Композиція каспофунгіну

Реферат: Винахід належить до композиції, способу її одержання та застосування, що містить фармацевтично ефективну кількість ацетатної солі каспофунгіну, фармацевтично прийнятну кількість одного або більше ніж одного фармацевтично прийнятного ексципієнта, ефективного для утворення ліофілізованої таблетки та фармацевтично ефективну кількість буферного агента, що є сукцинатом. Також винахід належить до ліофілізованого препарату парентерального введення для лікування або попередження грибкової інфекції, що складається з заявленої композиції та набору, що містить вказаний ліофілізований препарат. UA 111599 C2 (12) UA 111599 C2 UA 111599 C2 5 Область винаходу Даний винахід відноситься до композиції, що містить каспофунгін або його фармацевтично прийнятну сіль і сукцинат або лактат як буферний агент. Попередній рівень техніки Каспофунгін (CAS 162808-62-0) є першим з нового класу напівсинтетичних протигрибкових агентів, що належать до класу ехінокандинів. Він може бути представлений формулою I H2N NH HO OH O O NH NH O N H2N HN O HO O NH O OH OH 10 15 20 25 30 35 40 N H N HO HO OH O (I) Каспофунгін зазвичай одержують шляхом синтетичної дериватизації пневмокандину B0, який одержують шляхом ферментації гриба Glarea lozoyensis. Протигрибкова активність каспофунгіну є наслідком інгібування ним біосинтезу -(1,3)-D-глюкану, інтегрального компонента клітинної стінки грибів. Його застосовують при лікуванні інвазивного аспергільозу у пацієнтів, які не піддаються лікуванню або не переносять інші терапії, а також як емпіричну терапію передбачуваних грибкових інфекцій у пацієнтів, що лихоманять, з нейтропенією. Каспофунгин як сполука заявлений у патенті США 5378804, опублікованому фірмою Merck & Co. У патенті US 5952300 розкрита композиція для лікування та/або попередження грибкових інфекцій, що містить каспофунгін і його фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтично активну кількість ацетатного буфера і фармацевтично активну кількість ексципієнтів, таких як суміш сахарози і маніту, для утворення ліофілізованої таблетки. Ліофілізований препарат каспофунгіну доступний у продажу у вигляді його солі діацетату від фірми Merck & Co. під торговою назвою Кансидас® (еталонний зареєстрований препарат). Кансидас® містить на додаток до активного інгредієнта каспофунгіну діацетату оцтову кислоту, гідроксид натрію, сахарозу і маніт. Перед введенням пацієнту цей ліофілізований препарат розводять додаванням розчинника, і бажану кількість розведеної суміші переносять у інфузійний мішок для введення пацієнту, що потребує цього. Добре відома проблема з композиціями каспофунгіну, приготованими для розведення перед введенням пацієнту, полягає в тому, що сполука є у високому ступені нестабільною в результаті утворення різних продуктів розкладання, таких як, наприклад, продукти гідролізу (домішка B) і продукти димеризації (домішка C). У композиції також будуть присутні домішки, що утворюються в процесі ферментації початкової речовини, і які пройшли через весь синтез каспофунгіну. Основною домішкою, що має походження з ферментації, є серіновий аналог каспофунгіну, що має формулу, як показано у WO 2009/158034. Крім вищезазначених домішок в результаті розкладання і домішок, що утворилися в процесі одержання відомих композицій каспофунгіну, також присутні додаткові не охарактеризовані домішки. Механізми, що лежать у основі утворення цих домішок, не повністю зрозумілі. Проте відомо, що буферна система, використовувана при одержанні композиції, може збільшити утворення продукту розкладання в процесі одержання і зберігання. У патенті US 5952300, наприклад, встановлено, що використання тартратного буфера призводило в результаті до небажаних продуктів розкладання. Вирішення даної проблеми розкладання згідно з ідеєю патенту US 5952300 полягає у використанні ацетатного буфера. Щоб уникнути розкладання і поліпшити стабільність композицій каспофунгіну, також відомі інші стратегії. Наприклад, у WO 2009/002481 розкрита ліофілізована композиція каспофунгіну, що містить, крім каспофунгіну діацетату і ацетатного буфера, один або більше ніж один невідновлюючий цукор, такий як трегалоза, сахароза, рафіноза або сорбіт, або їх комбінації. 1 UA 111599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У WO 2008/012310 розкрита композиція каспофунгіну, що містить, крім фармацевтично прийнятної солі каспофунгіну та ексципієнтів, тільки дуже низькі рівні буферного агента, або вільна від буферного агента. Хоча на рівні техніки запропоновані різні вирішення проблеми домішок, все ж таки існує потреба у композиції каспофунгіну з поліпшеною стабільністю щодо утворення домішок в процесі зберігання. Короткий виклад суті винаходу Автори даного винаходу несподівано виявили, що протигрибкова композиція за даним винаходом, що містить каспофунгін або його фармацевтично прийнятну сіль, один або більше ніж один фармацевтично прийнятний ексципієнт, і що включає сукцинат або лактат як буферний агент, є стабільною в результаті меншого утворення продуктів розкладання в процесі зберігання. Таким чином, у даному винаході запропонована композиція, що містить а) фармацевтично ефективну кількість каспофунгіну або його фармацевтично прийнятної солі; b) фармацевтично прийнятну кількість одного або більше ніж одного фармацевтично прийнятного ексципієнта, ефективного для утворення ліофілізованої таблетки; і с) фармацевтично ефективну кількість буферного агента, вибраного з групи, що складається з лактату і сукцинату. Згідно з одним аспектом винаходу фармацевтично прийнятною сіллю каспофунгіну є сіль ацетат. Згідно з іншим аспектом композиція за винаходом містить сіль діацетат каспофунгіну. Згідно ще з одним іншим аспектом винаходу буферним агентом композиції є сукцинат. Згідно ще з одним іншим аспектом винаходу буферним агентом композиції є лактат. Крім того, запропонована композиція, де ексципієнти вибрані з групи, що складається зі стабілізаторів, розріджувачів, антиоксидантів або консервантів. Згідно з одним аспектом стабілізатори вибрані з групи, що складається з сахарози і маніту або їх комбінації. Згідно з наступним аспектом даного винаходу запропонована композиція, що містить а) фармацевтично прийнятну кількість каспофунгіну або його фармацевтично прийнятної солі; b) приблизно 10-200 мг/мл одного або більше ніж одного фармацевтично прийнятного ексципієнта, ефективного для утворення ліофілізованої таблетки; і с) фармацевтично ефективну кількість лактату або сукцинату, що забезпечує фармацевтично прийнятний pH. Згідно з однією формою здійснення композиція за винаходом містить кількість каспофунгіну або його солі, відповідну приблизно 42 мг/мл каспофунгіну. Згідно ще з однією іншою формою здійснення композиція за винаходом містить приблизно 46 мг/мл солі діацетату каспофунгіну; приблизно 30 мг/мл сахарози і приблизно 20 мг/мл маніту; і приблизно 1,5 мг/мл сукцинату або приблизно 1,15 мг/мл лактату. У даному винаході, крім того, запропонований спосіб одержання композиції каспофунгіну за винаходом, що включає стадії а) змішування водного розчину, що містить фармацевтично прийнятну кількість одного або більше ніж одного ексципієнта, з фармацевтично ефективною кількістю буферного агента, вибраного з групи, що складається з лактату і сукцинату; b) необов'язково доведення pH додаванням основи з одержанням фармацевтично прийнятного pH; с) додавання до суміші а) фармацевтично прийнятної кількості каспофунгіну або його фармацевтично прийнятної солі; d) необов'язково доведення pH додаванням основи з одержанням фармацевтично прийнятного pH; і e) фільтрування розчину, одержаного на стадії d). Змішування розчинів стадії а) вищеописаного способу можна здійснювати у будь-якому порядку. Таким чином, згідно з однією формою здійснення запропонований спосіб, де стадію а) здійснюють спочатку шляхом одержання водного розчину, що містить фармацевтично ефективну кількість буферного агента, вибраного з групи, що складається з лактату і сукцинату; потім шляхом додавання до даного розчину буферного агента фармацевтично прийнятної кількості одного або більше ніж одного ексципієнта, розчиненого у воді. Згідно з іншою формою здійснення запропонований спосіб, де стадію а) здійснюють спочатку шляхом розчинення фармацевтично прийнятної кількості одного або більше ніж одного ексципієнта у воді; потім шляхом додавання до даного розчину ексципієнта (ексципієнтів) фармацевтично ефективної кількості буферного агента, вибраного з групи, що складається з лактату і сукцинату. Згідно з однією формою здійснення pH стадії b) даного винаходу доводять до 5,0-5,7. Згідно з іншою формою здійснення pH стадії d) даного винаходу доводять приблизно до 6. Згідно з однією формою здійснення сіль каспофунгіну, краще каспофунгіну діацетат, додають на стадії с) способу. У даному винаході також запропонований ліофілізований препарат, що складається з композиції, яка перед ліофілізацією відповідає композиції за даним винаходом. 2 UA 111599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У даному винаході, крім того, запропонований препарат для парентерального введення, що складається з ліофілізованого препарату згідно з винаходом, де даний ліофілізований препарат розчиняють у фармацевтично прийнятному розчині для розведення, прийнятному для парентерального введення пацієнту, що потребує цього. Фармацевтично прийнятний розчин для розведення може бути вибраний, наприклад, з групи, що складається з дистильованої або стерильної води, зазвичай використовуваної для ін'єкцій, фізіологічного розчину і бактеріостатичної води. Згідно ще з одним іншим аспектом винаходу запропонований набір, що включає перший контейнер, що містить ліофілізований препарат за винаходом, і другий контейнер, що містить парентерально прийнятний розчинник для його розведення, і необов'язково контейнер, що містить пристрої для введення розведеного розчину пацієнту, що потребує цього. Розведений препарат за даним винаходом можна краще застосовувати у способі лікування або попередження грибкової інфекції, що включає парентеральне введення пацієнту, що потребує цього, наприклад, де введення здійснюють шляхом інфузії або ін'єкції. Нарешті, в даному винаході запропоноване застосування композиції за винаходом для одержання препарату для парентерального введення для лікування або попередження грибкової інфекції, такої як інфекція, викликана грибом, що належить до видів роду Candida або Aspergillus, як, наприклад, інфекції, викликані грибом, що належить до видів C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, A. fumigatus, A. flavus і A. niger. Спосіб за будь-яким з пп. 15-16 для лікування або попередження грибкової інфекції, де інфекції викликані грибом, що належить до видів Candida або Aspergillus. Короткий опис графічних матеріалів На фіг. 1 показана зміна кількості сумарних домішок у ліофілізованих препаратах, одержаних відповідно до прикладу 1, після зберігання протягом 1 місяця (1M) і 2 місяців (2M) відповідно, тобто у композиції каспофунгіну, що містить каспофунгіну діацетат, сахарозу, маніт і, як буферний агент лактат, сукцинат, тартрат або ацетат і, як контроль, у композиції, як описано вище, що не містить буферного агента. На фіг. 2 показані зміни домішки B (продукту гідролітичного розщеплення), домішки C (продукту димеризації) і сумарних кількостей домішок у ліофілізованому препараті, одержаному відповідно до прикладу 2, після зберігання протягом 1 місяця (1M), 2 місяців (2M) і 3 місяців (3M). На фіг. 3 показані зміни домішки B (продукту гідролітичного розщеплення), домішки C (продукту димеризації) і сумарних кількостей домішок у ліофілізованому препараті, одержаному відповідно до прикладу 3, після зберігання протягом 1 місяця (1M), 2 місяців (2M) і 3 місяців (3M). Докладний опис винаходу Тепер даний винахід буде описаний детальніше з посиланням на графічні матеріали і приклади. Приведений нижче опис і приклади призначені для ілюстрації даного винаходу і жодним чином не повинні тлумачитися як обмежувальні. Крім того, фахівцями в даній області техніки визнано, що різні модифікації можуть бути введені без відхилення від об'єму винаходу. Відповідно, зрозуміло, що інші форми здійснення даного винаходу, які знаходяться в межах компетенції фахівців в даній області техніки, знаходяться в межах об'єму формули винаходу. Термін "каспофунгін", як використовують в даній роботі, означає вільну основу каспофунгіну, відому під номером CAS 162808-62-0. Композиція за даним винаходом може містити каспофунгін або його фармацевтично прийнятну сіль. Термін "фармацевтично прийнятні солі каспофунгіну", як використовують в даній роботі, означає будь-які нетоксичні солі каспофунгіну. Фахівцеві в даній області техніки добре відомі відповідні органічні або неорганічні кислоти, які можна використовувати для утворення солей каспофунгіну, включаючи форми моно-, ди- і трикислот. Наприклад, фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти можна утворити, використовуючи кислоти, такі як соляна, бромистоводнева, сульфонова, фосфорна, малеїнова, яблучна, молочна, лимонна, оцтова, винна, пропіонова, бурштинова, щавлева, глутамінова, памова кислота і т. д. Щодо утворення фармацевтично активних солей можна також використовувати інші кислоти, добре відомі фахівцям в даній області техніки. Серед іншого зроблено посилання на Berge et а., 1977, "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci., 66(1), page 1-19. Деякі фармацевтично прийнятні солі каспофунгіну, крім того, відомі, наприклад, з документів US 5952300 і WO 2008/12310. Згідно з одним аспектом винаходу запропонований ліофілізований препарат, що містить сіль ацетат каспофунгіну. Згідно ще з одним іншим аспектом винаходу запропонований ліофілізований препарат, що містить сіль діацетат каспофунгіну. Сіль ацетат каспофунгіну, така як сіль діацетат каспофунгіну, може бути одержана, як розкрито в US 5952300. 3 UA 111599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "ліофілізований препарат", як використовують в даній роботі, означає препарат, одержаний шляхом ліофілізації/сушіння виморожуванням суміші, що містить фармацевтично ефективну кількість каспофунгіну або його фармацевтично прийнятної солі; фармацевтично прийнятну кількість одного або більше ніж одного фармацевтично прийнятного ексципієнта; і фармацевтично прийнятну кількість буферного агента, вибраного з групи, що складається з лактату і сукцинату. Даний ліофілізований препарат може міститися у флаконах для ліофілізації, придатних для транспортування і обертання, і для одержання розведеного препарату, готового до введення пацієнту, що потребує цього. Один або більше ніж один фармацевтично прийнятний ексципієнт композиції за винаходом може бути будь-яким фармацевтично прийнятним ексципієнтом, придатним для утворення ліофілізованої таблетки. Один або більше ніж один фармацевтично прийнятний ексципієнт може, крім того, бути добре відомим розріджувачем або носієм, придатним для парентерального введення і добре відомим фахівцям в даній області техніки. Відповідні ексципієнти, які можуть міститися в композиції за даним винаходом, можуть бути вибрані з не обмежуючого переліку групи, що складається зі стабілізаторів, розріджувачів, антиоксидантів, консервантів і т. п. Наприклад, не обмежуючий перелік стабілізаторів, корисних у композиції за даним винаходом, включає сахарозу, трегалозу, рафінозу, сорбіт та/або маніт. Згідно з одним аспектом винаходу композиція за даним винаходом містить сахарозу або маніт, або їх комбінацію. На підставі ідеї даного винаходу фахівець в даній області техніки здатний вибрати відповідні ексципієнти і їх кількості для одержання композиції за даним винаходом. Згідно з даним винаходом композиція за винаходом містить як буферний агент лактат або сукцинат. Буферний агент може бути одержаний шляхом розчинення або сольової, або кислотної форми буферного агента у воді, наприклад, солі лактату або молочної кислоти, або солі сукцинату або бурштинової кислоти. При одержанні композиції за даним винаходом буферний агент можна також використовувати в твердій формі, як, наприклад, шляхом додавання бурштинової кислоти або молочної кислоти у розчин ексципієнтів. Даний буферний агент використовують у фармацевтично ефективній кількості, що забезпечує одержання і підтримування фармацевтично прийнятного значення pH. Конкретніше, фармацевтично прийнятне значення pH в межах значення за даним винаходом знаходиться в діапазоні від приблизно 5 до приблизно 8, як, наприклад, приблизно 5,5-7,5, як, наприклад, приблизно 5,57,0, як, наприклад, приблизно 5,5-6,5, як, наприклад, приблизно 6,0. Композиція за даним винаходом приводить в результаті до меншого утворення сумарних домішок у процесі зберігання ліофілізованого препарату, одержаного з неї, у порівнянні з ліофілізованими препаратами на основі ацетатної буферної системи або ліофілізованими препаратами, відомими на рівні техніки, одержаними з композиції, що не містить буферний агент. Термін "сумарні домішки", як використовують в даній роботі, означає сумарну кількість домішок, зазвичай присутніх у фармацевтично прийнятному препараті каспофунгіну або фармацевтично активній солі каспофунгіну, одержаному відповідно до способу одержання каспофунгіну або його солі, добре відомого фахівцям в даній області техніки. Сумарну кількість присутніх домішок можна виміряти за допомогою аналізу ВЕРХ. Зміна сумарної кількості домішок у процесі зберігання може бути представлена як сума площі під кривою відсоткового вмісту сумарної кількості домішок в аналізованому препараті. Фахівці в даній області техніки добре знайомі з різними застосовними пристроями ВЕРХ і способами вимірювання утворення домішок у процесі зберігання. Композицію за даним винаходом одержують шляхом розчинення і змішування інгредієнтів, фільтрування одержаної суміші, а потім перенесення розчину у відповідні флакони. Одержаний таким шляхом розчин ліофілізують з одержанням ліофілізованої таблетки. Ліофілізація або сушіння виморожуванням є процесом дегідратації, зазвичай використовуваним для консервування нестабільних речовин або одержання матеріалу, зручнішого для транспортування. Її зазвичай використовують у фармацевтичній промисловості, і вона включає заморожування речовини, що представляє інтерес, і зниження навколишнього тиску, додавання достатньої кількості тепла, щоб дати можливість сублімації замороженої води в речовині, а потім її видалення з одержаного в результаті ліофілізованого препарату. Фахівцям в даній області техніки добре відомі різні засоби і пристрої, доступні для ліофілізації в межах фармацевтичної галузі. Композицію за даним винаходом краще ліофілізують у фармацевтично прийнятних флаконах відповідно до способу за даним винаходом з одержанням ліофілізованої таблетки композиції за даним винаходом. Одержаний таким шляхом ліофілізований препарат, що міститься у ліофілізаційному флаконі, може бути згодом розведений до його початкової форми перед введенням 4 UA 111599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 розведеного розчину пацієнту, що потребує цього. Термін "препарат для парентерального введення", як використовують в даній роботі, означає рідкий препарат, що містить фармацевтично ефективну кількість композиції каспофунгіну за даним винаходом, де дана композиція розчинена в одному або більше ніж одному фармацевтично прийнятному розчині для розведення або змішана з ним. Розведення можна здійснювати шляхом розчинення ліофілізованого препарату у фармацевтично прийнятному розчині для розведення. Фахівцям в даній області техніки добре відомі різні розчини, корисні для розведення ліофілізованого препарату каспофунгіну. Фармацевтично прийнятним розчином для розведення є, наприклад, дистильована або стерильна вода, зазвичай використовувана для ін'єкцій, фізіологічний розчин або бактеріостатична вода для ін'єкцій. Бактеріостатична вода зазвичай містить як консерванти бактеріостатичні сполуки, такі як, наприклад, бензиловий спирт. Потім фармацевтично прийнятна кількість розведеного препарату може бути перенесена у пристрої, придатні для парентерального введення, такого як, наприклад, внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньовенне, інтраперитонеальне введення. Розведений препарат за даним винаходом можна застосовувати для лікування або попередження інфекцій у пацієнта. Даний препарат можна серед іншого застосовувати для попередження або для боротьби з інфекціями, викликаними грибом, що належить до виду роду Candida і до виду роду Aspergillus. Конкретніше даний препарат можна застосовувати для лікування або попередження інфекцій, викликаних, наприклад, C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, A. fumigatus, A. flavus і A. niger. У даному винаході, таким чином, також запропонований спосіб лікування або попередження грибкової інфекції, такої як інфекції, викликані вищезазначеними видами. Приклади 1. Одержання препаратів каспофунгіну діацетату Композиція каспофунгіну була одержана спочатку шляхом розчинення маніту у воді, потім додавання сахарози і бурштинової кислоти. Після додавання бурштинової кислоти визначали pH, а потім додавали 0,1 M NaOH для доведення pH до 4,0. До розчину, одержаного таким шляхом, додавали каспофунгіну діацетат, відповідний 42 мг/мл каспофунгіну. Потім pH розчину, одержаного таким шляхом, знову доводили до pH 6,1 0,1 M NaOH, і розчин змішували шляхом перемішування. Об'єм розчину доводили до 400 мл додаванням води, прийнятної для ін'єкції, і фільтрували крізь 0,22 мкм фільтр. Потім розчин переносили у 10 мл ліофілізаційні флакони і закривали стерильними гумовими пробками. Потім розчин піддавали ліофілізації. Одержання композиції, за винятком періоду сушіння виморожуванням, здійснювали при температурі 2-8 °C. Кількість різних інгредієнтів композиції була такою, як перелічено у приведеній нижче таблиці 1. Таблиця 1 Каспофунгіну діацетат 46,58 мг/мл Сахароза 30,00 мг/мл Маніт 20,00 мг/мл Бурштинова кислота 1,50 мг/мл Подібні препарати з тією різницею, що замість бурштинової кислоти використовували молочну кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту або оцтову кислоту, були одержані відповідно до вищеописаного способу. Крім того, одержували препарат, що не містить ніякого буферного агента, як контроль. Далі одержані ліофілізовані таблетки піддавали аналізу, щоб визначити стабільність відносно утворення домішок в процесі зберігання (приклад 4). Проте, внаслідок несподіваного і небажаного осадження каспофунгіну при використанні лимонної кислоти як буферного агента, дана композиція була виключена з подальшого аналізу. 2. Одержання препарату каспофунгіну діацетату з бурштиновою кислотою Композиція каспофунгіну була одержана спочатку шляхом розчинення бурштинової кислоти у воді, потім pH розчину доводили приблизно до 5,5-5,7 додаванням розчину NaOH. Потім, подруге, до вищеописаного розчину додавали сахарозу і маніт. За необхідності pH знову доводили приблизно до 5,5-5,7 додаванням NaOH. До розчину, одержаного таким шляхом, додавали каспофунгіну діацетат. Після повного розчинення pH знову доводили NaOH до досягнення приблизно 5,9-6,1. Потім об'єм розчину доводили до кінцевого об'єму до досягнення концентрацій, приведених у таблиці 1. 5 UA 111599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Композицію, одержану таким шляхом, фільтрували крізь 0,22 мкм фільтр, а потім переносили у 10 мл ліофілізаційні флакони і закривали стерильними гумовими пробками. Потім розчин піддавали ліофілізації. Одержання композиції, за винятком періоду сушіння виморожуванням, здійснювали при температурі 2-8 °C. 3. Одержання препарату каспофунгіну діацетату з молочною кислотою Композиція каспофунгіну була одержана спочатку шляхом розчинення молочної кислоти у воді, потім pH розчину доводили приблизно до 5,0 додаванням розчину NaOH. Потім, по-друге, до вищеописаного розчину додавали сахарозу і маніт. За необхідності pH знову доводили приблизно до 5,0 додаванням NaOH. До розчину, одержаного таким шляхом, додавали каспофунгіну діацетат. Після повного розчинення pH знову доводили NaOH до досягнення приблизно 6,3. Потім об'єм розчину доводили до кінцевого об'єму до досягнення концентрацій, приведених нижче в таблиці 2. Композицію, одержану таким шляхом, фільтрували крізь 0,22 мкм фільтр, а потім переносили у 10 мл ліофілізаційні флакони і закривали стерильними гумовими пробками. Потім розчин піддавали ліофілізації. Одержання композиції, за винятком періоду сушіння виморожуванням, здійснювали при температурі 2-8 °C. Кількість різних інгредієнтів композиції була такою, як перелічено у приведеній нижче таблиці 2. Таблиця 2 Каспофунгіну діацетат 46,58 мг/мл Сахароза 30,00 мг/мл Маніт 20,00 мг/мл Молочна кислота 1,14 мг/мл 4. Аналіз стабільності композицій каспофунгіну Препарати, одержані відповідно до прикладу 1, прикладу 2 і прикладу 3, зберігали в ліофілізованому стані при 2-8 °C протягом 1, 2 і 3 місяців, відповідно, після чого тестували на стабільність. Перед тестуванням ліофілізований матеріал розчиняли у фармацевтично прийнятному розчині для розведення. Потім розчини, одержані таким шляхом, аналізували за допомогою ВЕРХ відповідно до стандартних способів, добре відомих фахівцям в даній області техніки. Результати тестування на стабільність, включаючи дані 1 і 2 місяців, композиції, одержаної згідно з прикладом 1, показані на фіг. 1. Результати тестування на стабільність композиції, одержаної згідно з прикладом 2, показані на фіг. 2. Результати тестування на стабільність композиції, одержаної згідно з прикладом 3, показані на фіг. 3. Тестування на стабільність згідно з фіг. 1 несподівано виявило, що ліофілізований препарат на основі композиції, одержаної з використанням сукцинату або лактату як буферного агента, виявляє більш низьке утворення сумарних домішок у порівнянні з композиціями, що містять ацетат або тартрат. Той факт, що ацетат, мабуть, не є кращим стосовно утворення визначуваних домішок, є несподіваним з урахуванням ідеї попереднього рівня техніки. Як згадано вище, у US 5952300 заявлено, що використання тартратного буфера призводить в результаті до утворення небажаного продукту розкладання, на противагу ацетатному буферу. Крім того, несподівано спостерігали, що кількість домішок збільшується в процесі зберігання, коли буферний агент не додають, на противагу ідеї WO2008/12310. Коли автори винаходу порівнювали композицію, одержану згідно з прикладом 2 і прикладом 3, з препаратом, наявним в продажу від фірми Merck (еталонним зареєстрованим препаратом), автори винаходу одержали приведені нижче дані стосовно рівнів домішок, див. таблицю 3. Таблиця 3 Домішка B (%) Домішка C (%) Сумарні домішки Приклад композиції 2 0,39 0,09 1,8 Приклад композиції 3 0,44 0,13 1,9 Еталон 0,38 0,17 2,1 45 Результати в таблиці 3 знову показують, що використання ацетатного буфера в композиції не є кращим у порівнянні, наприклад, з сукцинатним буфером або лактатним буфером, що є несподіваним з урахуванням ідеї попереднього рівня техніки. 6 UA 111599 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1. Композиція, що містить: a) фармацевтично ефективну кількість ацетатної солі каспофунгіну; b) фармацевтично прийнятну кількість одного або більше ніж одного фармацевтично прийнятного ексципієнта, ефективного для утворення ліофілізованої таблетки; і c) фармацевтично ефективну кількість буферного агента, що є сукцинатом. 2. Композиція за п. 1, де фармацевтично прийнятна сіль каспофунгіну є діацетатом каспофунгіну. 3. Композиція за будь-яким з пп. 1-2, де один або більше ніж один ексципієнт вибраний з групи, що складається з розріджувачів, антиоксидантів або консервантів. 4.Композиція за будь-яким з пп. 1-3, де ексципієнти вибрані з групи, що складається з сахарози і маніту або їх комбінації. 5. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, що містить: a) фармацевтично прийнятну кількість ацетатної солі каспофунгіну; b) приблизно 10-200 мг/мл одного або більше ніж одного фармацевтично прийнятного ексципієнта, ефективного для утворення ліофілізованої таблетки; c) фармацевтично ефективну кількість сукцинату, ефективну для забезпечення фармацевтично прийнятного pH. 6. Композиція за п. 5, яка містить кількість каспофунгіну, що відповідає приблизно 42 мг/мл каспофунгіну. 7. Композиція за п. 6, що містить: а) приблизно 46 мг/мл солі діацетату каспофунгіну; b) приблизно 30 мг/мл сахарози і приблизно 20 мг/мл маніту; і c) приблизно 1,5 мг/мл сукцинату. 8. Спосіб одержання композиції каспофунгіну за будь-яким з пп. 1-7, що включає стадії: a) змішування водного розчину, що містить фармацевтично прийнятну кількість одного або більше ніж одного ексципієнта, з фармацевтично ефективною кількістю буферного агента, що є сукцинатом; b) можливо доведення pH додаванням основи з одержанням фармацевтично прийнятного pH; c) додавання до суміші а) фармацевтично прийнятної кількості ацетатної солі каспофунгіну; d) можливо доведення pH додаванням основи з одержанням фармацевтично прийнятного pH; e) фільтрування розчину, одержаного на стадії d). 9. Спосіб одержання композиції каспофунгіну за п. 8, де стадію а) здійснюють спочатку шляхом одержання водного розчину, що містить фармацевтично ефективну кількість буферного агента, що є сукцинатом; а потім додавання до цього розчину буферного агента фармацевтично прийнятної кількості одного або більше ніж одного ексципієнта, розчиненого у воді. 10. Спосіб одержання композиції каспофунгіну за п. 8, де стадію а) здійснюють спочатку шляхом розчинення фармацевтично прийнятної кількості одного або більше ніж одного ексципієнта у воді; потім додавання до даного розчину ексципієнта (ексципієнтів) фармацевтично ефективної кількості буферного агента, що є сукцинатом. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 8-10, де pH доводять до 5,0-5,7 на стадії b). 12. Спосіб за будь-яким з пп. 8-11, де pH доводять приблизно до 6 на стадії d). 13. Спосіб за будь-яким з пп. 8-12, де каспофунгіну діацетат додають на стадії с). 14. Ліофілізований препарат, що складається з композиції, яка перед ліофілізацією відповідає композиції за будь-яким з пп. 1-7. 15. Препарат для парентерального введення, що складається з ліофілізованого препарату за п. 14, де даний ліофілізований препарат розчиняють у фармацевтично прийнятному розчині для розведення, придатному для парентерального введення пацієнту, що потребує цього. 16. Препарат для парентерального введення за п. 15, де фармацевтично прийнятний розчин для розведення вибраний з групи, що складається з дистильованої або стерильної води, зазвичай використовуваної для ін'єкцій, фізіологічного розчину і бактеріостатичної води. 17. Набір, що включає перший контейнер, що містить ліофілізований препарат за п. 14, і другий контейнер, що містить парентерально прийнятний розчинник для його розведення, і необов'язково контейнер, що містить пристрої для введення розведеного розчину пацієнту, що потребує цього. 18. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1-7 при одержанні препарату для парентерального введення для лікування або попередження грибкової інфекції. 7 UA 111599 C2 19. Застосування композиції за п. 18, де інфекції викликані грибом, що належить до виду роду Candida або Aspergillus. 20. Застосування композиції за п. 18, де інфекції викликані грибом, що належить до виду C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, A. fumigatus, A. flavus та A. niger. 8 UA 111599 C2 Комп’ютерна верстка О. Гергіль Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9