Спосіб корекції гіпоергозу та мікроелементозу у недоношених новонароджених із перинатальним гіпоксично-ішемічним ураженням центральної нервової системи

Реферат: UA 79541 U UA 79541 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме до неонатології, педіатрії, неврології і може бути використана в клінічній практиці для лікування перинатального гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС у недоношених новонароджених. Сьогодні у практичній неонатології особлива увага спеціалістів сконцентрована на дітях, які народилися передчасно. Це пояснюється складністю та своєрідністю їхньої адаптації, яка зумовлена передчасним переходом до позаутробного існування, що призводить до розвитку різних станів у постнатальному періоді, які через незрілість організму дитини та впливу несприятливих факторів можуть легко перейти в патологію [1]. Для недоношених новонароджених характерним є порушення адаптації до умов позаутробного життя, підвищений рівень захворюваності. Період адаптації у недоношених дітей триває 1,5-2 місяці. При цьому часто спостерігаються симптоми хронічної внутрішньоутробної гіпоксії, постгіпоксичні ураження центральної нервової системи (ЦНС), синдром персистуючої фетальної циркуляції, гіпотермія, поліцитемія, гіпокальціємія, внутрішньочерепні крововиливи, гіпербілірубінемія та ін. [2]. Недоношені діти мають підвищений ризик дефіциту мікроелементів. На сьогодні дефіцит мікроелементів в організмі є загальною проблемою. Аналіз сучасних даних літератури показав, що мікроелементи відіграють виключну роль у процесах росту, розвитку та адаптації дітей. Особливо важливі вони для життєдіяльності недоношених дітей [3]. Порушення балансу мікроелементів називають мікроелементозами. Відомо, що найбільш сприйнятливі до хвороб, які пов'язані з порушенням мінерального обміну, є діти та вагітні жінки. А серед них групу високого ризику розвитку мікроелементозів складають недоношені діти [4]. Забезпеченість недоношених дітей есенціальними мікроелементами пов'язана з цілим рядом проблем. Перш за все, це недостатня тривалість періоду внутрішньоутробного розвитку. Відомо, що більшість мікроелементів відкладається в органах та тканинах плода у третьому триместрі вагітності, а раннє переривання вагітності не дозволяє отримати ці необхідні для його розвитку компоненти [5]. Неонатальний період у недоношених дітей характеризується значною мірою проявами симптомів хронічної внутрішньоутробної гіпоксії. Гіпоксично-ішемічні ураження ЦНС займають одне з провідних місць серед причин високої летальності та наступної інвалідизації передчасно народжених малюків. Питома вага гіпоксичного ураження ЦНС складає від 20 до 50 % у структурі перинатальної смертності. Найбільш сприйнятливі до пошкоджуючої дії гіпоксії на головний мозок є недоношені новонароджені через свою морфо-функціональну незрілість. Гіпоксичний вплив на адаптацію новонародженого в перші дні життя призводить до зміни обмінних процесів та функцій ЦНС. У процес залучається не тільки центральна нервова система, але і весь організм у цілому, де виникають суттєві зміни на біохімічному, клітинному, молекулярному рівні, а тривале кисневе голодания може призвести до ураження генетичного апарату клітин [6]. Будь-яка форма кисневої недостатності супроводжується розвитком біоенергетичної гіпоксії, яка призводить до напруження метаболічних процесів організму. Меболічний ефект впливу гіпоксії виявляється у різкому знижені активності мітохондрій через значне пригнічення активності ферментів циклу Кребса: сукцинатдегідрогенази (СДГ) та лактатдегідрогенази (ЛДГ). Ці ензими є ключовими у процесах аеробного та анаеробного гліколізу, а зниження їх активності служить маркером загальної мітохондріальної дисфункції [7]. Механізми гіпоксичного ураження клітин головного мозку характеризуються складним каскадом патофізіологічних процесів, кінцевим наслідком яких є загибель нейронів внаслідок некрозу та апоптозу [8]. Дотепер у сучасній медицині досить актуальною залишається діагностика тяжкості гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС. У новонароджених дітей не завжди можливо об'єктивно оцінити стан ЦНС, бо часто тяжкість ураження не відповідає клінічній симптоматиці, особливо у недоношених новонароджених. Різні види альтерацій нейрональних мембран, що виникають під впливом гіпоксії, супроводжуються високим рівнем у крові нейроспецифічних білків, до яких слід віднести нейроспецифічну енолазу (НСЕ) [9]. НСЕ - це гліколітичний фермент, який міститься у цитоплазмі та дендритах нейронів і нейроендокринних клітин. Значне проникнення його у кров через уражені плазматичні мембрани клітин головного мозку внаслідок перинатального ураження ЦНС може свідчити про значні структурно-функціональні та деструктивні порушення цитомембран мозку [10]. А отже, НСЕ є одним із найбільш специфічних та ранніх діагностичних маркерів. Протягом багатьох десятиліть учені, фармакологи та лікарі намагаються розробити лікарські засоби, які би стабілізували функції організму. Метаболічні препарати у той чи іншій мірі повинні 1 UA 79541 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бути природними субстратами. Дія засобів метаболічного характеру повинна реалізовуватися в умовах патологічного стану, тобто в умовах стресу попереджувати або зменшувати пошкоджуючи дію гіпоксії, зберігати цілісність окисного фосфорилювання та зберігати органмішень [11]. На сучасному етапі великий науково-практичних інтерес являє собою вивчення компенсаторних механізмів, які впливають на перебіг та наслідки гіпоксії мозку у дітей, зокрема визначають стан системи трофічного захисту мозку при гіпоксичних ушкодженнях ЦНС у неонатальному періоді. В експериментах доведено, що саме баланс у системі трофічних та ростових факторів забезпечує збереження тканин мозку у критичних періодах, попереджає їх від пошкоджуючої дії деструктивних агентів [12]. Сьогодні на фармацевтичному ринку України існує безліч препаратів ноотропного та судинного типу дії. Проблема вибору ефективного та безпечного засобу даної групи залишається дуже актуальною. Для профілактики та лікування перинатальних уражень нервової системи розроблена система ранньої церебропротекції, однак дискутабельним залишаються питання застосування різноманітних препаратів. На думку багатьох авторів препарати, які призначаються новонародженим дітям, повинні відповідати наступним характеристикам: - ефективність та безпечність; - мінімальна кількість проти показів; - відсутність, за можливістю, побічних ефектів; - відсутність негативної взаємодії з іншими препаратами; - короткий термін лікування. Нейропротекція розглядається сьогодні як засіб захисту нейронів у разі патології мозку та є важливим аспектом фармакотерапії нейродегенеративних, цереброваскулярних та інших захворювань ЦНС. Для лікування перинатального гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС у недоношених новонароджених потрібен препарат, який відповідає вимогам застосування у неонатології та дія якого була би спрямована на відновлення функціонального стану клітинних мембран, збільшення енергетичного потенціалу клітини, покращення клінічної картини хвороби та нормалізацію мікроелементного гомеостазу як однієї з ланок нейропротекції. Відомі способи лікування перинатального гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС у недоношених новонароджених, які передбачають призначення комплексної терапії, до якої входять ноотропи, антигіпоксанти та антиоксиданти, такі як реамберин, пантогам, цереброкурин, цераксон, пірацетам, токоферол [13, 14, 15]. Недоліком існуючих способів терапії є те, що у більшості випадків ноотропні препарати із обережністю застосовуються у неонатаології, особливо для дітей з малою масою тіла. Крім того, призначення деяких із них неможливо у випадку судом та схильності до зригувань у дитини, а застосування можливе лише у разі досягнення дитиною певного віку та маси тіла. Існує також проблема чіткого дозування препарату, що особливо актуальне за умов малої маси тіла новонародженого, та максимальна ефективність засобу за умов мінімального терміну застосування. Ще одним важливим недоліком існуючих способів лікування перинатального гіпоксичноішемічного ураження ЦНС є відсутність у схемі лікування ланки, спрямованої на оптимізацію мікроелементного балансу, який відіграє важливу роль у житті нейронів та формуванні механізмів нейропротекції, приймає участь у підтриманні активності більш ніж 1000 внутрішньоклітинних білків та ферментів, які регулюють процеси клітинної динаміки та апоптозу. Найближчим аналогом способу, що заявляється, є спосіб лікування перинатального гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС у ранньому відновному періоді, який передбачає використання у комплексній терапії антигіпоксантів, антиоксидантів та фізіотерапевтичного лікування [16]. Недоліком способу є відсутність у схемі лікування нейрометаболічної та мікроелементної терапії, спрямованої на корекцію гіпоергозу та оптимізацію мікроелементного гомеостазу, що виконує важливу роль у механізмі нейропротекції організму недоношених новонароджених. В основу корисної моделі поставлена задача оптимізувати лікування перинатального гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС у недоношених новонароджених за рахунок відновлення енергетичного дефіциту та нормалізації мікроелементного балансу, що приведе до ефективної корекції зазначених станів у недоношених новонароджених із гіпоксично-ішемічним ураженням ЦНС. Поставлена задача вирішується тим, що для лікування недоношених новонароджених із гіпоксично-ішемічним ураженням ЦНС у ранньому відновному періоді при використанні комплексної терапії, до якої входять антигіпоксанти, антиоксиданти та фізіотерапевтичні методи лікування, згідно з корисною моделлю, призначають препарат "Кортексин", виробництва ТОВ 2 UA 79541 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Герофарм", Росія (реєстраційне посвідчення № UA/4470/01/01). Препарат вводять внутрішньом'язово, після розчинення вмісту флакона в 1 мл фізіологічного розчину, у дозі 1 мг на 1 кг маси тіла за добу одноразово протягом 10 діб. Склад Кортексину добре відомий. Мікроелементи (цинк, марганець, селен, мідь, залізо, магній та ін.), які містяться в препараті, відіграють важливу роль у житті нейронів та формуванні механізмів нейропротекції, приймають участь у підтриманні активності більш ніж 1000 внутрішньоклітинних білків та ферментів, які регулюють процеси клітинної динаміки та апоптозу. Кортексин - препарат поліпептидного походження, містить оптимальний комплекс нейропептидів та амінокислот, має тканиноспецифічну дію на кору головного мозку, виявляє церебропротекторну дію, знижує токсичні ефекти нейротропних речовин, стимулює репаративні процеси в головному мозку. Механізм дії препарату пов'язаний із його метаболічною активністю: лікарський засіб регулює співвідношення гальмових та збудливих амінокислот, рівень серотоніну і дофаміну, здійснює РАМКергічний вплив, має антиоксиданту активність і здатність відновлювати біоелектричну активність головного мозку. Поряд із ефектами, які обумовлені безпосереднім впливом нейропептидів та амінокислот, препарат приймає участь у регуляції металолігандного гомеостазу в ЦНС, що призводить до позитивної динаміки у неврологічному стані дитини. Спосіб лікування гіпоергозу та мікроелементного дисбалансу у недоношених новонароджених із гіпоксично-ішемічним ураженням ЦНС, що заявляється, здійснюють наступним чином. Хворим передчасно народженим дітям із верифікованим діагнозом перинатальне гіпоксичне-ішемічне ураження ЦНС та встановленим гіпоергозом та мікроелементозом, на фоні застосування комплексної терапії у вигляді антигіпоксантів, антиоксидантів та фізіотерапевтичного лікування, призначають метаболічний препарат "Кортексин" внутрішньом'язово у дозі 1 мг на 1 кг маси тіла за добу одноразово протягом 10 діб. Спосіб не потребує додаткового обладнання. препарат "Кортексин" є доступним в аптекарській мережі України. Приклад конкретного застосування. Хворий Д., хлопчик, 34 тижнів гестації госпіталізований до відділення недоношених новонароджених на 9 добу життя. Із анамнезу: вагітність перша на фоні анемії вагітних II ст., загрози переривання вагітності у 10-11 тижнів, хронічної фетоплацентарної недостатності. Пологи через природні пологові шляхи. Народжений хлопчик, гестаційний вік 34 тижні, маса тіла 2100 г. Оцінка за шкалою Апгар 6/8 балів. Стан дитини з народженні середнього ступеня тяжкості за рахунок неврологічної симптоматики. При госпіталізації до стаціонару: загальний стан дитини середнього ст. тяжкості за рахунок неврологічних розладів. Дитина активна, не лихоманить, на огляд реагує підвищенням рухової активності. Крик голосний, емоційно забарвлений. Шкіра та видимі слизові оболонки рожевого кольору, чисті. Підшкірно-жирова клітковина розвинута достатньо, тургор тканин збережений. М'язовий тонус підвищений, рефлекси оживлені, відмічається спонтанний рефлекс Моро, дрібнорозмашистий тремор верхніх кінцівок. Велике тім'ячко не напружене, на рівні кісток черепа 2,0×2,0 см. Вигодовується грудним молоком, ссе активно, не зригує, масу тіла набирає. Аускультативно дихання пуерильне, 42 за хв., хрипи відсутні. Тони серця ритмічні, помірної гучності, 140 ударів за хв. Живіт м'який, доступний пальпації. Результати додаткових методів обстеження: Клінічний аналіз крові: гемоглобін - 160 г/л, 12 9 еритроцити 4,2×10 /л, лейкоцити 10,1×10 /л, лейкоцитарна формула: еозинофіли - 3 %, паличкоядерні нейтрофіли - 4 %, сегментоядерні нейтрофіли - 27 %, лімфоцити - 52 %, моноцити - 14 %, швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) - 6 мм/год. Біохімічний аналіз крові: білірубін 148,9-0-148,9 мкмоль/л, АЛТ 0,26, ACT 0,32, загальний білок 65,5 г/л. Вміст мікроелементів у сироватці крові: мідь - 4,9 мкмоль/л, залізо - 1 1,2 мкмоль/л, цинк - 7,7 мкмоль/л, вміст мікроелементів в еритроцитах: мідь - 0,37 мкг/мг золи, залізо 7,9 мкг/мг золи, цинк 0,35 мкг/мг золи, концентрація мікроелементів у сечі: мідь 4,8 мкмоль/л, залізо 1,3 мкмоль/л, цинк - 1,6 мкмоль/л. Концентрація нейроспецифічної енолази у сироватці крові - 29,5 мг/мл, концентрація лактатдегідрогенази у сироватці крові - 2410,5 мг/мл, активність СДГ у лімфоцитах периферичної крові - 320 клітин з гранулами. При нейросонографічному дослідженні головного мозку реєстрували ехогенність перивентрикулярних зон передніх та задніх рогів бокових шлуночків. Діагноз: Перинатальне гіпоксично-ішемічне ураження центральної нервової системи, гострий період, легкий перебіг, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості. Недоношеність 34 тижні, мала маса тіла при народженні. 3 UA 79541 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На підставі встановленого діагнозу та виявлених змін в енергетичному та мікроелементному забезпеченні дитині на фоні комплексної терапії антигіпоксантами, антиоксидантами та фізіотерапевтичним лікуванням додатково призначають нейрометаболічний препарат "Кортексин" у ранньому відновному періоді внутрішньом'язово, після розчинення вмісту флакона в 1 мл фізіологічного розчину, у дозі 1 мг на 1 кг маси тіла за добу одноразово протягом 10 діб. Моніторинг ефективності препарату здійснювався за динамікою клінічних ознак, неврологічного статусу та ультразвукового сканування головного мозку до початку та по завершенні курсу лікування (через 10 діб). У малюка на фоні терапії із застосуванням нейрометаболічного препарату спостерігалося прогресивне покращення стану та позитивний вплив на структурні зміни головного мозку за даними НСГ, які проявлялися у зменшенні вираженості ішемії у перивентрикулярних ділянках. Крім того, вже на 7-9 день від початку лікування відзначалася позитивна динаміка в неврологічному статусі, а саме відновлення рефлексів орального та спінального автоматизму, нормалізації м'язового тонусу, активації спонтанної рухової активності та покращення емоціональної сфери. Окрім загально клінічних та інструментальних методів обстеження ефективність впливу препарату на енергообмін оцінювали за показниками активності НСЕ, ЛДГ у сироватці та СДГ в лімфоцитах периферичної крові та визначали мікроелементний гомеостаз організму. Зазначені показники визначали по завершенню курсу лікування. Вміст мікроелементів у сироватці крові: мідь - 6,7 мкмоль/л, залізо - 10,4 мкмоль/л, цинк - 6,3 мкмоль/л, вміст мікроелементів в еритроцитах: мідь - 0,45 мкг/мг золи, залізо 7,2 мкг/мг золи, цинк - 0,32 мкг/мг золи, концентрація мікроелементів у сечі: мідь 3,38 мкмоль/л, залізо - 1,38 мкмоль/л, цинк - 1,5 мкмоль/л. Концентрація нейроспецифічної енолази у сироватці крові - 18,2 мг/мл, концентрація лактатдегідрогенази у сироватці крові - 1243,3 мг/мл, активність СДГ у лімфоцитах периферичної крові - 390,5 клітин з гранулами. По завершенню курсу лікування стан дитини розцінюється як задовільний, і його виписують зі стаціонару під нагляд дільничного педіатра. Як видно із даного прикладу, при госпіталізації стан дитини розцінювався як середньотяжкий, спостерігались виражені клінічні прояви захворювання. На фоні лікування відбувалось досить швидке покращення загального стану дитини. Призначення нейрометаболічного препарату та комплексного застосування базисної терапії призвело до корекції енергодефіциту та нормалізації мікроелементного гомеостазу в організмі дитини. Це підтверджує високу клінічну та лабораторну ефективність даного нейрометаболічного препарату, який чинить безпосередній вплив на енергетичний статус та мікроелементний гомеостаз організму. Для вивчення клінічної ефективності нейрометаболічного лікарського препарату Кортексин, показань до його застосування, ймовірної побічної дії у недоношених новонароджених із перинатальним гіпоксично-ішемічним ураженням ЦНС, проведено клінічне вивчення ефективності корекції гіпоергозу та мікроелементозу даним лікарським засобом у 40 передчасно народжених дітей. Таким чином, основну групу склали 197 недоношених новонароджених, які залежно від ступеня тяжкості гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС та методу корекції були поділені на групи. До І групи увійшло 69 недоношених новонароджених, у яких діагностоване гіпоксичноішемічне ураження ЦНС легкого ступеня та які отримували стандартне лікування. II групу склали 88 передчасно народжених дітей із важким ураженням ЦНС на фоні стандартного лікування, які залежно від маси тіла при народжені були поділені на 2 підгрупи: підгрупу II А - 36 дітей з малою масою тіла при народженні (1501-2500 г) та II Б - 52 дитини з дуже малою масою тіла при народженні (< 1500 г). До III групи увійшло 40 недоношених новонароджених, які з метою лікування гіпоксичноішемічного ураження ЦНС отримували препарат "Кортексин". Група була поділена на дві підгрупи: III A - діти з легким ураженням ЦНС (10 малюків) та III Б - діти з важким ураженням ЦНС (30 новонароджених). Групу порівняння (IV група) склали 50 умовно здорових недоношених новонароджених (УЗНН) без клінічних та лабораторних ознак гіпоксичного ураження ЦНС. Перед обстеженням новонароджених батьки давали інформаційну згоду на проведення медичних маніпуляцій, лікування та клінічного обстеження своїх дітей. Препарат вводили у ранньому відновному періоді внутрішньом'язово, після розчинення вмісту флакона в 1 мл фізіологічного розчину, у дозі 1 мг/кг/добу однократно щоденно протягом 4 UA 79541 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 днів, при цьому, згідно з протоколом досліджень, стан хворої дитини кожного дня оцінювався лікарем. Моніторинг ефективності препарату здійснювався за динамікою клінічних ознак, неврологічного статусу та ультразвукового сканування головного мозку до початку та по завершенню курсу лікування (через 10 діб). До початку лікування при нейросонографічному дослідженні головного мозку дітей із перинатальним гіпоксично-ішемічним ураженням ЦНС реєстрували стійку ехогенність перивентрикулярних зон передніх та задніх рогів бокових шлуночків, кістозні зміни, дилатацію бокових шлуночків, ВШК різного ступеня. У дітей на фоні комплексної терапії антигіпоксантами, антиоксидантами та фізіотерапевтичним лікуванням із застосуванням нейрометаболічного препарату спостерігалося прогресивне покращення стану та позитивний вплив на структурні зміни головного мозку за даними нейросонограми, які проявлялися у зменшенні вираженості ішемії у перивентрикулярних ділянках. Крім того, вже на 7-9 день від початку лікування відзначалася позитивна динаміка в неврологічному статусі, а саме відновлення рефлексів орального та спінального автоматизму, нормалізації м'язового тонусу, активації спонтанної рухової активності та покращення емоціональної сфери. Окрім загально клінічних та інструментальних методів обстеження ефективність впливу препарату на енергообмін оцінювали за показниками активності нейроспецифічної енолази (НСЕ), ЛДГ у сироватці та СДГ в лімфоцитах периферичної крові. Зазначені показники визначали перед та по завершенню курсу лікування. Окрім клінічно доведеної ефективності застосування препарату, про нормалізацію функціонального стану нейроцитів свідчать лабораторні показники концентрації НСЕ у сироватці крові. Після отримання зазначеного препарату у малюків усіх груп спостерігається достовірне зниження вмісту НСЕ у сироватці крові. Так, у недоношених новонароджених із легким гіпоксичним ураженням ЦНС активність цього білка наприкінці лікування знижується на 42 % відносно вихідного рівня (17,34 мг/мл проти 29,72 мг/мл) (р