі 2. Схема 2 F R4 H F F F F N O R1 R5 N 3 R2 OH F R1 O N R4 R2 N 3 3 R5 R R O 1 4 O 35 Цю реакцію типово виконують в присутності дегідратуючого зв’язувального реагенту, такого як дициклогексилкарбодиімід, 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід, циклічний ангідрид 1-пропанфосфорної кислоти або карбонілдиімідазол, у присутності основи, такої як 13 UA 99822 C2 5 10 триетиламін, піридин, 4-(диметиламіно)піридин або N,N-диізопропілетиламін у безводному апротонному розчиннику, такому як дихлорметан або тетрагідрофуран, при температурі типово від 25 до 70°C. 5 Сполуки формули 1, де R представляє собою C1–C6 алкіл або C1–C6 галогеналкіл, заміщений C2–C7 алкіламінокарбонілом, C3–C9 діалкіламінокарбонілом, C2–C7 галогеналкіламінокарбонілом або C3–C9 галогендіалкіламінокарбонілом, можна також отримати поетапним шляхом наступним способом. Зв’язування сполук формули 2 або карбонових кислот формули 4 з аміновими ефірами звичайними способами, описаними для схем 1 і 2, дає проміжні сполуки ефіру. Ці проміжні сполуки ефіру гідролізуються до відповідних карбонових кислот, які потім зв’язуються з відповідними амінами для утворення вищезгаданих сполук формули 1. Наприклад, приклад синтезу 4 (етапи C, D і E), приклад синтезу 5 (етапи B, C і D) і приклад синтезу 6. Сполуки формули 4 можна отримати гідролізом ефірів формули 5, де R представляє собою метил або етил, як показано на схемі 3. 15 Схема 3 20 25 У способі схеми 3 ефір формули 5 перетворили на відповідну карбонову кислоту формули 4 загальними методиками, які добре відомі в даній області. Наприклад, обробка металевого або етилового ефіру формули 5 водним гідроксидом літію в тетрагідрофуране з наступним підкисленням дає відповідну карбонову кислоту формули 4. Ефіри формули 5 можна отримати з сполук формули 2 способом, аналогічним способу схеми 1, де спирт, такий як метанол або етанол, заміщений аміном. Альтернативно, сполуки формули 5 можна отримати реакцією стеролів формули 7 з оксимами формули 6, як показано на схемі 4. 14 UA 99822 C2 Схема 4 5 10 15 Спосіб схеми 4 типово включає хлорування оксимів формули 6 для утворення гідроксимоілхлоридів формули 6a. Проміжні сполуки формули 6a дегідрохлоровані за загальними умовами для утворення нітрилоксидів, які потім піддаються 1,3-біполярному циклоприєднанню стеролів формули 7 для забезпечення сполук формули 5. У типовій методиці хлорувальний реагент, такий як гіпохлорит натрію, N-хлорсукцинімід або хлорамін-T, з’єднали з оксимом у присутності стиролу. У залежності від умов реакції основи аміну, такі як піридин або триетиламін, можуть бути необхідними для полегшення реакції дегідрохлоруванням. Реакція може протікати в широкому ряді розчинників, що включає тетрагідрофуран, диетиловий ефір, метиленхлорид, діоксан і толуол з температурами, що знаходяться в діапазоні від кімнатної температури до температури перегонки розчинника. Звичайні методики для циклоприєднання нітрилоксидів з олефінами підтверджені документально в хімічній літературі; наприклад, див. Lee, Synthesis, 1982, 6, 508-509; Kanemasa et al., Tetrahedron, 2000, 56, 1057-1064; EP 1,538,138A1, а також посилання, які там цитовано. Сполуки формули 2 можна отримати 1,3-біполярним циклоприєднанням стеролів формули 7 до нітрилоксидів, отриманих з оксимів формули 8, як показано на схемі 5. 20 Схема 5 15 UA 99822 C2 5 У способі схеми 5, сполуки формули 2, де X визначено раніше, утворені контактуванням сполуки формули 8 з хлорувальним реагентом з наступним додаванням стиролу формули 7. Спосіб схеми 5 виконують аналогічно раніше описаного способу схеми 4. Стирол формули 7 можна отримати паладій-каталізованим зв’язуванням арил-боронових кислот формули 9 з комерційно доступним 2-бром-3,3,3-трифторпропеном (формула 10). Загальні методики для цього способу, як показано на схемі 6, підтверджені документально в хімічній літературі; див. Pan et al., J. Fluorine Chemistry, 1999, 95, 167-170. Інші способи для отримання стеролів формули 7 добре відомі в даній області. Схема 6 F F F R1 R1 B(OH)2 + 2 F3C R R3 R3 10 9 10 15 R2 Br 7 Оксими формули 6 можна отримати реакцією альдегідів формули 11, де R визначено раніше, з гідроксиламіном, як показано на схемі 7. Наприклад, див H. K. Jung et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 3965. Альдегіди формули 11 можна отримати широкою різноманітністю способів, відомих у цій галузі; деякі з альдегідів є відомими сполуками. Схема 7 HO N O NH2OH H H O O R R 11 20 O O 6 Як показано на схемі 8, оксими формули 8, де X визначено раніше, можна одержати з відповідних альдегідів формули 12 аналогічно способу схеми 7. Схема 8 HO N O NH2OH H H X X 25 30 8 12 Сполуки формули 12 є комерційно доступними або відомими сполуками, або їх можна отримати широкою різноманітністю способів, відомих у цій галузі. Наприклад, сполуки формули 12 можна отримати прямим формілування відповідних арилгалогенідів; див. G. E. Boswell et al. J. Org. Chem. 1995, 65, 6592; або відновленням відповідних арилових ефірів, див. посилання P. R. Bernstein et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 2769 і L. W. Deady et al. Aust. J. Chem. 1989, 42, 16 UA 99822 C2 5 1029. Схема 9 ілюструє отримання проміжних ацетатів формули 14 з відповідних метилзаміщених сполук формули 13 (де X визначено раніше) реакцією з N-бромсукцинімідом (NBS) у присутності 2,2’-азобіс(2-метилпропіонітрилу) (AIBN) і ацетату натрію. Проміжні ацетати формули 14 потім перетворюють в альдегіди формули 12 гідролізом ефіру та окисленням. Схема 9 10 15 Сполуки формули 13 є комерційно доступними або відомими сполуками, або їх можна отримати широкою різноманітністю способів, відомих у цій галузі. Альтернативний спосіб одержання альдегідів формули 12 (де X визначено раніше) показано на схемі 10. Формільну групу формули 12 можна ввести в систему нафталінового кільця металуванням броміду формули 15 з наступною реакцією проміжної сполуки літію з N,Nдиметилформамідом (DMF). Посилання на цей загальний спосіб дивись в Synthesis, 2006, 293 і Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 715. Схема 10 20 O 1. n-BuLi Br H 2. DMF X X 12 15 25 Приклади проміжних сполук, які можна застосувати в отриманні сполук даного винаходу, показані в таблицях I-1 - I-6. У таблицях використовуються такі абревіатури: Me означає метил, Et означає етил, t-Bu означає -C(CH3)3, S(O) означає сульфініл, S(O)2 означає сульфоніл, Ph означає феніл, C(O) означає карбоніл, і CHO означає форміл. Таблица I-1 F F F 1 O N R Ra 30 3 Rb R 17 UA 99822 C2 1 a 3 R представляє собою Cl, R представляє собою H, R представляє собою Cl b R CO2H OH CH2Cl b R CO2Me OMe CH2Br 1 b R CO2Et OS(O)2CF3 CH2OH b R CO2t-Bu нітро CH2OC(O)Me a b R CO2CH2Ph NH2 CHO b R Br ціано C(O)CH3 b R I Me 3 R представляє собою Cl, R представляє собою F, і R представляє собою Cl 5 b R CO2H OH CH2Cl b R CO2Me OMe CH2Br 1 b R CO2Et OS(O)2CF3 CH2OH b b R CO2t-Bu нітро CH2OC(O)Me a R CO2CH2Ph NH2 CHO b R I Me b R I Me b R I Me b R I Me b R I Me b R I Me b R I Me R Br ціано C(O)CH3 b 3 R представляє собою Cl, R представляє собою Cl, і R представляє собою Cl b R CO2H OH CH2Cl 10 b R CO2Me OMe CH2Br b R CO2Et OS(O)2CF3 CH2OH 1 b b R CO2t-Bu нітро CH2OC(O)Me a R CO2CH2Ph NH2 CHO R Br ціано C(O)CH3 b 3 R представляє собою Br, R представляє собою H, і R представляє собою Br b R CO2H OH CH2Cl b R CO2Me OMe CH2Br b R CO2Et OS(O)2CF3 CH2OH 1 b b R CO2t-Bu нітро CH2OC(O)Me a R CO2CH2Ph NH2 CHO R Br ціано C(O)CH3 b 3 R представляє собою CF3, R представляє собою H, і R представляє собою F b R CO2H OH CH2Cl 15 b R CO2Me OMe CH2Br b R CO2Et OS(O)2CF3 CH2OH 1 b b R CO2t-Bu нітро CH2OC(O)Me a R CO2CH2Ph NH2 CHO R Br ціано C(O)CH3 b 3 R представляє собою CF3, R представляє собою H, і R представляє собою Cl b R CO2H OH CH2Cl b R CO2Me OMe CH2Br b R CO2Et OS(O)2CF3 CH2OH 1 b b R CO2t-Bu нітро CH2OC(O)Me a R CO2CH2Ph NH2 CHO R Br ціано C(O)CH3 b 3 R представляє собою CF3, R представляє собою H, і R представляє собою Br 20 b R CO2H OH CH2Cl b R CO2Me OMe CH2Br b R CO2Et OS(O)2CF3 CH2OH 1 b b R CO2t-Bu нітро CH2OC(O)Me a R CO2CH2Ph NH2 CHO R Br ціано C(O)CH3 b 3 R представляє собою CF3, R представляє собою H, і R представляє собою CF3 b R CO2H OH CH2Cl b R CO2Me OMe CH2Br b R CO2Et OS(O)2CF3 CH2OH b R CO2t-Bu нітро CH2OC(O)Me 18 b R CO2CH2Ph NH2 CHO R Br ціано C(O)CH3 b UA 99822 C2 Таблица I-2 HO N X Ra a X H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R CO2Me CO2Et CO2t-Bu CO2CH2Ph CH2OC(O)Me Br I OH OMe OS(O)2CF3 нітро NH2 ціано Me CH2Cl CH2Br CH2OH OCH2Ph C(O)Me C(O)Et a X Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl R CO2Me CO2Et CO2t-Bu CO2CH2Ph CH2OC(O)Me Br I OH OMe OS(O)2CF3 нітро NH2 ціано Me CH2Cl CH2Br CH2OH OCH2Ph C(O)Me C(O)Et X Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br 5 Таблица I-3 Ra H N a R представляє собою CHO 5 5 R R CH2CH2OH CH2CH2S(O)(n-Pr) CH2CH2OMe CH2CH(Me)S(O)Me CH2CH2OEt CH2CH(CF3)S(O)Me CH2CH2O(i-Pr) CH2C(Me)2S(O)Me CH2CH(Me)OH CH(Me)CH2S(O)Me CH2C(Me)2OH CH2CH2CH2S(O)Me CH(Me)CH2OH CH2CH2CH2S(O)Et CH2CH2CH2OH CH2CH2CH(Me)S(O)Me CH2CH2CH2OMe CH2CH2CH(CF3)S(O)Me CH2CH2CH2OEt CH(Me)CH2CH2S(O)Me CH2CH2CH(CF3)OH CH2CH(Me)CH2S(O)Me CH(Me)CH2CH2OH CH2C(Me)2CH2S(O)Me CH2CH(Me)CH2OH CH2CH2SO2Me CH2C(Me)2CH2OH CH2CH2SO2Et CH2CH2CH(Me)OH CH2CH2SO2(n-Pr) CH2CH2C(Me)2OH CH2CH(Me)SO2Me CH2CH2SMe CH2CH(CF3)SO2Me 19 R5 O 5 a R CO2Me CO2Et CO2t-Bu CO2CH2Ph CH2OC(O)Me Br I OH OMe OS(O)2CF3 нітро NH2 ціано Me CH2Cl CH2Br CH2OH OCH2Ph C(O)Me C(O)Et R CH2C(O)NMe2 CH2C(O)NMe(Et) CH(Me)C(O)NH(Me) CH(Me)C(O)NH(Et) CH(Me)C(O)NH(n-Pr) CH(Me)C(O)NH(i-Pr) CH(Me)C(O)NH(i-Bu) CH(Me)C(O)NH(s-Bu) CH2C(O)N(Me)CH2CH2Cl CH2C(O)N(Me)CH2CHF2 CH2C(O)N(Me)CH2CF3 CH2C(O)N(Me)CH2CH2CF3 CH2C(O)N(Me)CH(Me)CF3 CH(Me)C(O)N(Me)CH2CH2Cl CH(Me)C(O)N(Me)CH2CHF2 CH(Me)C(O)N(Me)CH2CF3 CH(Me)C(O)N(Me)CH2CH2CF3 UA 99822 C2 CH2CH2SEt CH2CH2S(n-Pr) CH2CH(Me)SMe CH2CH(CF3)SMe CH2C(Me)2SMe CH(Me)CH2SMe CH2CH2CH2SMe CH2CH2CH2SEt CH2CH2CH(Me)SMe CH2CH2CH(CF3)SMe CH(Me)CH2CH2SMe CH2CH(Me)CH2SMe CH2C(Me)2CH2SMe CH2CH2S(O)Me CH2CH2S(O)Et CH2C(Me)2SO2Me CH(Me)CH2SO2Me CH2CH2CH2SO2Me CH2CH2CH2SO2Et CH2CH2CH(Me)SO2Me CH2CH2CH(CF3)SO2Me CH(Me)CH2CH2SO2Me CH2CH(Me)CH2SO2Me CH2C(Me)2CH2SO2Me CH2C(O)NH(Me) CH2C(O)NH(Et) CH2C(O)NH(n-Pr) CH2C(O)NH(i-Pr) CH2C(O)NH(i-Bu) CH2C(O)NH(s-Bu) CH(Me)C(O)N(Me)CH(Me)CF3 C(Me)2C(O)N(Me)CH2CH2Cl C(Me)2C(O)N(Me)CH2CF3 CH2C(O)NHCH2CH2Cl CH2C(O)NHCH2CHF2 CH2C(O)NHCH2CF3 CH2C(O)NHCH2CH2CF3 CH2C(O)NHCH(Me)CF3 CH2C(O)NHCH2CH(Me)CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CH2Cl CH(Me)C(O)NHCH2CHF2 CH(Me)C(O)NHCH2CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CH2CF3 CH(Me)C(O)NHCH(Me)CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CH(Me)CF3 a R представляє собою CH=NOH R 5 CH2CH2OH CH2CH2OMe CH2CH2OEt CH2CH2O(i-Pr) CH2CH(Me)OH CH2C(Me)2OH CH(Me)CH2OH CH2CH2CH2OH CH2CH2CH2OMe CH2CH2CH2OEt CH2CH2CH(CF3)OH CH(Me)CH2CH2OH CH2CH(Me)CH2OH CH2C(Me)2CH2OH CH2CH2CH(Me)OH CH2CH2C(Me)2OH CH2CH2SMe CH2CH2SEt CH2CH2S(n-Pr) CH2CH(Me)SMe CH2CH(CF3)SMe CH2C(Me)2SMe CH(Me)CH2SMe CH2CH2CH2SMe CH2CH2CH2SEt CH2CH2CH(Me)SMe CH2CH2CH(CF3)SMe CH(Me)CH2CH2SMe CH2CH(Me)CH2SMe CH2C(Me)2CH2SMe CH2CH2S(O)Me CH2CH2S(O)Et 5 5 R CH2CH2S(O)(n-Pr) CH2CH(Me)S(O)Me CH2CH(CF3)S(O)Me CH2C(Me)2S(O)Me CH(Me)CH2S(O)Me CH2CH2CH2S(O)Me CH2CH2CH2S(O)Et CH2CH2CH(Me)S(O)Me CH2CH2CH(CF3)S(O)Me CH(Me)CH2CH2S(O)Me CH2CH(Me)CH2S(O)Me CH2C(Me)2CH2S(O)Me CH2CH2SO2Me CH2CH2SO2Et CH2CH2SO2(n-Pr) CH2CH(Me)SO2Me CH2CH(CF3)SO2Me CH2C(Me)2SO2Me CH(Me)CH2SO2Me CH2CH2CH2SO2Me CH2CH2CH2SO2Et CH2CH2CH(Me)SO2Me CH2CH2CH(CF3)SO2Me CH(Me)CH2CH2SO2Me CH2CH(Me)CH2SO2Me CH2C(Me)2CH2SO2Me CH2C(O)NH(Me) CH2C(O)NH(Et) CH2C(O)NH(n-Pr) CH2C(O)NH(i-Pr) CH2C(O)NH(i-Bu) CH2C(O)NH(s-Bu) R CH2C(O)NMe2 CH2C(O)NMe(Et) CH(Me)C(O)NH(Me) CH(Me)C(O)NH(Et) CH(Me)C(O)NH(n-Pr) CH(Me)C(O)NH(i-Pr) CH(Me)C(O)NH(i-Bu) CH(Me)C(O)NH(s-Bu) CH2C(O)N(Me)CH2CH2Cl CH2C(O)N(Me)CH2CHF2 CH2C(O)N(Me)CH2CF3 CH2C(O)N(Me)CH2CH2CF3 CH2C(O)N(Me)CH(Me)CF3 CH(Me)C(O)N(Me)CH2CH2Cl CH(Me)C(O)N(Me)CH2CHF2 CH(Me)C(O)N(Me)CH2CF3 CH(Me)C(O)N(Me)CH2CH2CF3 CH(Me)C(O)N(Me)CH(Me)CF3 C(Me)2C(O)N(Me)CH2CH2Cl C(Me)2C(O)N(Me)CH2CF3 CH2C(O)NHCH2CH2Cl CH2C(O)NHCH2CHF2 CH2C(O)NHCH2CF3 CH2C(O)NHCH2CH2CF3 CH2C(O)NHCH(Me)CF3 CH2C(O)NHCH2CH(Me)CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CH2Cl CH(Me)C(O)NHCH2CHF2 CH(Me)C(O)NHCH2CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CH2CF3 CH(Me)C(O)NHCH(Me)CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CH(Me)CF3 a R представляє собою C(Cl)=NOH R 5 CH2CH2OH CH2CH2OMe CH2CH2OEt CH2CH2O(i-Pr) CH2CH(Me)OH 5 R CH2CH2S(O)(n-Pr) CH2CH(Me)S(O)Me CH2CH(CF3)S(O)Me CH2C(Me)2S(O)Me CH(Me)CH2S(O)Me R 5 CH2C(O)NMe2 CH2C(O)NMe(Et) CH(Me)C(O)NH(Me) CH(Me)C(O)NH(Et) CH(Me)C(O)NH(n-Pr) 20 5 UA 99822 C2 CH2C(Me)2OH CH(Me)CH2OH CH2CH2CH2OH CH2CH2CH2OMe CH2CH2CH2OEt CH2CH2CH(CF3)OH CH(Me)CH2CH2OH CH2CH(Me)CH2OH CH2C(Me)2CH2OH CH2CH2CH(Me)OH CH2CH2C(Me)2OH CH2CH2SMe CH2CH2SEt CH2CH2S(n-Pr) CH2CH(Me)SMe CH2CH(CF3)SMe CH2C(Me)2SMe CH(Me)CH2SMe CH2CH2CH2SMe CH2CH2CH2SEt CH2CH2CH(Me)SMe CH2CH2CH(CF3)SMe CH(Me)CH2CH2SMe CH2CH(Me)CH2SMe CH2C(Me)2CH2SMe CH2CH2S(O)Me CH2CH2S(O)Et CH2CH2CH2S(O)Me CH2CH2CH2S(O)Et CH2CH2CH(Me)S(O)Me CH2CH2CH(CF3)S(O)Me CH(Me)CH2CH2S(O)Me CH2CH(Me)CH2S(O)Me CH2C(Me)2CH2S(O)Me CH2CH2SO2Me CH2CH2SO2Et CH2CH2SO2(n-Pr) CH2CH(Me)SO2Me CH2CH(CF3)SO2Me CH2C(Me)2SO2Me CH(Me)CH2SO2Me CH2CH2CH2SO2Me CH2CH2CH2SO2Et CH2CH2CH(Me)SO2Me CH2CH2CH(CF3)SO2Me CH(Me)CH2CH2SO2Me CH2CH(Me)CH2SO2Me CH2C(Me)2CH2SO2Me CH2C(O)NH(Me) CH2C(O)NH(Et) CH2C(O)NH(n-Pr) CH2C(O)NH(i-Pr) CH2C(O)NH(i-Bu) CH2C(O)NH(s-Bu) a R представляє собою C(Br)=NOH 21 CH(Me)C(O)NH(i-Pr) CH(Me)C(O)NH(i-Bu) CH(Me)C(O)NH(s-Bu) CH2C(O)N(Me)CH2CH2Cl CH2C(O)N(Me)CH2CHF2 CH2C(O)N(Me)CH2CF3 CH2C(O)N(Me)CH2CH2CF3 CH2C(O)N(Me)CH(Me)CF3 CH(Me)C(O)N(Me)CH2CH2Cl CH(Me)C(O)N(Me)CH2CHF2 CH(Me)C(O)N(Me)CH2CF3 CH(Me)C(O)N(Me)CH2CH2CF3 CH(Me)C(O)N(Me)CH(Me)CF3 C(Me)2C(O)N(Me)CH2CH2Cl C(Me)2C(O)N(Me)CH2CF3 CH2C(O)NHCH2CH2Cl CH2C(O)NHCH2CHF2 CH2C(O)NHCH2CF3 CH2C(O)NHCH2CH2CF3 CH2C(O)NHCH(Me)CF3 CH2C(O)NHCH2CH(Me)CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CH2Cl CH(Me)C(O)NHCH2CHF2 CH(Me)C(O)NHCH2CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CH2CF3 CH(Me)C(O)NHCH(Me)CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CH(Me)CF3 UA 99822 C2 5 5 R CH2CH2OH CH2CH2OMe CH2CH2OEt CH2CH2O(i-Pr) CH2CH(Me)OH CH2C(Me)2OH CH(Me)CH2OH CH2CH2CH2OH CH2CH2CH2OMe CH2CH2CH2OEt CH2CH2CH(CF3)OH CH(Me)CH2CH2OH CH2CH(Me)CH2OH CH2C(Me)2CH2OH CH2CH2CH(Me)OH CH2CH2C(Me)2OH CH2CH2SMe CH2CH2SEt CH2CH2S(n-Pr) CH2CH(Me)SMe CH2CH(CF3)SMe CH2C(Me)2SMe CH(Me)CH2SMe CH2CH2CH2SMe CH2CH2CH2SEt CH2CH2CH(Me)SMe CH2CH2CH(CF3)SMe CH(Me)CH2CH2SMe CH2CH(Me)CH2SMe CH2C(Me)2CH2SMe CH2CH2S(O)Me CH2CH2S(O)Et 5 R CH2CH2S(O)(n-Pr) CH2CH(Me)S(O)Me CH2CH(CF3)S(O)Me CH2C(Me)2S(O)Me CH(Me)CH2S(O)Me CH2CH2CH2S(O)Me CH2CH2CH2S(O)Et CH2CH2CH(Me)S(O)Me CH2CH2CH(CF3)S(O)Me CH(Me)CH2CH2S(O)Me CH2CH(Me)CH2S(O)Me CH2C(Me)2CH2S(O)Me CH2CH2SO2Me CH2CH2SO2Et CH2CH2SO2(n-Pr) CH2CH(Me)SO2Me CH2CH(CF3)SO2Me CH2C(Me)2SO2Me CH(Me)CH2SO2Me CH2CH2CH2SO2Me CH2CH2CH2SO2Et CH2CH2CH(Me)SO2Me CH2CH2CH(CF3)SO2Me CH(Me)CH2CH2SO2Me CH2CH(Me)CH2SO2Me CH2C(Me)2CH2SO2Me CH2C(O)NH(Me) CH2C(O)NH(Et) CH2C(O)NH(n-Pr) CH2C(O)NH(i-Pr) CH2C(O)NH(i-Bu) CH2C(O)NH(s-Bu) R CH2C(O)NMe2 CH2C(O)NMe(Et) CH(Me)C(O)NH(Me) CH(Me)C(O)NH(Et) CH(Me)C(O)NH(n-Pr) CH(Me)C(O)NH(i-Pr) CH(Me)C(O)NH(i-Bu) CH(Me)C(O)NH(s-Bu) CH2C(O)N(Me)CH2CH2Cl CH2C(O)N(Me)CH2CHF2 CH2C(O)N(Me)CH2CF3 CH2C(O)N(Me)CH2CH2CF3 CH2C(O)N(Me)CH(Me)CF3 CH(Me)C(O)N(Me)CH2CH2Cl CH(Me)C(O)N(Me)CH2CHF2 CH(Me)C(O)N(Me)CH2CF3 CH(Me)C(O)N(Me)CH2CH2CF3 CH(Me)C(O)N(Me)CH(Me)CF3 C(Me)2C(O)N(Me)CH2CH2Cl C(Me)2C(O)N(Me)CH2CF3 CH2C(O)NHCH2CH2Cl CH2C(O)NHCH2CHF2 CH2C(O)NHCH2CF3 CH2C(O)NHCH2CH2CF3 CH2C(O)NHCH(Me)CF3 CH2C(O)NHCH2CH(Me)CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CH2Cl CH(Me)C(O)NHCH2CHF2 CH(Me)C(O)NHCH2CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CH2CF3 CH(Me)C(O)NHCH(Me)CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CH(Me)CF3 Таблица I-4 Ra a R Me Me Me Me Me Me b R H C(O)Me C(O)Et CO2H CO2Me CO2Et a R CH2Cl CH2Cl CH2Cl CH2Br CH2Br CH2Br b R CO2H CO2Me CO2Et CO2H CO2Me CO2Et a R CO2H CO2H CO2H C(O)Cl C(O)Cl 5 22 Rb b R CO2H CO2Me CO2Et CO2Me CO2Et a R CH2OH CH2OH CHO CHO b R CO2Me CO2Et CO2Me CO2Et UA 99822 C2 Таблица I-5 F F F OH R1 CH3 Ra 1 R Cl Cl Cl Br CF3 CF3 CF3 a R H Cl F H H H H 3 R Cl Cl Cl Br H F Cl 1 R CF3 CF3 Cl Br CF3 CF3 Cl a R H H NH2 NH2 NH2 NH2 N(CH2Ph)2 R3 3 1 R Br CF3 Cl Br Cl Br Cl R Br CF3 CF3 Cl Br CF3 CF3 a R N(CH2Ph)2 N(CH2Ph)2 N(CH2Ph)2 NHC(O)Me NHC(O)Me NHC(O)Me NHC(O)Me 3 R Br Cl Br Cl Br Cl Br Таблица I-6 F F F R1 X Ra 5 1 R Cl Br CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl Br CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl 10 15 X представляє собою CH2 a 3 1 a R R R R H Cl Cl N(CH2Ph)2 H Br Br N(CH2Ph)2 H H CF3 N(CH2Ph)2 H F CF3 N(CH2Ph)2 H Cl CF3 N(CH2Ph)2 H Br CF3 N(CH2Ph)2 H CF3 CF3 N(CH2Ph)2 NH2 Cl Cl NHC(O)Me NH2 Br Br NHC(O)Me NH2 H CF3 NHC(O)Me NH2 F CF3 NHC(O)Me NH2 Cl CF3 NHC(O)Me NH2 Br CF3 NHC(O)Me NH2 CF3 CF3 NHC(O)Me Cl Cl Cl F R3 3 R Cl Br H F Cl Br CF3 Cl Br H F Cl Br CF3 Cl 1 R Cl Br CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl Br CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl a R H H H H H H H NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 Cl X представляє собою O 3 1 a R R R Cl Cl N(CH2Ph)2 Br Br N(CH2Ph)2 H CF3 N(CH2Ph)2 F CF3 N(CH2Ph)2 Cl CF3 N(CH2Ph)2 Br CF3 N(CH2Ph)2 CF3 CF3 N(CH2Ph)2 Cl Cl NHC(O)Me Br Br NHC(O)Me H CF3 NHC(O)Me F CF3 NHC(O)Me Cl CF3 NHC(O)Me Br CF3 NHC(O)Me CF3 CF3 NHC(O)Me Cl Cl F 3 R Cl Br H F Cl Br CF3 Cl Br H F Cl Br CF3 Cl Визнано, що деякі реагенти та умови реакції, описані вище для одержання сполук формули 1, можуть не відповідати певним функціональністям, присутнім в проміжних сполуках. У цих випадках включення послідовностей захисту/зняття захисту або взаємоперетворення функціональних груп при синтезі будуть сприяти одержанню бажаних продуктів. Застосування та вибір захисних груп будуть очевидні фахівцеві хімічного синтезу (див., наприклад, Greene, TW; Wuts, PGM Protective Groups in Organic Synthesis, вид. 2-е місце; Wiley: New York, 1991). Фахівець даної області визнає, що, в деяких випадках після введення даного реагенту, як це зображено на будь-якій окремій схемі, може бути необхідно виконати додаткові звичайні етапи синтезу, які не описано докладно, для завершення синтезу сполук формули 1. Фахівець даної області також визнає, що може бути необхідне виконання комбінації етапів, ілюстрованих у вищеописаних схемах в іншому порядку, ніж це передбачається конкретною послідовністю, представленою для отримання сполук формули 1. 23 UA 99822 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фахівець даної області також визнає, що сполуки формули 1 і проміжні сполуки, описані тут, можуть бути схильні до різних електрофільних, нуклеофільних, радикальних, металоорганічних, окислювальних і відновних реакцій для додавання заступників або модифікування існуючих заступників. Передбачається, що без додаткової розробки фахівець даної області за допомогою попереднього опису зможе використовувати даний винахід за його найбільш повною мірою. Тому, такі приклади синтезу потрібно розглядати лише як ілюстративні, а не обмежуючі розкриття будь-яким шляхом. Етапи в наступних прикладах синтезу ілюструють методику для кожного етапу повного синтетичного перетворення, і початковий матеріал для кожного етапу може бути необов’язково отриманий конкретним шляхом отримання, методика якого описана в інших прикладах або етапах. Процентний вміст представлений за вагою, за винятком сумішей хроматографічних розчинників, або де вказано інше. Частини і процентний вміст для сумішей 1 хроматографічних розчинників представлені за обсягом, якщо не вказано інше. H NMR (ядерний магнітний резонанс) спектри виражені в ppm (число частин на мільйон), зсунений від тетраметилсилану; «s» означає синглет, «d» означає дублет, «t» означає триплет, «q» означає квартет, «m» означає мультиплет, «dd» означає дублет дублетів, «dt» означає дублет триплетів, «br s» означає широкий синглет, і «br t» означає широкий триплет. ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 1 Отримання 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2(метилтіо)етил]-1-нафталінкарбоксаміду Етап A: Отримання метил 4-[(гідроксиіміно)метил]-1-нафталінкарбоксилату Розчин гідроксиламіну (1,33 мл, 50% у воді) додавали до перемішаного розчину метил 4форміл-1-нафталінкарбоксилату (2,2 г, отриманого, як описано в Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45 (26), 5755-5775) в метанолі (50 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для забезпечення 1 названої сполуки як блідо-жовтої твердої речовини (2,55 г). H NMR (CDCl3): δ 8,93 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 4,02 (s, 3H). Етап B: Отримання метил 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3ізоксазоліл]-1-нафталінкарбоксилата N-Хлорсукцинімід (1,16 г, 8,72 ммоль) додавали до перемішаного розчину метил 4[(гідроксиіміно)метил]-1-нафталінкарбоксилату (тобто продукту етапу A, 1,0 г, 4,36 ммоль) в N,N-диметилформамід (5,0 мл). Цю суміш перемішували протягом 1,5 години при кімнатній температурі, і потім додавали розчин 1,3-дихлор-5-[1-(трифторметил)етеніл]бензолу (3,20 г, 13,1 ммоль, отриманий з комерційно доступного 2-бром-3,3,3-трифторпропену способом, описаним у J. Fluorine Chem. 1999, 95, 167-170) і триетиламіну (6,1 мл, 43,6 ммоль) в N,Nдиметилформаміді (4,0 мл). Після перемішування протягом додаткових 2 годин при кімнатній температурі реакційну суміш розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Об’єднані органічні екстракти промили розсолом, висушили над сульфатом натрію і концентрували під зниженим тиском. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюювали етилацетатом/гексанами 1 для отримання названої сполуки як блідо-жовтого масла (700 мг). H NMR (CDCl3): δ 8,88 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (d, 1H). Етап C: Отримання 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-1нафталінкарбонової кислоти Розчин моногідрату гідроксиду літію (350 мг, 8,34 ммоль) у воді (10 мл) додавали до перемішіного розчину метил 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3ізоксазоліл]-1-нафталінкарбоксилату (тобто продукту етапу B, 650 мг, 1,39 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) з наступним додаванням метанолу (10 мл). Отриману суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім розділяли між водою і диетиловим ефіром. Водний шар підкслили 6 N водної хлористоводневою кислотою до pH 2 і екстрагували етилацетатом. Об’єднані органічні екстракти промили розсолом, висушили над сульфатом натрію і концентрували під зниженим тиском для забезпечення названої сполуки як 1 білої твердої речовини (450 мг). H NMR (CDCl3): δ 9,08 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,91 (d, 1H). Етап D: Отримання 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2(метилтіо)етил]-1-нафталінкарбоксаміду Оксалілхлорид (0,24 мл) додавали до перемішаної суспензії 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-1-нафталінкарбонової кислоти (тобто продукту етапу C, 620 мг) в дихлорметані (20 мл), а потім додавали дві краплі N,N-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години, а потім концентрували під 24 UA 99822 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вакуумом. Залишок розчинили в дихлорметані (10 мл) і додавали до перемішаного розчину 2(метилтіо) етиламіну (0,13 мл) і триетиламіну (0,38 мл) в дихлорметані (10 мл). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш погасили водою й екстрагували дихлорметаном. Об’єднані органічні екстракти промили розсолом, висушили над сульфатом натрію і концентрували під зниженим тиском. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі, елюювали етилацетатом/гексанами для забезпечення названої сполуки (510 мг), сполуки за даним винаходом, як білого твердої 1 речовини H NMR (CDCl3): δ 8,78 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,56–7,64 (m, 4H), 7,49 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,57 (br t, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,71 (q, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,15 (s, 3H). ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 2 Отримання 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2(метилсульфініл)етил]-1-нафталінкарбоксаміду m-Хлорпероксибензойну кислоту (47 мг, 70% чистота) додавали при -78C до перемішаного розчину 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2(метилтіо)етил]-1-нафталінкарбоксаміду (тобто продукту прикладу 1, етап D, 100 мг) в дихлорметані (10 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 - -70C протягом 2,5 годин, потім погасили насиченим водним бікарбонатом натрію і екстрагували дихлорметаном. Органічний екстракт промили розсолом, висушили над сульфатом натрію і концентрували під зниженим тиском для забезпечення названої сполуки (102 мг), сполуки за даним винаходом, як білої 1 твердої речовини. H NMR (CDCl3): δ 8,78 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,42–7,64 (m, 7H), 7,37 (br t, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,00 (q, 2H), 3,88 (d, 1H), 3,18 (dt, 1H), 2,89 (dt, 1H), 2,62 (s, 3H). ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 3 Отримання 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2(метилсульфоніл)етил]-1-нафталінкарбоксаміду H2O2 (0,056 мл, 30% в H2O) додавали до перемішаного розчину 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-(метилсульфініл)етил]-1-нафталінкарбоксаміду (тобто продукту прикладу 2, 100 мг) в оцетовій кислоті (1,0 мл). Реакційну суміш перемішували при 60C протягом 4 годин, потім охладили до кімнатної температури, розбавили водою, відрегулювали до pH 4 за допомогою 1,0 M водного розчину NaOH та екстрагували хлороформом. Органічний екстракт промили розсолом, висушили над сульфатом натрію і концентрували під зниженим тиском для забезпечення названої сполуки (100 мг), сполуки 1 даного винаходу, як білої твердої речовини. H NMR (CDCl3): δ 8,80 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,43– 7,66 (m, 7H), 6,94 (br t, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,04 (q, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,01 (s, 3H). ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 4 Отримання 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2-оксо-2[(2,2,2-трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксаміду Етап A: Отримання 4-бром-1-нафталінкарбоксальдегідоксиму Водний розчин гідроксиламінау (1,25 мл, 50% у воді) додавали до перемішаного розчину 4бром-1-нафталінкарбоксальдегіду (3,7 г, 15,7 ммоль, отриманий з комерційно доступного 1,4дибромнафталіну способом, який описано в European Journal of Organic Chemistry 2006, 10, 2329-2335) в етанолі (30 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 3 годин реакційну суміш концентрували під зниженим тиском для забезпечення названої сполуки як 1 блідо-жовтої твердої речовини (3,8 г). H NMR (Me2S(O)-d6): δ 11,60 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,74 (m, 3H). Етап B: Отримання 3-(4-бром-1-нафталенілу)-5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5(трифторметил)ізоксазолу N-Хлорсукцинімід (1,70 г, 12,7 ммоль) додавали до розчину 4-бром-1нафталінкарбоксальдегідоксиму (тобто продукту етапу A, 2,33 г, 9,3 ммоль) в N,Nдиметилформаміді (6,0 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, а потім додавали розчин 1,3-дихлор-5-[1-(трифторметил)етеніл]бензолу (2,70 г, 11,2 ммоль, отриманого з комерційно доступного 2-бром-3,3,3-трифторпропену способом, який описано в J. Fluorine Chem. 1999, 95, 167-170) і триетиламін (4,5 мл, 32,0 ммоль) в N,Nдиметилформаміді (9,0 мл). Після перемішування протягом додаткових 2 годин при кімнатній температурі реакційну суміш розбавили водою і екстрагувати етилацетатом. Органічний екстракт промили розсолом, висушили над сульфатом натрію і концентрували під зниженим тиском. Залишок очістили хроматографією на силікагелі, елюювали етилацетатом/гексанами 1 для отримання названої сполуки як білої твердої речовини (2,9 г). H NMR (CDCl3): δ 8,87 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,88 (d, 3H). 25 UA 99822 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Етап C: Отримання N-[[4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-1нафталеніл]карбоніл]гліцинметилового ефіру Суміш 3-(4-бром-1-нафталеніл)-5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)ізоксазолу (тобто продукту етапу B, 500 мг), [1,1’-біс(дифеніл-фосфіно)фероцен]дихлорпаладію (II) (82 мг), гліцинметилового ефіру гідрохлориду (514 мг) і триетиламіну (2,8 мл) в толуолі (10 мл) прочищали монооксидом вуглецю протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 70C в атмосфері монооксиду вуглецю протягом ночі. Суміш потім охладили до кімнатної температури, відфільтрували через невелику подушку діатомової допоміжної фільтруючої присадки Celite® і промили невеликою кількістю етилацетату. Фільтрат концентрували під зниженим тиском, залишок очистили хроматографією на силікагелі і елюювали етилацетатом/гексанами для забезпечення названої сполуки як білої твердої речовини (310 мг). 1 H NMR (CDCl3): δ 8,75 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,45-7,60 (m, 6H), 7,36 (d, 1H), 6,78 (br t, 1H), 4,26 (d, 2H), 4,21 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,80 (s, 3H). Етап D: Отримання N-[[4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-1нафталеніл]карбоніл]гліцину Водний розчин LiOH (300 мг, в 5 мл H2O) додавали до перемішаного розчину N-[[4-[5-(3,5дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-1-нафталеніл]карбоніл] гліцинметилового ефіру (тобто продукту етапу C, 620 мг) в тетрагідрофурані (5 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш розбавили водою і екстрагували гексаном. Водний шар підкислили 6,0 N HCl до pH 2, і утворився білий осад. Водну суміш екстрагувати етилацетатом. Органічний екстракт промили розсолом, висушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску для забезпечення названої сполуки 1 (600 мг) як білої твердої речовини. H NMR (Me2S(O)-d6): δ 9,02 (t, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,65–7,74 (m, 5H), 4,58 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,02 (d, 2H). Етап E: Отримання 4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-N-[2оксо-2-[(2,2,2-трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксаміду PS-Карбодиімід (0,53 г, 123 ммоль/г, Argonaut Technologies, Inc.) додавали до перемішаної суміші N-[[4-[5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-1нафталеніл]карбоніл]гліцину (тобто продукту етапу D, 510 мг) і 2,2,2-трифторетиламіну (0,072 мл) в дихлорметані (3 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, потім відфільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очистили колонковою хроматографією для забезпечення названої сполуки (99 мг), 1 сполуки даного винаходу, як білої твердої речовини. H NMR (CDCl3): δ 8,82 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,46–7,67 (m, 7H), 7,09 (m, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,25 (d, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,88 (d, 1H). ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 5 Отримання 4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксаміду Етап A: Отримання 5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-3-(4-бром-1-нафталеніл)-4,5-дигідро-5(трифторметил)ізоксазолу N-Хлорсукцинімід (2,05 г, 15,5 ммоль) додавали до розчину 4-бром-1нафталінкарбоксальдегідоксиму (тобто продукту прикладу 4, етап A, 3,20 г, 12,8 ммоль) в N,Nдиметилформаміді (20,0 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і потім додавали розчин 1,3-біс(трифторметил)-5-[1-(трифторметил)етеніл]бензолу (5,13 г, 16,6 ммоль, отриманого способом, який описано у J. Org. Chem. 1959, 24, 238-239) і тріетиламін (5,4 мл, 38,4 ммоль) в N,N-диметилформаміді (10,0 мл). Після перемішування протягом додаткових 2 годин при кімнатній температурі реакційну суміш розбавили водою і екстрагувати етилацетатом. Органічний екстракт промили розсолом, висушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюювали етилацетатом/гексанами для забезпечення названої сполуки як білої твердої 1 речовини (3,2 г). H NMR (CDCl3): δ 8,89 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,94 (d, 3H). Етап B: Отримання N-[[4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3ізоксазоліл]-1-нафталеніл]карбоніл]гліцинметилового ефіру Суміш 5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-3-(4-бром-1-нафталеніл)-4,5-дигідро-5(трифторметил)ізоксазолу (тобто продукту етапу A, 1, 2 г), [1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладію (II) (88 мг), гліцинметилового ефіру гідрохлориду (1,1 г) і триетиламіну (6,0 мл) в толуолі (20 мл) очищували монооксидом вуглецю протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 70C протягом ночі в атмосфері монооксиду вуглецю. Суміш потім охолодили до кімнатної температури, відфільтрували через невелику подушку діатомової допоміжної фільтруючої присадки Celite® і промили невеликою кількістю етилацетату. Фільтрат 26 UA 99822 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 концентрували при зниженому тиску і залишок очістили хроматографією на силікагелі, елюювали етилацетатом/гексанами для забезпечення названої сполуки як білої твердої 1 речовини (0,9 г). H NMR (CDCl3): δ 8,79 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,15 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,66 (br t, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,29 (d, 2H), 3,94 (d, 1H), 3,82 (s, 3H). Етап C: Отримання N-[[4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3ізоксазоліл]-1-нафталеніл]карбоніл]гліцину Водний розчин LiOH (300 мг, у 10 мл H2O) додавали до перемішаного розчину N-[[4-[5-[3,5біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-1-нафталеніл]карбоніл] гліцинметилового ефіру (тобто продукту етапу B, 850 мг) в тетрагідрофурані (10 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш розбавили водою і екстрагували гексаном. Водний шар підкислили 6,0 N HCl до pH 2, і утворився білий осад. Водну суміш екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт промили розсолом, висушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску для забезпечення названої сполуки 1 (800 мг) як білої твердої речовини. H NMR (CDCl3): δ 8,63 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,23–7,48 (m, 4H), 7,09 (br t, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,83 (d, 1H). Етап D: Отримання 4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3ізоксазоліл]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксаміду PS-карбодиімід (400 мг, 123 ммоль/г, Argonaut Technologies, Inc.) додавали до перемішаної суміші N-[[4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-1нафталеніл]карбоніл]гліцину(тобто продукту етапу C, 140 мг) і 2,2,2-трифторетиламіну (0,038 мл) в дихлорметані (3 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч, потім відфільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі, елюювали етилацетатом/гексанами для 1 забезпечення названої сполуки (115 мг), сполуки даного винаходу, як білої твердої речовини. H NMR (CDCl3): δ 8,77 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,13 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,51−7,60 (m, 3H), 7,46 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,83–3,92 (m, 3H). ПРИКЛАД СИНТЕЗУ 6 Отримання 4-[5-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]N-[2-[(1-метилетил)аміно]-2-оксоетил]-1-нафталінкарбоксаміду Триметилацетилхлорид (0,078 мл) додавали до перемішаної суміші N-[[4-[5-[3,5біс(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-1-нафталеніл]карбоніл] гліцину (тобто продукту прикладу 5, етап C, 307 мг) і піридину (0,052 мл) в дихлорметані (6 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім додавали ізопропіламін (0,29 мл) і триетиламін (1,8 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом додаткової 1 години, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі, елюювали етилацетатом/гексанами для забезпечення названої сполуки (235 мг), сполуки даного винаходу, 1 як білої твердої речовини. H NMR (CD3C(O)CD3): δ 8,92 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,84 (br t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,64−7,72 (m, 2H), 7,15 (br s, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,09 (d, 2H), 1,15 (d, 6H). Наступні сполуки таблиць 1-5 можна отримати методиками, описаними тут, разом зі способами, відомими в техніці. У таблицях використовуються такі абревіатури: Me означає метил, Et означає етил, i-Pr означає CH(CH3)2, i-Bu означає CH2CH(CH3)2, s-Bu означає CH(CH3)CH2CH3, t-Bu означає C(CH3)3, CN означає ціано, S(O) означає сульфініл, S(O) 2 означає сульфоніл, і C(O) означає карбоніл (наприклад, C(O)Me означає метилкарбоніл). Аміди, представлені як RC(O)NHR’або RC(O)NR’R», визначені раніше в короткому описі винаходу. Таблиця 1 F F F O N 1 R H 2 R N R 3 R5 O 3 R представляє собою Cl, R представляє собою H, і R представляє собою Cl 1 2 50 27 UA 99822 C2 5 R CH2CH2OH CH2CH2OMe CH2CH2OEt CH2CH2O(i-Pr) CH2CH(Me)OH CH2CH(CF3)OH CH2C(Me)2OH CH2C(CF3)(Me)OH CH(Me)CH2OH C(Me)2CH2OH CH(Et)CH2OH CH(i-Pr)CH2OH CH(i-Bu)CH2OH CH(Me)CH(CF3)OH CH2CH2CH2OH CH2CH2CH2OMe CH2CH2CH2OEt CH2CH2CH(CF3)OH CH(Me)CH2CH2OH C(Me)2CH2CH2OH CH(i-Pr)CH2CH2OH CH2CH(Me)CH2OH CH2C(Me)2CH2OH CH2CH2CH(Me)OH CH2CH2C(Me)2OH CH2CH2SMe CH2CH2SEt CH2CH2S(n-Pr) CH2CH2S(i-Pr) CH2CH2S(i-Bu) CH2CH2S(t-Bu) CH2CH(Me)SMe CH2CH(CF3)SMe CH2C(Me)2SMe CH(Me)CH2SMe C(Me)2CH2SMe CH(Et)CH2SMe CH(i-Pr)CH2SMe CH(i-Bu)CH2SMe CH2CH2CH2SMe CH2CH2CH2SEt CH2CH2CH2S(i-Bu) CH2CH2CH2S(t-Bu) CH2CH2CH(Me)SMe CH2CH2CH(CF3)SMe CH(Me)CH2CH2SMe CH(Et)CH2CH2SMe CH2CH(Me)CH2SMe CH2C(Me)2CH2SMe CH2CH2S(O)Me CH2CH2S(O)Et CH2CH2S(O)(n-Pr) CH2CH2S(O)(i-Pr) CH2CH2S(O)(i-Bu) CH2CH2S(O)(t-Bu) CH2CH(Me)S(O)Me CH2CH(CF3)S(O)Me CH2C(Me)2S(O)Me 5 R CH2CH2SO2Me CH2CH2SO2Et CH2CH2SO2(n-Pr) CH2CH2SO2(i-Pr) CH2CH2SO2(i-Bu) CH2CH2SO2(t-Bu) CH2CH(Me)SO2Me CH2CH(CF3)SO2Me CH2C(Me)2SO2Me CH(Me)CH2SO2Me C(Me)2CH2SO2Me CH(Et)CH2SO2Me CH(i-Pr)CH2SO2Me CH(i-Bu)CH2SO2Me CH2CH2CH2SO2Me CH2CH2CH2SO2Et CH2CH2CH2SO2(i-Bu) CH2CH2CH2SO2(t-Bu) CH2CH2CH(Me)SO2Me CH2CH2CH(CF3)SO2Me CH(Me)CH2CH2SO2Me CH(Et)CH2CH2SO2Me CH2CH(Me)CH2SO2Me CH2C(Me)2CH2SO2Me CH2C(O)NHCH2CH2F CH2C(O)NHCH2CH2Cl CH2C(O)NHCH2CHF2 CH2C(O)NHCH2CF3 CH2C(O)NHCH2CH(Me)F CH2C(O)NHCH2C(Me)2F CH2C(O)NH(CH2)2CH2F CH2C(O)NHCH2CH2CF3 CH2C(O)NHCH2CHFCF3 CH2C(O)NHCH2CF2CF3 CH2C(O)NHCH(Me)CF3 CH2C(O)NHCH(CF3)2 CH2C(O)NHC(Me)2CF3 CH2C(O)NHCH2CH(Me)CF3 CH2C(O)NH(CH2)2CF2CF3 CH2C(O)NHCH2(CF2)2CF3 CH2C(O)NHCH(i-Pr)CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CH2F CH(Me)C(O)NHCH2CH2Cl CH(Me)C(O)NHCH2CHF2 CH(Me)C(O)NHCH2CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CH(Me)F CH(Me)C(O)NHCH2C(Me)2F CH(Me)C(O)NH(CH2)2CH2F CH(Me)C(O)NHCH2CH2CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CHFCF3 CH(Me)C(O)NHCH2CF2CF3 CH(Me)C(O)NHCH(Me)CF3 CH(Me)C(O)NHCH(CF3)2 CH(Me)C(O)NHC(Me)2CF3 CH(Me)C(O)NHCH2CH(Me)CF3 CH(Me)C(O)NH(CH2)2CF2CF3 CH(Me)C(O)NHCH2(CF2)2CF3 CH(Me)C(O)NHCH(i-Pr)CF3 28 5 R CH2C(O)NH(Me) CH2C(O)NH(Et) CH2C(O)NH(n-Pr) CH2C(O)NH(i-Pr) CH2C(O)NH(n-Bu) CH2C(O)NH(i-Bu) CH2C(O)NH(s-Bu) CH2C(O)NH(t-Bu) CH2C(O)NHCH2(t-Bu) CH2C(O)NMe2 CH2C(O)NMe(Et) CH2C(O)NEt2 CH2C(O)NMe(n-Pr) CH2C(O)NMe(i-Pr) CH2C(O)NMe(s-Bu) CH(Me)C(O)NH(Me) CH(Me)C(O)NH(Et) CH(Me)C(O)NH(n-Pr) CH(Me)C(O)NH(i-Pr) CH(Me)C(O)NH(n-Bu) CH(Me)C(O)NH(i-Bu) CH(Me)C(O)NH(s-Bu) CH(Me)C(O)NH(t-Bu) CH(Me)(O)NHCH2(t-Bu) C(Me)2C(O)NH(Me) C(Me)2C(O)NH(Et) C(Me)2C(O)NH(n-Pr) C(Me)2C(O)NH(i-Pr) C(Me)2C(O)NH(n-Bu) C(Me)2C(O)NH(i-Bu) C(Me)2C(O)NH(s-Bu) C(Me)2C(O)NH(t-Bu) C(Me)2C(O)NHCH2(t-Bu) CH2C(O)N(Me)CH2CH2F CH2C(O)N(Me)CH2CH2Cl CH2C(O)N(Me)CH2CHF2 CH2C(O)N(Me)CH2CF3 CH2C(O)N(Me)CH2CH2CH2F CH2C(O)N(Me)CH2CH2CF3 CH2C(O)N(Me)CH2CF2CF3 CH2C(O)N(Me)CH(Me)CF3 CH2C(O)N(Me)CH(CF3)2 CH2C(O)N(Me)C(Me)2CF3 CH(Me)C(O)N(Me)CH2CH2F CH(Me)C(O)N(Me)CH2CH2Cl CH(Me)C(O)N(Me)CH2CHF2 CH(Me)C(O)N(Me)CH2CF3 CH(Me)C(O)N(Me)(CH2)2CH2F CH(Me)C(O)N(Me)CH2CH2CF3 CH(Me)C(O)N(Me)CH2CF2CF3 CH(Me)C(O)N(Me)CH(Me)CF3 CH(Me)C(O)N(Me)CH(CF3)2 CH(Me)C(O)N(Me)C(Me)2CF3 C(Me)2C(O)N(Me)CH2CH2F C(Me)2C(O)N(Me)CH2CH2Cl C(Me)2C(O)N(Me)CH2CHF2 C(Me)2C(O)N(Me)CH2CF3 C(Me)2C(O)N(Me)CH2CH2CH2F