Комбінація для інгаляції на основі солей тіотропію та солей салметеролу та її застосування для лікування захворювань дихальних шляхів

частково виступає в циліндр корпуса насоса. вому напрямку на корпусну деталь для розміщенНа одному з кінців цього порожнього поршня розня пружини та закриває елементи кріплення, відташований клапанний елемент (58). Порожній поповідно опорні елементи, привід шпинделя та ршень ущільнений ущільнювачем (59). Ведений видаткову ємність з рідиною. фланець має упор (60), яким обмежується хід веПри приведенні інгалятора в дію верхню корденого фланця всередині верхньої корпусної депусну деталь повертають щодо нижньої корпусної талі при розтиснутій пружині. Ведений фланець деталі, разом з якою одночасно повертається і має також упор (61), який обмежує хід веденого корпусна деталь для розміщення пружини. При фланця при стиснутій пружині. Після стискання та цьому пружина стискується та затискається за затискання пружини стопор (62) зміщується у продопомогою гвинтової передачі, і стопорний мехаміжок між упором (61) та опорою (63) у верхній нізм автоматично фіксується у застопореному покорпусній деталі. Зі стопором з'єднана спускова ложенні. Переважно, щоб кут повороту верхньої кнопка (64). Верхня корпусна деталь закінчується корпусної деталі щодо нижньої корпусної деталі мундштуком (65) та закрита знімним захисним кобув у ціле число раз менше 360°, наприклад дорівпачком, який надягається на неї, (66). внював 180°. Одночасно зі стисканням пружини Корпусна деталь (67) разом з розміщеною в ведена деталь (ведений фланець) переміщається ній пружиною (68) стискання закріплена на верхній у верхній корпусній деталі на задану відстань, а корпусній деталі за допомогою фіксаторів-засувок порожній поршень віддаляється назад всередину (69) та змонтована в поворотній опорі з можливісциліндра в корпусі насоса, у результаті чого в потю повороту щодо цієї верхньої корпусної деталі. рожнину високого тиску, розташовану перед сопНа корпусну деталь для розміщення пружини налом, з видаткової ємності всмоктується визначена саджена нижня корпусна деталь (70). Всередині порція рідини. корпусної деталі для розміщення пружини розтаВ інгалятор при необхідності можна послідовшована змінна видаткова ємність (71) (змінний но вставляти та використовувати кілька змінних балончик), заповнена рідиною, яка розпорошуєтьвидаткових ємностей (змінних балончиків), які місся, (72). Видаткова ємність закрита пробкою (73), тять рідину, яка розпорошується. Видаткова ємкрізь яку проходить виступаючий у видаткову ємність при цьому заповнена запропонованою у виність порожній поршень, занурений одним з його наході аерозольною композицією на водній основі. кінців у рідину (у розчин діючої речовини або діюДля розпилення лікарського препарату необчих речовин). хідно злегка надавити на спускову кнопку. При У бічну зовнішню стінку корпусної деталі для цьому стопорний механізм деблокує ведену дерозміщення пружини вбудований шпиндель (74) таль (ведений фланець), звільняючи їй шлях. Одмеханічного лічильника. На тому кінці цього шпинночасно стиснута пружина, розтискаючись, переделя, який звернений до верхньої корпусної детаміщає поршень у циліндр корпуса насоса. У лі, розташована приводна шестірня (75). На шпинрезультаті рідина виходить із сопла інгалятора у делі встановлений бігунок (76). розпорошеному вигляді. Описаний вище інгалятор може використовуБільш докладно інші конструктивні особливості ватися для розпилення запропонованих у винаході такого пристрою описані в заявках WO 97/12683 та аерозольних композицій у вигляді придатного для WO 97/20590, які у повному обсязі включені в даінгаляції аерозолю. ний опис як посилання. При використанні для розпилення запропоноДеталі й елементи інгалятора (аерозольного ваної у винаході композиції описаного вище прирозпилювача) виконані з урахуванням їхнього фустрою (Respimat ) порція композиції, яка видаєтьнкціонального призначення з відповідного матеріся щонайменше при 97%, переважно щонайменше алу. Так, зокрема, корпус інгалятора, а також інші при 98%, всіх циклів приведення інгалятора в дію його деталі, якщо це припустимо з погляду вико(ходів поршня) повинна відповідати деякій заданій нуваної ними функції, переважно виконані з пласкількості лікарського препарату при припустимому тмаси, наприклад литтям під тиском. У цілому ж відхиленні від цієї кількості, яке дорівнює максидля виготовлення пристроїв, призначених для замум 25%, переважно 20%. При цьому така задана стосування в медичних цілях, використовують фіпорція лікарської композиції, яка видається за зіологічно нешкідливі матеріали. один хід поршня, переважно становить від 5до На прикладених до даного опису Фіг.1а та 1b, 30мг, найбільше переважно від 5 до 20мг. які ідентичні Фіг.6а та 6b заявки WO 97/12687, поДля розпилення запропонованої у винаході 17 74853 18 композиції можна, однак, використовувати не тільна одержувати за методом, який описаний у заявці ки описані вище інгалятори, але й інгалятори інЕР 418716 A1. ших типів, наприклад струминні інгалятори. Для одержання запропонованих у винаході Відповідно до цього ще одним об'єктом даного порошків для інгаляції можна також використовувинаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вати кристалічний моногідрат тіотропійброміду. вище розчинів для інгаляції, які не містять пропеТакий кристалічний моногідрат тіотропійброміду лент, в поєднанні з придатним для введення таких можна одержувати згідно із описаною нижче меторозчинів пристроєм, переважно в поєднанні з інгадикою. У реактор заливають 25,7кг води та додають лятором типу Respimat . У цьому відношенні в 15,0кг тіотропійброміду. Суміш нагрівають до 80кращому варіанті в даному винаході пропонуються 90°С и перемішують при цій температурі до утворозчини для інгаляції, які не містять пропелент, які рення прозорого розчину. У 4,4кг води суспендувідрізняються тим, що до їх складу входить запроють зволожене водою активоване вугілля (0,8кг), понована у винаході комбінація діючих речовин 1 цю суміш додають до розчину, який містить тіотта 2 та що такі розчини призначені для їхнього ропійбромід, та додатково промивають 4,3кг води. розпилення за допомогою відомого за назвою Отриману таким шляхом суміш перемішують щоRespimat пристрою. найменше протягом 15хв. при 80-90°С і потім поДаний винахід відноситься далі до описаних дають через фільтр, який обігрівається, в апарат із вище пристроїв для інгаляції, переважно до приоболонкою, попередньо нагрітою до температури строю типу Respimat , які відрізняються тим, що 70°С. Фільтр додатково промивають 8,6кг води. вони містять описані вище запропоновані у винаПотім вміст апарата охолоджують зі швидкістю 3ході розчини для інгаляції без пропелента. 5°С/20хв. до температури 20-25°С. Далі апарат Запропоновані у винаході розчини для інгаляохолоджують до 10-15°С за допомогою холодної ції без пропелента крім розглянутих вище, передводи та завершують кристалізацію шляхом настубачених для застосування в поєднанні з пристропного перемішування щонайменше протягом однієм типу Respimat розчинів, можуть бути також єї години. Кристалізат відокремлюють шляхом представлені у вигляді концентратів або стерильпропущення через сушарку з нутч-фільтром та них, готових до застосування розчинів для інгаляпотім відділену суспензію кристалів промивають ції. З подібних концентратів додаванням до них, 9л холодної води (10-15°С) та холодним ацетоном наприклад, ізотонічних розчинів кухонної солі мо(10-15°С). Отримані кристали протягом 2год. сужна одержувати готові до застосування розчини шать при 25°С у течії азоту. для інгаляції. Для введення стерильних, готових Вихід: 13,4кг моногідрату тіотропійброміду до застосування розчинів для інгаляції можуть (86% від теорії). використовуватися працюючі від джерела енергії Отриманий таким шляхом кристалічний моностаціонарні або мобільні розпилювачі, які створюгідрат тіотропійброміду мікронізують з використанють інгалюємі аерозолі за допомогою ультразвуку ням відомих методів з одержанням діючої речовиабо стиснутого повітря на основі принципу Вентурі ни у вигляді часток, середня крупність яких або іншого принципу. відповідає зазначеним у винаході характеристиВідповідно до цього ще одним об'єктом даного кам. винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних Салметерол ½Н2SО4 вище розчинів для інгаляції, які не містять пропеСалметеролх ½Н2SО4, який згадується в прилент, які представлені у вигляді концентратів або ведених нижче прикладах, одержували за наступстерильних, готових до застосування розчинів, у ною технологією. поєднанні з придатним для введення таких розчиСуспензію 2,5г (4,15ммоля) ксинафоату салнів пристроєм, який відрізняються тим, що подібметеролу розчиняють у 6мл етанолу. Потім до ним пристроєм є працюючий від джерела енергії суспензії при перемішуванні повільно додають стаціонарний або мобільний розпилювач, який розчин 0,14мл 98%-вої сірчаної кислоти. Суміш створює аерозолі для інгаляції за допомогою ульнагрівають до 35-40°С та витримують при цій темтразвуку або стиснутого повітря на основі принципературі до повного розчинення її компонентів. пу Вентурі або іншого принципу. Далі реакційну суміш розбавляють 10мл діетилоПредставлені нижче приклади, які носять ливого ефіру та розчин затравлюють сульфатом саше ілюстративний характер, служать для більш лметеролу. Кристали сульфату салметеролу збидокладного пояснення принципів, які лежать в осрають через 1,5год. вакуум-фільтрацією та нові даного винаходу, та не обмежують його обсяг промивають холодним етанолом, ацетоном та описаними нижче конкретними варіантами його діетиловим ефіром, використовуючи кожний з них здійснення. порціями по 20мл. Таким шляхом одержують салВихідні матеріали метерол-½-сульфат з виходом 1,5г (78%). Тіотропійбромід Тіотропійбромід, який використовують у складі композицій, приклади яких розглянуті нижче, мож 19 Приклади композицій А) Порошки для інгаляції 1) Компоненти мкг на капсулу тіотропійбромід 10,8 27,9 салметерол ½Н2SО4 лактоза 4961,3 Всього 5000 2) Компоненти мкг на капсулу тіотропійбромід 21,7 55,9 салметерол ½Н2SО4 лактоза 4922,4 Всього 5000 3) Компоненти мкг на капсулу 22,5 тіотропійбромід Н2О 55,9 салметерол ½Н2SО4 лактоза 4921,6 Всього 5000 Б) Інгаляційні аерозолі з пропелентом 1) Аерозоль, який одержують із суспензії Компоненти мас.% тіотропійбромід 0,015 0,066 салметерол ½Н2SО4 соєвий лецетин 0,2 TG 11/TG 12 у співвідношенні2:3 до 100 2) Аерозоль, який одержують із суспензії Компоненти мас.% тіотропійбромід 0,029 0,033 салметерол ½Н2SО4 етанол, абсолютний 0,5 ізопропілміристат 0,1 TG 227 до 100 3) Аерозоль, який одержують з розчину Компоненти мас.% тіотропійбромід 0,042 0,047 салметерол ½Н2SО4 етанол, абсолютний 30 вода, очищена 1,5 лимонна кислота, безводна 0,002 TG 134а до 100 В) Розчини для інгаляції без пропелента 1) Розчин для введення за допомогою інгалятора типу Respimat Компоненти мг/100мл тіотропійбромід 148,5 276,7 салметерол ½Н2SО4 бензалконійхлорид 10 едетат натрію 10 соляна кислота (водн.) до pH 2,9 вода до 100мл При введенні такого розчину за допомогою інгалятора типу Respimat разова порція лікарського препарату, яка видається при однократному приведенні інгалятора в дію, відповідає дозуванню компонента і, яке дорівнює 10мкг, та дозуванню компонента 2, яке дорівнює 25мкг. 2) Розчин для введення за допомогою інгалятора типу Respimat Компоненти мг/100мл тіотропійбромід 148,5 276,7 салметерол ½Н2SО4 74853 20 бензалконійхлорид 10 соляна кислота (водн.) до pH 2,9 вода до 100мл При введенні такого розчину за допомогою інгалятора типу Respimat разова порція лікарського препарату, яка видається при однократному приведенні інгалятора у дію відповідає дозуванню компонента 1, яке дорівнює 10мкг, та дозуванню компонента 2, яке дорівнює 25мкг. 3) Розчин для введення за допомогою інгалятора типу Respimat Компоненти мг/100мл тіотропійбромід 297,1 276,7 салметерол ½Н2SО4 бензалконійхлорид 10 едетат натрію 10 соляна кислота (водн.) до pH 2,9 вода до 100мл При введенні такого розчину за допомогою інгалятора типу Respimat разова порція лікарського препарату, яка видається при однократному приведенні інгалятора у дію відповідає дозуванню компонента 1, яке дорівнює 20мкг, та дозуванню компонента 2, яке дорівнює 25мкг. 4) Розчин для введення за допомогою інгалятора типу Respimat Компоненти мг/100мл тіотропійбромід 297,1 276,7 салметерол ½Н2SО4 бензалконійхлорид 10 соляна кислота (водн.) до pH 2,9 вода до 100мл При введенні такого розчину за допомогою інгалятора типу Respimat разова порція лікарського препарату, яка видається при однократному приведенні інгалятора у дію відповідає дозуванню компонента 1, яке дорівнює 20мкг, та дозуванню компонента 2, яке дорівнює 25мкг. 5) Розчин для введення за допомогою інгалятора типу Respimat Компоненти мг/100мл тіотропійбромід 148,5 1106,3 салметерол ½Н2SО4 бензалконійхлорид 8 едетат натрію 50 соляна кислота (водн.) до pH 2,5 вода до 100мл При введенні такого розчину за допомогою інгалятора типу Respimat разова порція лікарського препарату, яка видається при однократному приведенні інгалятора у дію відповідає дозуванню компонента 1, яке дорівнює 10мкг, та дозуванню компонента 2, яке дорівнює 100мкг. 6) Розчин для введення за допомогою інгалятора типу Respimat Компоненти мг/100мл тіотропійбромід 1,5 276,7 салметерол ½Н2SО4 бензалконійхлорид 8 едетат натрію 10 соляна кислота (водн.) до pH 2,5 вода до 100мл При введенні такого розчину за допомогою інгалятора типу Respimat разова порція лікарського препарату, яка видається при однократному при 21 74853 22 веденні інгалятора у дію відповідає дозуванню тіотропійбромід 1486,1 компонента 1, яке дорівнює 0,1мкг, та дозуванню 1106,32 салметерол ½Н2SО4 компонента 2, яке дорівнює 25мкг. бензалконійхлорид 10 7) Розчин для введення за допомогою інгаляедетат натрію 10 тора типу Respimat соляна кислота (водн.) До рН 3,5 Компоненти мг/100мл вода до 100мл тіотропійбромід 14,9 При введенні такого розчину за допомогою ін1106,32 салметерол ½Н2SО4 галятора типу Respimat разова порція лікарського бензалконійхлорид 10 препарату, яка видається при однократному приедетат натрію 50 веденні інгалятора у дію відповідає дозуванню соляна кислота (водн.) до pH 3,5 компонента 1, яке дорівнює 100мкг, та дозуванню вода до 100мл компонента 2, яке дорівнює 100мкг. При введенні такого розчину за допомогою ін9) Концентрований розчин Компоненти мг/100мл галятора типу Respimat разова порція лікарського препарату, яка видається при однократному притіотропійбромід 1486,1 веденні інгалятора у дію відповідає дозуванню салметеролх '/ffl^SCXt 11063,2 компонента 1, яке дорівнює 1мкг, та дозуванню бензалконійхлорид 20 компонента 2, яке дорівнює 100мкг. едетат натрію 100 8) Розчин для введення за допомогою інгалясоляна кислота (вода.) до pH 3,5 вода до 100мл тора типу Respimat Компоненти мг/100мл Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601