Застосування фульвестранту при лікуванні резистентного раку молочної залози

1. Застосування фульвестранту для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування пацієнта з раком молочної залози, якого заздалегідь лікували інгібітором ароматази, і таке попереднє лікування було невдалим. 2. Застосування за п.1, яке відрізняється тим, що пацієнт з раком молочної залози не отримував попереднього лікування більше ніж двома різними гормональними засобами. 3. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що лікування тамоксифеном передувало лікуванню інгібітором ароматази. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що інгібітор ароматази вибраний з анастразолу, летрозолу і аміноглютетиміду. 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, яке відрізняється тим, що інгібітор ароматази являє собою анастразол. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відрізняється тим, що фульвестрант представлений у формі для внурішньом‘язового введення. (19) UA (21) 2002118734 (22) 02.04.2001 (24) 25.09.2007 (86) PCT/GB01/01500, 02.04.2001 (31) 0008172.9 (32) 05.04.2000 (33) GB (46) 25.09.2007, Бюл. № 15, 2007 р. (72) Турліманн Беат , CH (73) АСТРАЗЕНЕКА АБ, SE (56) BRODIE A ET AL: "Aromatase inhibitors and their antitumor effects in model systems." DGR, (1999). VOL. 6, NO. 2, PP. 205-10. JOURNAL CODE: DGR. ISSN: 1351-0088., XP001007660 Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics, and Greenebaum Cancer Center, School of Medicine, University of Maryland, Baltimore 21201, USA ENGLAND GALE M ET AL: "Pure antiestrogens as a new therapy for breast cancer." ONCOLOGY RESEARCH, vol. 9, no. 8, 1997, pages 397-402, XP001007972 ISSN: 0965-0407 HOWELL A ET AL: "Clinical studies with the specific 'pure' antioestrogen ICI 182780." BREAST, vol. 5, no. 3, 1996, pages 192-195, XP001007973 ISSN: 09609776 PARISOT JOHN P ET AL: "Induction of insulin-like growth factor binding protein expression by ICI 182,780 in a tamoxifen-resistant human breast cancer cell line." BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT, vol. 55, no. 3, June 1999 (1999-06), pages 231-242, XP001007971 ISSN: 0167-6806 C2 2 (11) 1 3 80388 4 зуючий рак молочної залози як реакції на маніпупентафторпентилсульфініл)ноніл]естра-1,3,5(10)ляцію з гормонами при білатеральному видаленні трієн-3,17Р-діол), являє собою нову сполуку, що яєчників повідомляли у 1896 році [Beatson, 1896]. володіє, як це було показано, значущою активнісЕстрогени діють, зокрема, як ендокринні фактю чистого антагоніста естрогенів без агоністичної тори росту принаймні в одній третині випадків раку дії [Wakeling et al 1991]. Відносна активність зв'ямолочної залози, і позбавлення пухлини даного зування фульвестранту з рецептором естрогенів стимулу є визнаною терапією для прогресуючого (ER) рівна 0,89 у порівнянні з еквівалентом естра(розгорнутого) захворювання [Muss, 1992]. Слід діолу, що рівний 1,0. Фульвестрант володіє помітзазначити, що «estrogen» та «oestrogen» являють ним інгібіторним ефектом відносно клітин раку собою всього лише альтернативні способи напимолочної залози людини MCF-7 (ІС50 0,29нМ) та сання. приводив до 80%-ного зниження числа клітин У жінок перед менопаузою даний ефект досяMCF-7 в умовах, коли тамоксифен приводив до гається шляхом скасування функції яєчників хірурмаксимального інгібування, рівного 50% [Wakeling гічними, радіотерапевтичними або медичними заet al 1991]. собами, та у жінок після менопаузи шляхом Дослідження показали, що резистентні до тазастосування інгібіторів ароматази. моксифену пухлинні MCF-7, які розросталися після Альтернативним підходом до скасування естдовгострокової обробки тамоксифеном, залишарогенів є антагоністичний вплив на естрогени анлися чутливими до обробки фульвестрантом тиестрогенами. Вони являють собою лікарські за[Osborne et al 1994]. Ті ж дослідники також показасоби, які зв'язуються та конкурують за рецептори ли, що обробка фульвестрантом супресувала ріст естрогенів (ER), присутні у тканинах, що реагують укорінених пухлин MCF-7 на строк, у два рази на естрогени. Загальноприйняті нестероїдні антибільш довгий, ніж такий при обробці тамоксифеестрогени, такі як тамоксифен, ефективно конкуном, і розвиток пухлини затримувався у більшій рують за зв'язування з ER, але їх ефективність мірі у мишей, яких лікували фульвестрантом, ніж у часто обмежується властивою їм частковою агонімишей, яких лікували тамоксифеном [Osborne et al стичною дією, яка приводить до неповної блокади 1995]. естроген-опосередкованої активності [Furr and Заявник несподівано виявив, що пацієнти, Jordan 1984, May and Westley 1987]. яких заздалегідь лікували інгібіторами ароматази, Послідовне гормональне лікування являє сота які також раніше піддавалися лікуванню SERM, і бою традиційний підхід при лікуванні гормоночуту яких попереднє лікування було безуспішним, ливого розгорнутого раку молочної залози. У жінок характеризуються раком молочної залози, чутлипісля менопаузи з раком молочної залози, захвовим до подальшого лікування фульвестрантом. рювання у яких прогресувало після лікування таТому заявник представляє як об'єкт винаходу моксифеном, що являє собою SERM, способом спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта, лікування вибору є застосування нестероїдних який заздалегідь піддавався лікуванню інгібітором інгібіторів ароматази 3-го покоління, таких як анатароматази, причому таке попереднє лікування розол та летрозол (Buzdar, 1999). Питання лікубуло безуспішним, і необов'язково такого, що завання після невдачі застосування нестероїдних здалегідь також піддавався лікуванню SERM, шляінгібіторів ароматази 3-го покоління залишається хом введення терапевтично ефективної кількості таким, що викликає особливий інтерес. фульвестранту. При лікуванні естроген-залежного захворюЩе однією характерною рисою є застосування вання специфічний або «чистий» антиестроген з фульвестранту при одержанні лікарського засобу високою афінністю до ER і без будь-яких агоністидля лікування пацієнта з раком молочної залози, чних ефектів може мати перевагу у порівнянні із який заздалегідь піддавався лікуванню інгібітором загальноприйнятими нестероїдними антиестрогеароматази, причому таке попереднє лікування нами. При пошуку такого лікарського засобу виявбуло безуспішним, і необов'язково такого, що залена деяка кількість сполук з відповідною дією здалегідь також піддавався лікуванню SERM, шля[Wakeling and Bowler 1987, 1988, Bowler et al 1989], хом введення терапевтично ефективної кількості з яких для подальшої розробки був вибраний фуфульвестранту. львестрант [Faslodex™, ZD9238, ІСІ 182,780]. Переважно, SERM являє собою тамоксифен Фульвестрант є першим представником ново[Nolvadex™]. Переважно пацієнт є людиною, зокго класу сильнодіючих чистих антиестрогенів і порема, жінкою. вністю позбавлений естрогеноподібної активності Переважно, інгібітор ароматази являє собою часткового агоністу, асоційованої з доступними у анастрозол (Arimidex™), летрозол (Femara™) або наш час антиестрогенами, такими як тамоксифен. аміноглутетімід (Orimeten™). Ефективність фульвестранту вже була продемонЗастосовуючи термін «безуспішний», автор стрована у випробуваннях II фази на жінках, у яких має на увазі те, що ріст раку молочної залози бірак молочної залози прогресував після терапії льше не затримується шляхом лікування інгібітотамоксифеном [Howell et al 1995]. ром ароматази або SERM, або спільно інгібітором Фульвестрант представляє чистий антиестроароматази та SERM. ген з новим механізмом дії, описаний як негативФульвестрант може вводитися будь-яким відний регулятор рецептора естрогенів (ERD) з чітко повідним шляхом введення. Переважним шляхом вираженою протипухлинною активністю при розговведення є внутрішньом'язова ін'єкція, переважно, рнутому раку молочної залози [Howell et al 1995, у вигляді препарату тривалої дії на основі касто1996]. рової олії, переважно у дозі, рівній принаймні Фульвестрант, 7-альфа-[9-(4,4,5,5,5200мг, переважно, принаймні з місячними інтерва 5 80388 6 лами. Особливо переважною є доза, що містить тить 30% мас/об, або менше фармацевтично при200-300мг фульвестранту, яка вводиться внутрійнятного неводного складноефірного розчинника. шньом'язово у композиції на основі касторової олії, Більш переважно, фармацевтична композиція міспереважно з інтервалами, рівними принаймні одтить 25% мас/об, або менше фармацевтично приному місяцю. Найбільш переважною є доза, що йнятного неводного складноефірного розчинника. містить 250мг фульвестранту, яка вводиться приПереважно, фармацевтична композиція вклюблизно з місячними інтервалами. Переважно, дози чає фармацевтично прийнятний спирт у вигляді повинні вводитися таким чином, щоб досягалися суміші етанолу та бензилового спирту. концентрації фульвестранту у сироватці крові, Переважно, фармацевтична композиція вклюрівні принаймні 2,5нг/мл, більш переважно, від 5 чає фармацевтично прийнятний неводний складдо 20нг/мл. ноефірний розчинник, вибраний з бензилбензоату, Переважно, фульвестрант вводиться як лікаретилолеату, ізопропілміристату, ізопропілпальміський засіб, що являє собою фармацевтичну комтату або суміші будь-яких з них. Більш переважно, позицію, призначену для внутрішньом'язової ін'єкфармацевтично прийнятний неводний складноеції, яка включає фульвестрант, фармацевтично фірний розчинник представляє бензилбензоат. прийнятний спирт у кількості 30% (мас.) або менПереважна фармацевтична композиція місше відносно об'єму композиції, фармацевтично тить фульвестрант у концентрації рівній принаймні прийнятний неводний складноефірний розчинник, 45мг/мл. Переважною фармацевтичною композищо змішується з рицинолеатним носієм, у кількості цією є композиція, де загальна кількість фульвестпринаймні 1% по масі відносно об'єму композиції ранту у композиції складає 250мг або більше, і та достатню кількість рицинолеатного носія, так загальний об'єм композиції складає 6 мл або менщоб одержати препарат, що містить принаймні ше. 45мг/мл фульвестранту. При використанні терміну Особливо переважною фармацевтичною ком«рицинолеатний носій» автор має на увазі олію, позицією є композиція, де фармацевтично прийняяка у своєму складі має частку (принаймні 20%, тний спирт являє собою суміш 10% маси етанолу 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% або 95% відносно об'єму композиції, 10% маси бензилового мас/об.) тригліцеридів рицинолеїнової кислоти. спирту відносно об'єму композиції та 15% маси Рицинолеатний носій може являти собою синтетибензилбензоату відносно об'єму композиції, а ричне масло, або звичайно являє собою касторову цинолеатний носій представляє касторову олію. олію, в ідеалі, що відповідає фармакопейним стаПосилання ндартам, як описано вище. [Beatson GT, on the treatment of inoperable Щоб уникнути будь-яких сумнівів при викорисcases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a танні терміну «% по масі на об'єм композиції» для new method of treatment with illustrative cases. Lanскладових композиції, автор має на увазі те, що в cet 1896; 2: 104-107. одиниці об'єму композиції присутня певна проценBowler J, Lilley TJ, Pittam JD, Wakeling AE, тна частка складової по масі, наприклад, при 1% Novel steroidal pure antioestrogens. Steroids 1989; по масі на об'єм композиції в об'ємі композиції, 54: 71-99. рівному 100мл, буде міститися 1г складової. Для Buzdar A, Role of aromatase inhibitors in adподальшої ілюстрації, % по масі на об'єм композиvanced breast cancer. Endocrine-Related Cancer ції - маса у 1мл композиції відповідає: 1999; 6 (2): 219-225. 30% - 300мг Furr BJA, Jordan VC, The pharmacology and 20% - 200мг clinical uses of tamoxifen. Pharmaceutical Therapy 10% - 100мг 1984; 25: 127-205. 5% - 50мг Howell A, DeFriend D, Robertson J, Blarney R, 1% - 10мг Walton P, Response to a specific antioestrogen (ICI Переважно, фармацевтична композиція міс182,780) in tamoxifen-resistant breast cancer. Lancet тить 25% мас/об, або менше фармацевтично при1995; 345: 29-30. йнятного спирту, більш переважно, фармацевтичHowell A, DeFriend DJ, Robertson JFR, Blarney на композиція містить 20% мас/об, або менше R et al, Pharmacokinetics, pharmacological and antiфармацевтично прийнятного спирту. tumour effects of the specific antioestrogen ICI Переважно, фармацевтична композиція міс182,780 in women with advanced breast cancer. Br J тить 60% мас/об, або менше фармацевтично приCancer 1996; 74: 300-308. йнятного неводного складноефірного розчинника. Jacobs Th W, Comparison of fluorescence in situ Більш переважно, фармацевтична композиція місhybridization and immunohistochemistry for the тить 50% мас./об. або менше фармацевтично приevaluation of HER-2/neu in breast cancer. Journal of йнятного неводного складноефірного розчинника. Clinical Oncology 1999,17: 1974-1982. Більш переважно, фармацевтична композиція місMa y FEB, Westley BR, Effects of tamoxifen and тить 45% мас/об, або менше фармацевтично при4'-hydroxytamoxifen on the pNR-1 and pNR-2 estroйнятного неводного складноефірного розчинника. gen-regulated RNAs in human breast cancer cells. Більш переважно, фармацевтична композиція місJournal Biological Chemistry 1987; 262: 15894-9. тить 40% мас/об, або менше фармацевтично приMcPershon K, Steel CM, Dixon JM, Breast canйнятного неводного складноефірного розчинника. cer - epidemiology, risk factors and genetics. British Більш переважно, фармацевтична композиція місMedical Journal 1994; 309: 1003-6. тить 35% мас/об, або менше фармацевтично приMuss MD, Endocrine therapy for advanced breast йнятного неводного складноефірного розчинника. cancer. Breast Cancer Research and Treatment Більш переважно, фармацевтична композиція міс1992; 21: 15-26. 7 80388 8 Osborne CK, Jarman M, McCague R, Coronado залози після безуспішного застосування нестероїEB, Hilsenbeck SG, Wakeling AE, The importance of дних інгібіторів ароматази. tamoxifen metabolism in tamoxifen-stimulated breast Цілі: Первинна: об'єктивне співвідношення tumour growth. Cancer Chem Pharmacol 1994; 34: відповідей (=CR+PR) при лікуванні фульвестран89-95. том. Osborne CK, Coronado-Heinsohn EB, McCue Вторинна: тривалість клінічної користі BL, Wakeling AE, McLelland RA, Manning DL, (=CR+PR+SD³24 тижня), час прогресування, триNicholson RI, Comparison of the effects of a pure валість відповіді, час до неефективності лікування, steroidal antioestrogen with those of tamoxifen in a а також безпека та переносність лікування фульmodel of human breast cancer. J Nat Cancer Inst вестрантом. 1995; 87: 746-750. Об'єктивне співвідношення відповідей за стаSimon R, Optimal two-stage designs for Phase II ном Her-2/neu. clinical trials. Controlled Clinical Trials 10: 1-10, 1989. Структура випробування: відкрите мультипаWakeling AE, Bowler J, Steroidal pure antioesраметричне непорівняльне випробування II фази. trogens. J. Endocrinol 1987; 112: R7-R10. Пацієнтів розподіляли по трьох рівнях страти фікаWakeling AE, Bowler J, Biology and mode of acції. tion of pure antioestrogens. J Steroid. Biochem 1988; Група А: пацієнти, які реагують на лікування 30: 141-148. анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетіWakeling AE, Dukes M, Bowler J, A Potent speмідом, що застосовується при прогресуючому cific pure antioestrogen with clinical potential. Cancer (розгорнутому) захворюванні. Res 1991; 51: 3867-3873]. Група В: пацієнти, резистентні до лікування анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетіТаблиця скорочень мідом, що застосовується при прогресуючому захворюванні. Група С: відповідні пацієнти, для яких непридатні умови груп А і В, тобто ті, що одержували, анастрозол, летрозол або аміноглутетімід як додаткову терапію. Тип і число пацієнтів: пацієнти є жінками після менопаузи з прогресуючим раком молочної залози, у яких захворювання прогресувало після лікування анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом. Лікування при випробуванні: Фульвестрант у вигляді внутрішньом'язової (в./м.) ін'єкції у кількості 250мг один раз кожний місяць. Тривалість лікування: пацієнти можуть продовжувати лікування до об'єктивного виявлення прогресування раку молочної залози. Первинний кінцевий параметр: об'єктивне співвідношення відповідей. Вторинні кінцеві параметри: тривалість клінічної користі, час прогресування, тривалість відповіді, час до неефективності лікування, переносність та безпека, об'єктивне співвідношення відповідей за станом Her-2/neu. Аналіз. Після того, як пацієнтів вели, принаймні, протягом 24 тижнів, проводили остаточний аналіз для оцінки: об'єктної відповіді пухлини (первинне вимірюДаний винахід проілюстрований наступним вання), необмежуючим прикладом, який являє собою котривалості клінічної користі, роткий виклад клінічного протоколу перевірки дії часу прогресування, фульвестранту при раку молочної залози. тривалості відповіді, Приклад 1 - Протокол клінічних випробувань часу до неефективності лікування, Найменування: Відкрите мультипараметричне переносності та безпеки. випробування II фази, що оцінює протипухлинну Також оцінюють об'єктивне співвідношення ефективність Faslodex® (фульвестрант) у жінок відповідей за станом Her-2/neu. після менопаузи з розгорнутим раком молочної 9 80388 Примітки до таблиці 1. a. У межах 3 тижнів до розподілу пацієнтів у групи. b. Доба 1 повинна мати місце не більше ніж через 1 тиждень після розподілу пацієнтів і не більше ніж через 4 тижні після оцінки пухлини. с. Якщо скринінгові аналізи проводили у межах 2 тижнів перед 1ою добою, не потрібно додаткових аналізів на 1у добу. d. У межах 4 тижнів до лікування, за винятком сканування кісток, що проводиться у межах 8 тижнів до лікування (всі «гарячі точки», ідентифіковані при скануванні кісток повинні бути підтверджені шляхом рентгенівського дослідження або СТсканування, або за допомогою MRI, у межах 4 тижнів до лікування). є. Оцінка щомісяця протягом перших 3 місяців, тільки для шкіри та підшкірних ушкоджень. f. Оцінка пухлини кожні 3 місяці від доби 1 (не від дати скринінгової оцінки). Остаточна оцінка кісткових ушкоджень, що піддаються оцінці, повинна здійснюватися шляхом рентгенівського дослідження, СТ-сканування або MRI, але не за допомогою ізотопного сканування кісток. g. Оцінка виконується кожні 3 місяці до прогресування (безвідносно змін системної терапії раку молочної залози). h. AE та супровідна терапія завершуються протягом 8 тижнів після останньої ін'єкції фульвестрантом. і. Немає необхідності забарвлювати зразки пухлини на предмет надмірної експресії білка HER2 до включення пацієнта у дослідження, і тому зразки можуть тестува тися після реєстрації пацієнта. V = візит (пацієнта) і VI = візит 1, V2 = візит 2, і т.д. Мо = місяць, і Мо0 = місяць 0, початок дослідження; Мо1 = місяць 1 і т.д. 10 X = пункт, що відноситься до справи, здійснюється у даний момент дослідження. Цілі Первинна: Первинна ціль даного випробування полягає в оцінці протипухлинної ефективності Faslodex (фульвестрант) у межах об'єктивного співвідношення відповідей у жінок після менопаузи з прогресуючим раком молочної залози після безуспішного застосування анастрозолу, або летрозолу, або аміноглутетіміду. Вторинна: Вторинні цілі являють собою: тривалість клінічної користі, час прогресування, тривалість відповіді, час до неефективності лікування; переносність (місцеву і системну) та безпеку фульвестранту; об'єктивне співвідношення відповідей за станом Her-2/neu. 1. Структура випробування 1.1 Структура Відкрите мультипараметричне, непорівняльне випробування II фази проводили на жінках після менопаузи з прогресуючим раком молочної залози. Пацієнти, які відповідають критерію придатності, одержували фульвестрант у кількості 250мг (5мл) у вигляді в./м. ін'єкції кожний місяць (28 діб ± 3 доби). Випробування включало три рівня стратифікації. Група А: пацієнти, які реагують на лікування анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом, що визначаються як пацієнти, захворювання яких прогресувало, незважаючи на лікування анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом, що застосовується при прогресуючому захворюванні, після первинної об'єктивної відповіді або стабілізації захворювання принаймні протягом 24 тижнів. Група В: пацієнти, резистентні до лікування анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом, що визначаються як пацієнти, які не відповідали на лікування анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом, що застосовується при прогресуючому захворюванні, або стабілізація захворювання яких тривала менше 24 тижнів. Група С: відповідні пацієнти, для яких непридатні умови груп А і В, тобто ті, що одержували анастрозол, летрозол або аміноглутетімід як додаткову терапію. Пацієнти одержували фульвестрант доти, доки не виникало об'єктивної впевненості у прогресуванні захворювання або не відбувалися інші події, при яких було необхідно припинити лікування. У цей момент припиняють випробувальне лікування, і з пацієнтом обговорюють новий варіант лікування. У випадку пацієнтів, що припинили лікування з причин, відмінних від прогресування захворювання, потрібно продовжувати проводити оцінки ефективності, які заносять до протоколу, до спостереження прогресування захворювання. Після того, як пацієнтів ведуть, принаймні, протягом 24 тижнів, проводять остаточний аналіз для оцінки: об'єктивної відповіді пухлини (первинне вимі 11 80388 12 рювання), Будь-яка з наступних умов є достатньою для тривалості клінічної користі, виключення пацієнта з випробування: часу прогресування, a) Наявність метастатичного вісцерального тривалості відповіді, захворювання, що загрожує життю, яке визначачасу до неефективності лікування, ється як розгорнуте залучення печінки або будьпереносності та безпеки. яка міра залучення головного мозку і/або лептоТакож оцінюють об'єктивне співвідношення менінгеального залучення (у минулому або тепевідповідей за станом Her-2/neu. рішньому часі) або симптоматичне легеневе лімПацієнтів ведуть з повною оцінкою до припифогенне поширення. Пацієнти з дискретними нення випробувальної терапії. Пацієнти, захворюлегеневими паренхімальними метастазами були вання яких не прогресувало при відмові від теравідповідними за тієї умови, що їх респіраторна пії, продовжують піддаватися оцінці на предмет функція не була підірвана захворюванням. стану пухлини, поки не відбувається прогресуванb) Попереднє лікування раку молочної залози ня захворювання. Всіх пацієнтів потрібно вести до прогестином, естрогенами, андрогенами або фувиникнення об'єктивного прогресування захворюльвестрантом. вання, безвідносно змін системної терапії раку c) Попереднє лікування раку молочної залози молочної залози. Потрібно фіксувати дату зміни і більше ніж двома різними гормональними засобатип альтернативної терапії раку. ми (пацієнти, що одержували перед лікуванням 2. Вибір пацієнтів анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутеті2.1 Критерії включення мідом тамоксифен або інші антиестрогени, як доУ пацієнтів, відповідних для включення до видаткову терапію, так і для лікування розгорнутого пробування, повинні підтверджуватися всі наступні захворювання, є відповідними). При даному виумови: пробуванні усунення функції яєчників шляхом виa) гістологічне/цитологічне підтвердження раку далення яєчників, опромінення яєчників і терапії молочної залози. аналогами LH-RH не вважаються ендокринними b) об'єктивне підтвердження прогресування способами лікування. захворювання при лікуванні нестероїдним інгібітоd) Лікування аналогами рилізинг-факторів люром ароматази. Нестероїдний інгібітор ароматази теїнізуючого гормону (LH-RH) менше (£) ніж за 3 визначається як анастрозол, або летрозол, або місяці до участі. Пацієнти, які одержували попереаміноглутетімід. днє лікування аналогом (LH-RH) довше 3 місяців, c) Жінки після менопаузи визначені як жінки, виключаються, оскільки їм властиві менструації, які підпадають під будь-який з наступних критеріїв: що знову виникли, або вони не характеризуються «кастратними» концентраціями FSH у межах іні) вік ³ 55 років; тервалу, характерного для періоду після менопауіі) вік ³: 45 років з аменореєю 12 місяців та інзи (що визначено із застосуванням інтервалів, тактною маткою; одержаних за допомогою тестувального лабораііі) біохімічне підтвердження постменопаузного торного обладнання). гормонального статусу; або e) Більше ніж 1 спосіб хіміотерапії для розгорiv) були піддані білатеральному видаленню нутого захворювання, що мав місце до терапії яєчників. анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетіd) Відмітка про гормональне лікування метамідом. стазуючого раку молочної залози після прогресуf) Інтенсивна радіотерапія у межах останніх 4 вання при лікуванні анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом, після лікування тижнів (тобто, ³30% кісткового мозку, наприклад, 1мг/доза анастрозолу, або 2,5мг/доза летрозолу, весь таз або половина хребта). g) Лікування бісфосфонатами у межах останабо ³500мг/доза аміноглутетіміду, що продовжуніх 8 тижнів, якщо є тільки оцінювані ушкодження валося принаймні протягом 12 тижнів. e) Доказ гормоночутливості визначається як: кісток. h) Активне у даний момент або раніше систепринаймні 12-місячне додаткове гормональне мне злоякісне новоутворення у межах останніх 3 лікування перед рецидивом; або ремісія або стабіроків (інше, ніж рак молочної залози, або адекватлізація пухлини, принаймні, протягом 3 місяців, як но лікована карцинома in situ шийки матки, або результат гормональної терапії перед розвитком прогресуючого захворювання; або позитивна реабазальна або плоскоклітинна карцинома шкіри). і) Планування одержання або планування кція на рецептор естрогенів або прогестерону продовження одержання естрогенної замінної те(ER+ або PgR+). Для даного випробування ER+ рапії. визначається як зв'язування ³10фмоль/мг цитозоj) Тромбоцити £100´109/л; INR³1,6; льного білка з ER або наявність ³10% пухлинних загальний білірубін 1,5´ верхня межа контроклітин, забарвлених з виявленням даних рецептольного інтервалу (ULRR); рів. f) Наявність принаймні одного ушкодження, що ALT або AST³2,5´ULRR, якщо немає доказооцінюється або вимірюється. вих метастазів у печінці, або ³5´ULRR при наявg) Працездатний стан, рівний 0, 1 або 2. ності метастазів у печінці. h) Очікувана тривалість життя протягом більk) Лікування незатвердженим або експерименше ніж 3 місяців; тальним лікарським засобом у межах 4 тижнів. і) Підписана інформована згода на участь у 1) Будь-який доказ важкого або неконтрольовипробуванні. ваного системного захворювання (наприклад, важ2.2 Критерії виключення кої ниркоподібної або печінкової недостатності), на 13 80388 14 розсуд дослідника; дійсне підтвердження або наушкоджень. Пацієнт не розглядається як такий, що явність в історії хвороби вірусних гепатитів В або характеризується прогресуванням захворювання, С, синдрому набутого імунодефіциту (СНІД) або коли радіотерапія застосовується з інших причин, серологічного підтвердження вірусу імунодефіциту наприклад, для контролю болю у кістках без об'єклюдини (ВІЛ), або нестабільного або декомпенсотивного прогресування або появи нових ушкованого у даний момент респіраторного або серцеджень. вого захворювання. Пацієнти, які одержують лікування бісфосфоm) Наявність в історії хвороби геморагічного натами, можуть залучатися до випробування. Їх діатезу або тривалої антикоагулянтної терапії кісткові ушкодження не використовуються для оці(відмінної від антитромбоцитарної терапії). нки відповіді, крім оцінки прогресуючого захворюn) Будь-яка інша причина (наприклад, сплутавання. Пацієнти тільки з кістковою формою захвоність свідомості, немічність, алкоголізм), яка могла рювання, які одержують лікування б піддати ризику виконання протоколу. бісфосфонатами, не підходять для випробування. Лікарський засіб, що випробується/спосіб лікуЯкщо прийом бісфосфонатів починається під вання час випробування при відсутності об'єктивних до2.3 Композиція, упаковка та зберігання фульказів прогресування, кісткові ушкодження більше вестранту не вважаються відповідними для оцінки відповіді, Faslodex® (фульвестрант) постачається як 5% але тільки для оцінки прогресування. Пацієнти, (мас./об.) масляного розчину, що містить 250мг яким потрібно почати лікування бісфосфонатами фульвестранту у концентрації 50мг/мл в об'ємі, під час випробувань, внаслідок розвитку нових або рівному 5мл. прогресування існуючих кісткових ушкоджень, 2.4 Введення лікарського засобу: шлях, доза вважаються такими, що характеризуються прогрета режим суванням захворювання. 2.4.1 Шлях Пацієнти, які одержують довгострокову антиFaslodex вводять шляхом внутрішньом'язової коагулянтну терапію (відмінну від антитромбоциін'єкції у великий сідничний м'яз. Ін'єкція повинна тарної терапії) не підходять для випробування здійснюватися повільно, принаймні протягом 2 через ризик внутрішньом'язової кровотечі після хвилин. Місце ін'єкції потрібно змінювати кожний ін'єкції фульвестранту. Пацієнти, яким необхідно місяць, чергуючи ліву і праву сідницю. Рекомендупочати антикоагулянтну терапію, у той час як вони ється проводити ін'єкцію пацієнтці, що лежить на одержують лікування фульвестрантом, можуть боку. продовжувати лікування на розсуд дослідника. У 3. Супровідне лікування таких пацієнтів є підвищений ризик кровотечі, і Крім способу лікування, що досліджується, під дослідник повинен вирішити, чи урівноважується час випробування не може застосовуватися ніяке даний ризик можливими перевагами лікування, що відоме системне лікування, яке здійснює дію на продовжується фульвестрантом. Перед кожною рак молочної залози (крім бісфосфонатів і тиболоін'єкцією фульвестранту потрібно перевірити відну). повідний час згортання, виміряний за допомогою Замінну естрогенову терапію зупиняють до поINR, для того, щоб переконатися, що він знахочатку способу лікування, що досліджується. диться у відповідному терапевтичному інтервалі. Терапію аналогами LH-RH зупиняють принайЯкщо INR знаходиться вище верхньої межі інтермні за 3 місяці до участі, і біохімічні показники повалу, що рекомендується, потрібно утримуватися винні бути у межах, характерних для менопаузи. від ін'єкції доти, доки INR не повернеться у межі Інші лікарські засоби, що не призначаються як терапевтичного інтервалу. системне лікування раку молочної залози, але 4. Способи випробування здатні впливати на гормональний статус або від4.1 Суть процедур повідь при захворюванні, не починають застосовуЗведення оцінок показане на плані випробувати під час випробування. Однак, пацієнт може вання (таблиця 1). На таблиці 1 показаний список продовжувати одержувати такі лікарські засоби, оцінок, які належить проводити при кожному візиті якщо вони приймалися перед початком випробупацієнта. 1а доба відповідає добі, на яку пацієнт вання, і дослідник упевнений, що гормональний вперше одержує свою ін'єкцію фульвестранту (не статус пацієнта є стабільним. доба залучення до випробування). Дані скринінгу Дані засоби включають: застосовуються як базові вимірювання, крім рекетоконазол (протигрибковий засіб), зультатів гематологічних і біохімічних аналізів, преднізолон, якщо вони були взяті більше ніж за 2 тижні до 1ї адренокортикальні супресори, доби. Частота серцевих скорочень та кров'яний прогестини у малих дозах (для лікування гітиск повинні оцінюватися перед лікуванням на 1у перемії). добу. Саму останню оцінку перед введенням перОдночасно може бути призначена радіотерашої дози потрібно вводити у CRF 1ого візиту. Припія для контролю болю у кістках або з інших прийнятність (і, отже, можливі порушення протоколу) чин. Однак, ті ушкодження, які підлягають опромібазуються на даних 1ого візиту після їх аналізу. ненню, не повинні включатися в оцінку відповіді, Зразки пухлини не потребують забарвлювання крім як ознаки прогресуючого захворювання. Паціна предмет надмірної експресії білка HER2 перед єнт розглядається як такий, що. характеризується включенням пацієнтів у дослідження і тому можуть прогресуванням захворювання, коли радіотерапія тестуватися після реєстрації пацієнта. застосовується при появі нових ушкоджень або Всіх пацієнтів оцінюють щомісяця протягом при об'єктивному прогресуванні існуючих кісткових перших 3 місяців і потім з 3-місячними інтервала 15 80388 16 ми до того, як переконуються в об'єктивному проЧисло лейкоцитів (загальне) гресуванні, визначеному даним протоколом, незаНейтрофіли лежно від будь-яких змін терапії раку молочної Пробу INR потрібно брати як базовий рівень. залози після введення до випробування, або при 4.2.2.2 Біохімія сироватки смерті без об'єктивного прогресування. Креатинін Скринінгові оцінки потрібно виконати за три Альбумін* тижні до залучення пацієнта до випробування і Лужна фосфатаза (ALP) пацієнта потрібно лікувати протягом одного тижня Аланінамінотрансфераза (ALT) після включення до випробування. Тому базову Кальцій оцінку пухлини потрібно проводити у межах 4 тиж*Підлягає оцінці тільки у випадку високого вмінів перед лікуванням (крім ізотопного сканування сту кальцію (= верхня межа контрольного інтервакісток, яке потрібно проводити у межах 8 тижнів лу). перед лікуванням). Будь-які «гарячі точки», іден4.2.3 HER-2/neu тифіковані на знімках кісток, повинні підтверджуНемає необхідності забарвлювати зразки пухватися рентгенівським дослідженням або СТлини на предмет надмірної експресії білка HER2 скануванням або MRI у межах 4 тижнів до лікувандо включення пацієнта у дослідження, і тому зразня. Потім пацієнтів оцінюють щомісяця протягом ки можуть тестува тися після реєстрації пацієнта. перших 3 місяців і після цього з 3-місячними інтер4.2.4 Вітальні ознаки валами. Дані візити повинні відбуватися кожні 28 Перед лікуванням на 1у добу потрібно оцінюднів ±3 дні від протокольного часу візиту. Оцінки вати кров'яний тиск і частоту серцевих скорочень. пухлин повинні проводитися у межах ±2 тижнів від Потім потрібно проводити оцінку при кожному попевної тимчасової точки. Ін'єкції фульвестранту дальшому візиті до та під час скасування випробупотрібно проводити з регулярними інтервалами, вального лікування. рівними 1 місяцю (28 днів ± 3 дні), поєднуючи з 4.2.5 Маса оцінними візитами. Масу оцінюють на 1у добу при кожному подаЕфективність оцінюють шляхом об'єктивного льшому візиті до та під час скасування випробувадослідження пухлини кожні 3 місяці з використанльного лікування. ням відповідних способів. Пацієнтів з ушкоджен4.2.6 Працездатний стан нями м'яких тканин, виявленими методом пальпуПрацездатний стан оцінюють при скринінгу (у вання, досліджують щомісяця протягом перших 3 межах 2 тижнів до вербування), при кожному помісяців, потім кожні 3 місяці, відповідно. Оцінки дальшому візиті до та під час скасування випробупухлини повинні здійснюватися у межах ±2 тижнів вального лікування. від встановлених дат візитів і їх потрібно повторю4.2.7 Рентгенівське дослідження грудної клітвати при зупинці випробувальної терапії. У всіх ки/СТ-сканування грудної клітки Рентгенівське допацієнтів потрібно продовжувати проведення оціслідження грудної клітки або СТ-сканування груднок пухлини доти, доки не наступить прогресуванної клітки здійснюють усім пацієнтам у межах 4 ня захворювання. тижнів перед лікуванням для оцінки стану легень 4.2 Клінічні та лабораторні дослідження на початку. Результати рентгенівського дослі4.2.1 Супровідні стани. дження грудної клітки або СТ-сканування грудної При скринінгу та при всіх подальших візитах клітки повинні бути включені в об'єктивн у оцінку проводиться оцінка супровідних станів, включаючи захворювання. Ізотопне сканування кісток вимагастани, які відносяться до злоякісних пухлин. Всі ється тільки як базовий рівень. виявлені при подальших візитах небажані явища 4.2.8 Сканування кісток заносять у Форму небажаних подій. Записують Ізотопне сканування кісток проводять для всіх тільки ті явища, які виявляють на додаток до раку пацієнтів у період 8 тижнів до лікування для оцінки молочної залози та супровідного метастазуючого стану кісток до лікування. захворювання. Стани, які виразно відносяться до Кісткові ушкодження, позначені на знімках кіспрогресування захворювання, не записують як ток, які підлягають використанню як базові ушконебажані події. дження, що оцінюються, повинні підтверджуватися Супровідні способи терапії супровідних станів шляхом рентгенівського дослідження, або СТпідлягають запису. сканування, або MRI у межах 4 тижнів перед ліку4.2.2 Гематологія та біохімія ванням. При скринінгу та на 1 добу потрібно проводити 4.2.9 Об'єктивна оцінка пухлини гематологічне та біохімічне дослідження. Однак, Початкова об'єктивна оцінка пухлини повинна якщо скринінг проб проводився у межах дво х тижпроводитися не більше, ніж за 4 тижні до лікуваннів до 1' доби, на Iу добу не потрібно проводити ня, крім ізотопного сканування кісток, яке потрібно додаткових аналізів. Після цього потрібно провопроводити у межах 8 тижнів перед лікуванням. дити гематологічне та біохімічне дослідження з 3Будь-які «гарячі точки», ідентифіковані на знімках місячними інтервалами до скасування випробувакісток, повинні підтверджуватися рентгенівським льної терапії. У центрах потрібно проводити лабодослідженням, або СТ-скануванням, або MRI у раторні дослідження та аналіз INR. Оцінюють памежах 4 тижнів до лікування. На початку випробураметри, детально наведені нижче. вання ушкодження на всіх ділянках захворювання 4.2.2.1 Гематологія потрібно ідентифікувати як такі, що вимірюються, Гемоглобін або оцінюються, але не вимірюються, або не підГематокрит лягають ні оцінці, ні вимірюванню. Число тромбоцитів Щоб бути включеним до випробування, паціє 17 80388 18 нти повинні характеризуватися принаймні одним використанням рентгенівського дослідження, або ушкодженням, що підлягає вимірюванню або оцінСТ-сканування, або MRI. ці. (Кісткові ушкодження не підлягають вимірюВсі чітко визначені ушкодження, що підлягають ванню. Остеолітичні кісткові ушкодження є такими, вимірюванню та оцінці, необхідно ідентифікувати і що оцінюються, але не вимірюються; остеобласвести протягом періоду випробування. 4 найбільш тичні та остеосклеротичні кісткові ушкодження не великі ушкодження, що вимірюються, та 4 ушкопідлягають ні вимірюванню, ні оцінці, і тому не піддження, що оцінюються, фіксують у відповідній ходять для дослідження). CRF. Будь-які додаткові ушкодження, що оцінюНебажані події та відмови пацієнтів ються або вимірюються, ведуть як додаткові 4.3 Небажані події ушкодження. Для всіх ушкоджень, що оцінюються, Небажана подія (АЕ) визначається як розвиток не потрібно вимірювання, але повинні бути достунового, небажаного медичного стану або погірпні радіограми, знімки або фотографії для підтришення передіснуючого медичного стану після або мки оцінок дослідника. під час впливу фармацевтичного продукту. Дане Об'єктивну оцінку пухлини для всіх пацієнтів визначення включає події, що відбуваються протявиконують у межах 4 тижнів перед лікуванням (вигом будь-яких вдалих і невдалих періодів, та будьхідний рівень), і повторюють кожні 3 місяці (±2 тиякого подальшого періоду, описаного у протоколі жні) після дня першої ін'єкції фульвестранту до випробування. Даний медичний стан не обов'язкооб'єктивного прогресування захворювання. Пацієво знаходиться у причинних взаємовідносинах з нтів з ушкодженнями м'яких тканин також оцінювпливом фармацевтичного продукту. Медичний ють кожний місяць протягом перших 3 місяців. стан може являти собою симптоми (такі як нудота, Подальші оцінки кісткових ушкоджень, що оцінюбіль у гр удях), ознаки (такі як тахікардія, збільшена ються, повинні здійснюватися шляхом рентгенівсьпечінка) або аномальні результати дослідження кого дослідження, або СТ-сканування, або MRI, (включаючи проби крові, рентгенівські знімки або але не за допомогою ізотопного сканування кісток. кардіограми різного типу). Пацієнти, які припиняють лікування фульвестДля цілей даного випробування небажаними рантом з причин, відмінних від прогресування заподіями потрібно вважати всі несприятливі зміни у хворювання, проте повинні піддаватися моніторинстані пацієнтів після вступ у їх до випробування та гу з метою об'єктивної оцінки пухлини кожні 3 протягом 8 тижнів після останньої ін'єкції фульвесмісяці, безвідносно будь-яких подальших змін літранту, які чітко не викликані прогресуванням закування. Повинні докладатися всі зусилля по підхворювання. Якщо це є погіршенням стану, на тримці виконання вказаного протоколу оцінок, щоб який було направлене лікування, може існувати запобігти можливому зміщенню оцінки часу до невизначеність, чи є це наслідком нестачі ефектипрогресування захворювання між групами лікуванвності або небажаним явищем. У таких випадках, ня. Оцінки до визначеного протоколом часу мокрім тих, коли AstraZeneca або лікар-реєстратор жуть проводитися, тільки якщо є підозри у прогревважають, що лікування вносить внесок у погірсуванні захворювання. шення, або місцеві інструкції стверджують зворотДля кожного вибраного ушкодження, що виміне, потрібно вважати, що це є недоліком ефективрюється, повинні записуватися два виміри (довжиності. Розвиток нової злоякісної пухлини потрібно на і ширина), осі повинні бути перпендикулярними розцінювати як небажану подію. Новими злоякіста лежати в одній площині. Для кожного доступноними пухлинами є ті, які не являють собою першого ушкодження дослідником повинен бути встанопричини проведення випробувального лікування влений один з наступних видів відповіді: повна та виявлені після залучення до клінічного випровідповідь (CR), часткова відповідь (PR), стабільне бування. захворювання (SD) або прогресування. Якщо на Патологія початку дослідження є присутніми більше 4 ушкоОцінка надмірної експресії HER-2 джень, що вимірюються, або 4, що оцінюються, Способи тестування тоді їх потрібно вести як додаткові ушкодження, і Білок HER-2 надмірно експресується у 20-30% при кожному візиті потрібне їх визначення дослідкарциномах молочної залози внаслідок генної пеником як CR, PR, SD або прогресування. ребудови і/або транскрипційних змін. Описано деЗагальну відповідь на лікування визначають за кілька способів детекції змін HER-2. Способи, які рекомендаціями В003 (WHO). базуються на ДНК (такі як FISH і PCR), застосовуРекомендується : вали для визначення числа копій гена. Однак, дані - оцінювати ушкодження печінки або тазові способи не є широкодоступними у кожному інстиушкодження з використанням зображень, одержатуті патології. Також широко застосовували імуноних шляхом комп'ютерної томографії (СТ) черевгістохімічний спосіб з використанням антитіл, наної порожнини і таза. Ультразвукові зображення правлених проти білка. При оцінці стану HER-2 ушкоджень печінки придатні за умови, що досліпри раку молочної залози з використанням фіксодження виконується у кожному випадку одним і ваного формаліном, насиченого парафіном зразка тим же радіологом, та зберігають фотографічні має місце високий рівень кореляції між FISH та записи характерних ушкоджень. Радіоізотопне імуногістохімічним дослідженням [Jacobs Τ W, сканування печінки є неприйнятним; 1999]. Перевага імуногістохімічного аналізу поля- оцінювати легеневі ушкодження з викорисгає у доступності даного способу у будь-якому інтанням рентгенівського дослідження грудної клітки ституті патології. Зрізи з парафінових блоків деабо СТ-сканування грудної клітки; монструють результат, що відтворюється, навіть - оцінювати остеолітичні кісткові ушкодження з через 5-10 років. Тому рівень надмірної експресії 19 80388 20 HER-2 може визначатися під час метастазуючого наприклад, вузликові метастази легень, оточені захворювання як із зрізів первинної пухлини, так і з аерованою легенею, глибоко розташовані ушкоіснуючих метастазів. дження, що виявляються ультразвуком, СТHercepTest™ (поліпшений FDA) від DAKO скануванням, або магнітно-резонансною візуалізаDiagnosis AG був вибраний для визначення надміцією (MRI). (Записують до 4 ушкоджень, що вимірної експресії білка HER-2 шляхом імуногістохімії рюються [найбільших та найбільш чітко визначечерез його контрольоване та стандартизоване них]). імуногістохімічне забарвлювання, контрольні зрізи, (c) Ті, що оцінюються, але не вимірюються що надаються їм і стандартизоване зчитування - ушкодження, які можуть бути виміряні по його результатів. У DAKO HercepTest™ застосодвох перпендикулярних осях, але з одним поперевуються поліклональні антитіла проти HER-2 чним розміром £1,0см (при вимірюванні шляхом (A0485). візуалізації), або з обома поперечними розмірами У даному дослідженні визначення статусу £2,5см на початку дослідження (при клінічному HER-2 не впливає на рішення з лікування, але є вимірюванні); цінною допомогою як інформація з прогнозу та - ушкодження, які можуть бути виміряні тільки відповіді на фульвестрант. по одній осі; - видимі, ушкодження, але такі, що не вимірюються, які можуть бути сфотогра фовані (наприклад, інфільтрація шкіри); - ушкодження, що радіографічно досліджуються, наприклад, лімфатичні вузли середостіння, дифузна легенева інфільтрація; - остеолітичні кісткові ушкодження, що досліджуються площинною радіографією, СТскануванням або MRI. (Записують до 4 пошкоджень, що оцінюються, але не вимірюються [найбільш чітко визначених]). Пацієнти тільки з кістковою формою захворювання, які приймають бісфосфонати, не повинні бути введеними до випробування. 2. Об'єктивні критерії відповіді (a) Повна відповідь визначення ушкоджень, що вимірюються та Ніяких клінічних, радіологічних або біохімічних оцінюються ознак наявності ушкоджень, що залишилися, виІ значених при дослідженні, за умови відсутності Об'єктивні критерії відповіді (UICC) ознак прогресування захворювання протягом 4 І тижнів відповіді, та за умови того, що пацієнт не Визначення загальної відповіді у солідних пухпомер. У випадку літичних кісткових метастазів линах відповідно до критеріїв ВООЗ (WHO) радіографічно повинно бути виявлено, що вони 1. Визначення ушкоджень, що оцінюються та кальцифікувалися. вимірюються CR у пацієнтів тільки з кістковою формою за(а) Ті, що не підлягають ні вимірюванню, ні хворювання: оцінці - всі літичні ушкодження повинні бути знову - пухлини у заздалегідь опромінених ділянках, мінералізовані; крім випадків, де у таких ділянках безпосередньо - не повинен бути присутній біль у кістках (без перед вступом відбувалося певне прогресування, і знеболення); між радіотерапією та вступом пройшло більше 4 - не повинні відбуватися патологічні переломи тижнів; у межах 4 тижнів до та після дослідження; - лімфедема; - повинна відбутися реконструкція спотворе- збільшення кореня легені; них скелетних стр уктур; - плевральний ексудат; - відсутність нових кісткових ушкоджень; - асцит; - повинна нормалізуватися картина на знімку - метастази у центральній нервовій системі; кісток, тобто вирішитися всі «гарячі точки». - інфільтрація кісткового мозку; (b) Часткова відповідь - остеобластичні кісткові ушкодження; Якщо не було ознак прогресування захворю- остеолітичні кісткові ушкодження у випадку, вання (тобто, не було прогресування будь-якого з якщо суб'єкт приймає бісфосфонати. ушкоджень і не було нових ушкоджень), і пацієнт (b) Ті, що вимірюються не помер протягом 4 тижнів відповіді, тоді будь-яка - ушкодження, які підлягають вимірюванню по з подальших змін при об'єктивній оцінці (у порівдвох перпендикулярних осях принаймні з одним нянні з такою на вході) є достатнім доказом частпоперечним розміром ³2,5см, наприклад, шкіряні кової об'єктивної відповіді. вузлики або поверхневі лімфатичні вузли, які клініДля ушкоджень, що вимірюються: зменшення чно легко доступні; у порівнянні з вхідними даними принаймні на 50% - ушкодження, які підлягають вимірюванню з по сумі двох найбільших перпендикулярних розмівикористанням візуалізації по двох перпендикулярів всіх ушкоджень, що вимірюються, при відсутрних осях з обома поперечними розмірами ³1,0см, ності зростання більше ніж на 25% у розмірі будь 21 80388 22 якого ушкодження або появи будь-якого нового вної або часткової відповіді класифікується як стаушкодження. більне захворювання. Для, ушкоджень, що оцінюються і не вимірю5. Визначення загальної відповіді при солідних ються: передбачуване об'єктивне поліпшення пухлинах ушкоджень, що оцінюються, на 50% або більше, Загальну відповідь визначають, як визначено у причому спостереження повинні базуватися на посібнику ВООЗ для представлення результатів з ознаках, одержаних при радіологічному, ультралікування раку, [WHO Offset Publication No. 48, звуковому або фотографічному дослідженні. Geneva, 1979, 1985]. PR у пацієнтів тільки з кістковою формою заЯкщо у даного пацієнта присутнє захворюванхворювання: часткове зменшення у розмірі та часня як таке, що вимірюється, так і таке, що не виміткова зворотна мінералізація літичних ушкоджень, рюється, результати по кожному повинні фіксувавідсутність патологічних переломів і нових кісткотися роздільно. Слід зауважити, що загальна вих ушкоджень. оцінка відповіді включає параметри. (c) Прогресування захворювання У пацієнтів із захворюванням, що вимірюється, Будь-яка з наступних ознак є достатньою для буде присутня найслабкіша вказівка відповіді. встановлення прогресування захворювання: «Відсутність змін» відносно ушкоджень, що не - збільшення у розмірі (підсумкове) більше ніж вимірюються, не зменшує часткову відповідь на 25% у порівнянні з мінімальними розмірами, ушкодження, що вимірюється, але знижує комплезафіксованими під час випробування, будь-якого ксну відповідь ушкоджень, що вимірюються, до ушкодження; часткової загальної відповіді. - поява будь-якого нового ушкодження або поЯкщо у підсумкових відповідях ділянки органу гіршення стану будь-якого існуючого ушкодження, число повних і часткових відповідей рівне або пещо оцінюється, причому спостереження повинні ревищує число позначень «без змін», то загальна базуватися на ознаках, одержаних при радіологічвідповідь є частковою. ному, ультразвуковому або фотографічному доЯкщо в якому-небудь ушкодженні існує прослідженні. гресуюче захворювання, або коли з'являється но(d) Стабільне захворювання ве ушкодження, то загальний результат являє соВідсутність об'єктивного прогресування захвобою «прогресуюче захворювання». рювання та недостатня очевидність наявності по Комп’ютерна в ерстка М. Мацело Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601