Лікування гіпертензії в жінок, які піддаються гормонзамісній терапії

1. Спосіб зниження кров'яного тиску й здійснення гормонзамісної терапії (ГЗТ) у жінки, яка страждає від гіпертензії, який полягає в тому, що пацієнтці вводять дроспіренон (ДРСП) у кількості 0,5-3 мг/день й 17β-естрадіол у кількості 0,5-6 мг/день. 2. Спосіб за п. 1, який полягає крім того в тому, що пацієнтці вводять гіпотензивний лікарський засіб. 3. Спосіб за п. 2, де пацієнтка починає приймати гіпотензивний лікарський засіб до початку введення ДРСП й 17β-естрадіолу. 4. Спосіб за п. 2, де гіпотензивний лікарський засіб вводять у сполученні із введенням ДРСП й 17βестрадіолу. 5. Спосіб за п. 2, де введення гіпотензивного лікарського засобу починають після початку введення ДРСП й 17β-естрадіолу. 2 (19) 1 3 Дана заявка претендує на пріоритет попередньої заявки на патент US №60/375439, поданої 26 квітня 2002p., зміст якої повністю включений в даний опис як посилання. Даний винахід стосується, наприклад, способу зниження кров'яного тиску й здійснення гормонзамісної терапії (ГЗТ) у жінки, що страждає від гіпертензії, яка піддається ГЗТ, який полягає в тому, що жінці вводять ефективну кількість дроспіренону й естрогену. В одному з варіантів здійснення винаходу жінка одночасно приймає гіпотензивний лікарський засіб. Дроспіренон (ДРСГТ) являє собою 17-αспіролактонове похідне прогестину, яке у сполученні з естрогенами, застосовують для гормонзамісної терапії (ГЗТ), наприклад, жінок, які знаходяться у постменопаузальній фазі. При створенні даного винаходу несподівано було встановлено, що якщо жінкам, які страждають від гіпертензії, які потребують ГЗТ, наприклад, жінкам, які вже приймали гіпотензивні лікарські засоби, вводять комбінацію ДРСП й естрогену, то в них кров'яний тиск несподівано знижується в порівнянні з жінками, які приймають тільки гіпотензивний засіб. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу естроген являє собою етинілестрадіол, 17-β-естрадіол або його складний ефір, або кон'югований естроген; композицію вводять орально, трансдермально або шляхом ін'єкції, переважно орально; естроген являє собою 17-β-естрадіол, який вводять у дозі приблизно 1-3мг/день, і дроспіренон вводять у дозі приблизно 1-3мг/день; жінка знаходиться в постменопаузальній фазі; і/або гіпертензія являє собою слабку або серйозну гіпертензію. В одному з варіантів здійснення винаходу жінка, яка піддається лікуванню відповідно до способу, запропонованому у винаході, не приймає гіпотензивний лікарський засіб (див., наприклад, приклад 3 даного опису). В іншому варіанті здійснення винаходу жінка, яка піддається лікуванню відповідно до способу, запропонованому у винаході, приймає також гіпотензивний лікарський засіб, прийом якого вона починає до або після введення вказаної комбінації або починає його прийом у сполученні з нею. Гіпотензивний лікарський засіб може являти собою, наприклад, діуретик, α-адренергічний блокатор, блокатор адренергічних нейронів, вазодилататор. інгібітор ангіотензин І-перетворюючого ферменту (АСЕ), блокатор кальцієвих каналів або інгібітор реніну, як правило, інгібітор АСЕ. В іншому варіанті здійснення винаходу несподівано було встановлено, що кров'яний тиск у жінок, які страждають від гіпертензії, знижується при введенні комбінації дроспіренону й естрадіолу без використання гіпотензивного лікарського засобу (див. приклад 3). Жінка, яку можна лікувати за допомогою способу, запропонованого у винаході, являє собою гіпертензивну жінку (яка страждає від гіпертензії, яка має підвищений кров'яний тиск). Вона може мати різний ступінь гіпертензії, наприклад, початковий, слабкий (наприклад, стадія 1) або серйозний ступінь гіпертензії. 87437 4 Знижуваний кров'яний тиск може являти собою діастолічний, систолічний, середній та/або артеріальний кров'яний тиск або їх комбінацію й може являти собою вимірюваний в амбулаторних умовах кров'яний тиск або кров'яний тиск, вимірюваний на робочому місці (переважно в амбулаторних умовах), вимірюваний в стані спокою або при фізичному навантаженні вдень та/або вночі та/або в будь-який потрібний момент часу після введення комбінації, запропонованої у винаході. Як правило, кров'яний тиск знижується приблизно протягом 14 днів після початку прийому комбінації. Кров'яний тиск можна вимірювати будь-яким із численних стандартних методів (див., наприклад, наведені в даному описі приклади, де описані деякі з методів моніторингу кров'яного тиску в людини). Жінка, яку можна лікувати за допомогою способу, запропонованого у винаході, являє собою жінку, яка потребує гормонзамісної терапії (ГЗТ). Як правило, жінка знаходиться в менопаузальній або постменопаузальній фазі. У контексті даного опису поняття «менопауза» й «менопаузальний» включають як перименопаузальний, так і постменопаузальний стани. До жінок, які мають потребу в ГЗТ, належать жінки, які в результаті нормального процесу старіння вступили або почали вступати у фазу менопаузи, або жінки, у яких менструації припинилися внаслідок причин, не зв'язаних з віком, наприклад, внаслідок надмірних фізичних навантажень або в результаті хірургічної операції (наприклад, гістеректомії, оваріектомії). В одному з варіантів здійснення винаходу жінка, яку піддають лікуванню за допомогою способу, запропонованого у винаході, являє собою жінку, яка приймає гіпотензивний лікарський засіб, наприклад, вона вже приймала гіпотензивний лікарський засіб до введення комбінації, запропонованої у винаході, або вона починає приймати гіпотензивний лікарський засіб одночасно або після введення комбінації, запропонованої у винаході. Період часу між початком лікування за допомогою гіпотензивного лікарського засобу й введенням комбінації, запропонованої у винаході, не має вирішального значення. У переважному варіанті здійснення винаходу зниження кров'яного тиску в жінки, якщо вона приймає комбінацію, запропоновану у винаході, відбувається більшою мірою, ніж при прийомі тільки одного гіпотензивного лікарського засобу. Жінки, які піддаються лікуванню за допомогою способу, запропонованого у винаході, можуть приймати будь-який із численних стандартних гіпотензивних лікарських засобів (лікарських засобів, які мають ефективність відносно зниження або полегшення гіпертензії), включаючи, наприклад, діуретики, осі/або β-адренергічні блокатори, агенти, які впливають на центральну нервову систему (ЦНС), блокатори адренергічних нейронів, вазодилататори, інгібітори ангіотензин І-перетворюючого ферменту (АСЕ), блокатори кальцієвих каналів, інгібітори реніну або інших гіпотензивних агентів або їхніх комбінацій. Діуретики включають, наприклад, ацетазоламід; амілорид. бендрофлуметіазид; бензтіазид; 5 87437 6 буметанід; хлортіазид; хлорталідон; циклотазид; ртних схем введення, наборів, шляхів введення й етакринову кислоту; фуросемід; гідрохлортіазид; доз, які всі добре відомі фахівцям у даній галузі. гідрофлуметіазид; індакринон (у вигляді рацемічЗастосовувані для ГЗТ схеми введення є станої суміші або у вигляді індивідуального (+)- або (ндартними й вони добре відомі в даній галузі. Ест)-енантіомера, або у вигляді якої-небудь конкретроген і ДРСП можна вводити одночасно протягом ної суміші, наприклад, 9:1, вказаних енантіомерів будь-якого періоду часу, наприклад, щодня, 1-4 відповідно); метолазон; метиклотіазид; музолімин; рази на тиждень, щотижня, протягом 2-3 тижнів на політіазид; хінетазон; етакринат натрію; нітропрумісяць і т.д. Два компоненти можна вводити окресид натрію; тикринафен; триамтерен і трихлормемо (наприклад, як описано в USP 6083528), напритіазид. клад, з використанням стандартного набору, або у α-адренергічні блокатори включають, напривигляді об'єднаного препарату (наприклад, таблеклад, дибенамін; фентоламін; феноксибензамін; тки або капсули). празозин і толазолін. Фармацевтичні композиції, запропоновані у β-адренергічні блокатори включають, напривинаході, можна вводити будь-яким із численних клад, атенолол; метопролол; надолол; пропраностандартних шляхів, включаючи, наприклад, оралол; тимолол і різні інші агенти, перераховані в льний (наприклад, з використанням розчинів, суUSP 5001113. спензій, таблеток, драже, капсул або пігулок), паАгенти, які впливають на ЦНС, включають, нарентерально (включаючи підшкірну ін'єкцію або приклад, клонідин і метилдопа. внутрішньовенну, внутрішньом'язову або інтрастеБлокатори адренергічних нейронів включають, рнальну ін'єкцію або методом інфузії), шляхом наприклад, кванетидин; резерпін й інші алкалоїди інгаляції спрею, трансдермально, ректально або раувольфії, такі як ресциннамін. вагінально (наприклад, за допомогою вагінальних Вазодилататори включають, наприклад, діазокілець або кремів). Два компоненти можна вводити ксид; гідралазин і міноксидил. однаковим шляхом або різних шляхів (наприклад, Блокатори кальцієвих каналів включають, наестроген вводити трансдермально, а ДРСП інтраприклад, сполуки, перераховані в USP 5001113. вагінально). Інгібітори реніну включають, наприклад, пепсДоза, яка є «ефективною» для здійснення готатин і ди- або трипептидні інгібітори реніну, опирмонзамісної терапії, являє собою дозу, яка досані в USP 5001113 і наведених у цьому документі зволяє запобігати або послаблювати (полегшувапосиланнях. ти) побічні фізіологічні дії або симптоми, зумовлені Інші гіпотензивні агенти включають, напризниженими кількостями естрогену, серед багатьох клад, амінофілін; ацетати й танати криптенаміну; інших, наприклад, такі як втрата кісткової тканини дезерпідин; мереметоксилінпрокаїн; паргілін і камй структурні деформації, які виникають внаслідок сулат тирметафану. цього. Доза композиції, запропонованої у винаході, Як правило, жінка, яка піддається лікуванню за яка є «ефективною» для зниження кров'яного тисдопомогою способу, запропонованого у винаході, ку, являє собою дозу, яка дозволяє досягати виміявляє собою жінку, яка приймає інгібітор АСЕ, тарюваного зниження кров'яного тиску. Відповідно кий, наприклад, як беназеприл, каптоприл, еналадо способів, запропонованих у винаході, можна прил, еналаприлат, фосиноприл, лісиноприл, пенвводити будь-яку ефективну дозу, переважно у топрил, хінаприл, хінаприлат, раміприл, вигляді композиції з низькою дозою. трансолаприл, зофеноприл; пептиди, такі, які опиЕфективні дози естрогенів є стандартними й сані в USP 6232438 і наведених у цьому документі вони добре відомі в даній галузі. Як правило, припосиланнях; сполуки, описані в USP 6300362; агеблизні дози для орального введення становлять, нти, перераховані в USP 5001113, і т.п. наприклад, для етинілестрадіолу 0,001Такі гіпотензивні агенти вводять стандартними 0,030мг/день, местранолу 5-25мкг/день, естрадіометодами з використанням стандартних доз, налу (включаючи 17-β-естрадіол) 0,5-6мг/день, фосборів, схем прийому лікарського засобу й шляхів фату поліестріолу 2-8мг і кон'югованих естрогенів введення. 0,3-1,2мг/день. Для фахівця в даній галузі повинні Як відомо в даній галузі, у методах гормонзабути очевидні дози при використанні інших засобів місної терапії можна застосовувати будь-який із введення. Наприклад, дози, які вводять трансдерчисленних естрогенів. Такі естрогени включають, мально, відрізняються від вказаних внаслідок різнаприклад, етинілестрадіол, местранол, естрадіол ної адсорбційної ефективності застосовуваного (насамперед, 17-β-естрадіол, відомий за назвою носія. Е2) і їх складні ефіри (наприклад, валерат, ацетат, Ефективні дози дроспіренону є також стандарбензоат або ундецилат); естріол; сукцинат естріотними й добре відомими фахівцеві в даній галузі. лу; фосфат поліестріолу; естрон; сульфат естроСтандартні дози для орального введення становну; природні або синтетичні естрогени й кон'юголять приблизно 1,0-3,0мг/день. вані естрогени. Переважні комбінації для орального введення, ДРСП можна одержувати від постачальників запропоновані у винаході, містять 3мг ДРСП/1мг (наприклад, від фірми Schering Aktiengesellschaft) Е2 й 1мг ДРСП/1мг Е2. або його можна синтезувати стандартними метоСлід розуміти, звичайно, що конкретний рівень дами, наприклад, методами, описаними в USP доз і частота введення доз для будь-якого конкре6121465 й в Drugs of the Future, 25 (12), 2000, тного пацієнта залежить від різних факторів, вклюстор.1247-1256. чаючи активність конкретної застосовуваної споДРСП й естроген можна вводити пацієнтові луки, метаболічну стабільність і тривалість дії стандартними методами з використанням стандасполуки, вік, вага тіла, загальний стан здоров'я, 7 87437 8 стать, дієту, шлях і час введення, швидкість ексвини, розпушувачі, розріджувачі й замаслювані, креції, комбінацію лікарських засобів, серйозність відомі в даній галузі. конкретного стану й хазяїна, який піддається тераКомпозиції, призначені для ін'єкції, являють певтичному лікуванню. собою стерильні водні розчини або дисперсії й Оскільки спосіб, запропонований у винаході, стерильні порошки для наступного приготування припускає здійснення ГЗТ, необхідно вводити інстерильних розчинів або дисперсій. Розчини повидивідуальні дози естрогену й ДРСП протягом тринні бути стабільними й повинні бути захищені від валого періоду часу, тобто протягом більше однозабруднення мікроорганізмами, такими як бактерії го місяця, як правило, протягом принаймні й гриби. Ін'єковані розчини або суспензії можна декількох місяців і звичайно протягом одного або готувати згідно із відомими у даній галузі методадекількох років і часто протягом одного або декільми з використанням відповідних нетоксичних прикох десятиліть. Протягом цього періоду часу рідатних для парентерального введення розріджувень індивідуальної дози естрогену або ДРСП або вачів або розчинників, таких як маніт, 1,3їх обох можна змінювати принаймні один раз або бутандіол, вода, розчин Рінгера або ізотонічний часто два або більшу кількість разів, як правило, розчин хлориду натрію, або придатних диспергунаприклад, у випадку естрогену східчасто підвивальних або змочувальних або суспендувальних щуючи дозу доти, поки не буде знайдена мінімаагентів, таких як стерильні м'які нелеткі масла, льна ефективна терапевтична доза. Часто її можвключаючи синтетичні моно- або дигліцериди, і на знову зменшувати, коли пацієнт переходить від жирні кислоти, включаючи олеїнову кислоту. пери- до постменопаузальної фази, оскільки доза Композиції, призначені для ректального ввеестрогену, необхідна для запобігання втрати кістдення у формі супозиторіїв, можна одержувати кової тканини в менопаузі як правило вище, ніж шляхом змішування лікарського засобу із придатдоза, необхідна для ефективного лікування кліманим ексципієнтом, який не викликає подразнення, ктеричних ускладнень. таким як кокосова олія, синтетичні гліцериди або Для будь-якого конкретного типу стандартної поліетиленгліколи, які знаходяться у твердому дозованої форми композиції, запропоновані в дастані при кімнатній температурі, але переходять у ному винаході, можна готувати відповідно до зарідкий стан та/або розчиняються в порожнині прятверджених фармацевтичних методів з викорисмої кишки й вивільняють лікарський засіб. танням стандартних фармацевтично прийнятних Методи приготування ГЗТ-композицій, признанаповнювача, носія, ексципієнта, зв'язувальної чених для місцевого застосування (наприклад, у речовини, консерванта, стабілізатора, коригента вигляді в'язких рідин, які видавлюють із туб, напівта/або ад'юванта й т.д. твердих препаратів, таких як гелі, мазі або креми, У даній галузі традиційно застосовують компоабо здатної до розтікання твердої речовини, такої зиції для орального введення. Наприклад, таблетяк олівцевий дезодорант) і обробки ними пацієнта, ки, як правило, містять фармацевтично прийнятнаприклад, шляхом нанесення на поверхню, яка ний носій, наприклад, зв'язувальну речовину, таку представляє собою шкіру або слизову оболонку, як трагакантова камедь, аравійська камедь, кукуописані в USP 6083528. рудзяний крохмаль або желатин; ексципієнт, такий У наведеному вище описі й представлених як біфосфат кальцію або целюлоза; розпушувач, нижче прикладах всі температури представлені в такий як кукурудзяний крохмаль або альгінова кинескоректованому вигляді в градусах Цельсію; і, слота; замаслювач, такий як стеарат магнію; і/або якщо не вказано інше, всі частини й відсотки явпідсолоджувальний агент або коригент. Якщо сталяють собою мас.% і част.%. ндартна доза являє собою капсулу, то вона може На кресленнях показано: містити додатково до матеріалів вказаного вище На Фіг.1 - зміна середнього систолічного кротипу рідкий носій, такий як жирне масло. Можуть в'яного тиску протягом 24год на 14-й день лікуванбути присутні різні інші матеріали, такі як покриття ня в порівнянні з вихідним рівнем (день 1 перед або речовини, які модифікують фізичну форму початком лікування). стандартної дози. Наприклад, на таблетки або На Фіг.2 - зміна середнього діастолічного крокапсули можна наносити покриття із шелаку, цукру в'яного тиску протягом 24год на 14-й день лікуванабо їх обох. Сироп або еліксир можуть містити ня в порівнянні з вихідним рівнем (день 1 перед діючу речовину, воду, спирт або т.п. як носій, гліпочатком лікування). церин як солюбілізатор, сахарозу як підсолоджуНа Фіг.3 - зміна вимірюваного в амбулаторних вальну речовину, метил- і пропілпарабени як конумовах систолічного кров'яного тиску протягом серванти, барвник і коригент, такий як вишневий 24год у стані спокою (день 14) у порівнянні з вихіабо апельсиновий коригент. Призначені для орадним рівнем (день 1 перед початком лікування) у льного введення у вигляді суспензії такі композиції пацієнтів (жінки із слабким ступенем гіпертензії, можуть містити мікрокристалічну целюлозу як нащо знаходяться у постменопаузальній фазі, які повнювач, альгінову кислоту або альгінат натрію приймали малеат еналаприлу в дозі 20мг/день як суспендувальний агент, метилцелюлозу як протягом лікування), яким вводили ДРСП або плаагент, який підвищує в'язкість, і підсолоджувальні цебо. Горизонтальні лінії відповідають середнім речовини/коригенти, відомі в даній галузі. Вказані значенням. композиції у вигляді таблетки зі швидким вивільНа Фіг.4 - зміна вимірюваного в амбулаторних ненням можуть містити мікрокристалічну целюлоумовах діастолічного кров'яного тиску протягом зу, біфосфат кальцію, крохмаль, стеарат магнію й 24год у стані спокою (день 14) у порівнянні з вихілактозу та/або інші ексципієнти. зв'язувальні речодним рівнем (день 1 перед початком лікування) у пацієнтів (жінки із слабким ступенем гіпертензії, 9 87437 10 що знаходяться у постменопаузальній фазі, які вище 60мл/хв. Пацієнток не включали в досліприймали малеат еналаприлу в дозі 20мг/день дження, якщо при проведенні відбору вони підпапротягом лікування), яким вводили ДРСП або пладали під будь-який з наступних критеріїв: значимі цебо. Горизонтальні лінії відповідають середнім із клінічної точки зору аномальні показання лабозначенням. раторних аналізів й аномалії електрокардіограми На Фіг.5 - зміна денного й нічного вимірювано(ЕКГ); історія хвороб, що мають істотне значення, го в амбулаторних умовах систолічного кров'яного анамнез зловживання лікарськими засобами або тиску протягом 24 год у стані спокою (день 14) у алкоголем в останні 10 років, позитивні результати порівнянні з вихідним рівнем (день 1 перед початтестів на гепатит В або С та ВІЛ; встановлений у ком лікування) у пацієнтів (жінки із слабким ступеминулому діагноз раку будь-якого типу; куріння нем гіпертензії, що знаходяться у постменопаузапротягом попереднього року; здача пінти або більній фазі, які приймали малеат еналаприлу в дозі льше крові протягом періоду 3 місяців до прове20мг/день протягом лікування), яким вводили дення дослідження, виявлена чутливість до лікуДРСП або плацебо. Горизонтальні лінії відповідавання естрогеном, ДРСП або еналаприлом. ють середнім значенням. Схема дослідження На Фіг.6 - зміна денного й нічного вимірюваноДослід являв собою подвійне контрольне ранго в амбулаторних умовах діастолічного кров'яного домізоване дослідження на двох паралельних грутиску протягом 24 год у стані спокою (день 14) у пах. Режими обробки були наступні: порівнянні з вихідним рівнем (день 1 перед початТест: таблетка малеату еналаприлу 10мг, яку ком лікування) у пацієнтів (жінки із слабким ступевводять орально двічі в день (bid), + таблетка нем гіпертензії, що знаходяться у постменопаузаДРСП (3мг)/Е2 (1мг), яку вводять орально щодня льній фазі, яким вводили малеат еналаприлу в протягом 14 днів дозі 20мг/день протягом лікування), які приймали Плацебо: таблетка малеату еналаприлу 10мг, ДРСП або плацебо. Горизонтальні лінії відповідаяку вводить орально bid, + таблетка-плацебо, що ють середнім значенням. імітує ДРСП/Е2, яку вводять орально щодня проНа Фіг.7 - систолічний середній кров'яний тиск тягом 14 днів. протягом днів проведення дослідження (тиск виміПацієнтки починали приймати еналаприл прирювали на робочому місці за винятком днів 1 й 14, наймні за 7 днів до початку лікування й продовжуу які середній кров'яний тиск вимірювали протягом вали приймати протягом періоду лікування (14 24год в амбулаторних умовах) День дослідження 1 днів). Для цього 24 жінки, що знаходяться у поствідповідає дню 1 перед початком лікування). менопаузальній фазі, випадковим чином розділяли На Фіг.8 - систолічний кров'яний тиск протягом на групи, які піддавали одному із вказаних вище днів проведення дослідження (тиск вимірювали на режимів обробки. У цілому дослідження проводиробочому місці за винятком днів 1 й 14, у які серели як у клінічних, так й амбулаторних умовах. В 1 дній кров'яний тиск вимірювали протягом 24год в день перед початком лікування пацієнти відвідуамбулаторних умовах) День дослідження 1 відповали клініку, де їм в амбулаторних умовах вимірювідає дню 1 перед початком лікування). вали протягом 24год кров'яний тиск і проводили Приклад 1 лабораторні аналізи. У день 1 лікування пацієнток Введення ДРСП/Е2 жінкам із слабким ступевиписували із клініки після введення дози, з якої нем гіпертензії, які знаходяться в постменопаузапочиналася 14-денна фаза лікування, що складальній фазі, які приймали інгібітор АСЕ-опис методу ється із введення діючої речовини або плацебо Цей дослід являє собою подвійне контрольне при продовженні лікування з використанням енарандомізоване випробування на двох паралельних лаприлу. Пацієнтки поверталися в клініку в день 2 групах з метою порівняння дії ДРСП (у дозі 3мг)/Е2 лікування й кожні 2 дні після цього (аж до дня 12) (у дозі 1мг) і плацебо на вимірюваний в амбулатодля лабораторних оцінок безпеки й визначення рних умовах протягом 24год кров'яний тиск у паціконцентрацій ДРСП у плазмі. У день 14 лікування єнток, що знаходяться у постменопаузальній фазі, пацієнтки поверталися в клініку на період приблиіз слабким ступенем гіпертензії, які вже приймають зно 24год, протягом якого їм вводили останню до(наприклад, постійно приймають) по 10мг малеату зу лікарського засобу й в амбулаторних умовах еналаприлу двічі в день. здійснювали протягом 24год вимірювання кров'яПацієнти ного тиску й лабораторні аналізи. Для включення в дослідження кожна пацієнтка Моніторинг кров'яного тиску в амбулаторних повинна була задовольняти наступним критеріям: умовах бути здоровою, знаходитися в менопаузальній Моніторинг кров'яного тиску в амбулаторних фазі (природній або зумовленій хірургічною опеумовах (АМКТ) здійснювали з використанням прирацією), мати вік 45-75 років, проходити лікування ладу типу Spacelabs Inc. Model 90207 (фірма від гіпертензії слабкого ступеня за допомогою інгіSpacelabs Inc., Редмонт, шт. Вашингтон) відповідбітора АСЕ малеату еналаприлу (доза 10мг двічі в но до стандартного протоколу в день 1 перед лікудень протягом принаймні 7 днів), вага повинна ванням й у день 14 лікування. Монітор ініціалізубути не меншою за 100 фунтів і ріст і розміри знавали для кожної пацієнтки й манжету для виміру ходяться у межах ±15% від норми. Пацієнтки мали кров'яного тиску поміщали на недомінантну руку. систолічний кров'яний тиск, який дорівнював Для перевірки калібрування монітора знімали п'ять 150мм.рт.ст. або менше і діастолічний кров'яний кореляційних показань із використанням ртутного тиск, яки й дорівнював 90мм.рт.ст. або менше. При сфігмоманометра (типу Baunometer, фірма W.A. відборі пацієнтки повинні були мати рівень калію в Baum Co., Inc., Копиаг, шт. Нью-Йорк). Показання сироватці від 3,5 до 4,5мекв./л і кліренс креатиніну реєстрували кожні 20хв протягом періоду часу з 11 87437 12 7год ранку до 11год вечора й потім кожні 30хв із в'яного тиску підпорядковуються нормальному 11год вечора до 7год ранку. Через 24год монітозакону розподілу зі стандартними дисперсіями ринг кров'яного тиску припиняли й монітор від'єдПричинами варіацій були: режими обробки (фіксонували. Потім АМКД-дані передавали для аналізу ваний фактор, який залежить від рівнів тестованої в Biomedical Systems за допомогою модему, присполуки й плацебо) і вихідне значення (коваріанєднаного до призначеного для цього телефонної та). Якість підбору кривої оцінювали за допомогою лінії. Пацієнток інструктували про необхідність графіка залишкових величин. Перевіряли яка гіпотримати нерухомої їх руку протягом процесу ретеза є правильною: Н0: μт=μр або альтернативна єстрації кров'яного тиску. Не дозволялося приймагіпотеза: Н1: μт≠μр при рівні статистичної значимоти душ і займатися інтенсивними фізичними впрасті 5%. Індивідуальні відхилення від вихідного ріввами. ня даних вимірювань як систолічного, так і діастоЛабораторні аналізи лічного кров'яного тиску протягом 24год, у денний Активність реніну в плазмі (АРП) оцінювали час і вночі аналізували з використанням парного tшляхом вимірювання утворення ангіотензину І з критерію. ангіотензиногену за допомогою набору для РІА, Приклад 2 який надходить у продаж. Зразки крові брали за Введення ДРСП/Е2 жінкам із слабким ступе24год до введення дози (момент часу нуль, день 1 нем гіпертензії, що знаходяться у постменопаузадо початку лікування) ранком натще принаймні льній фазі, які приймали інгібітор АСЕ-результати через 1год після підйому приблизно в той самий Демографічні дані час у день 1 перед початком лікування й у день 14 У цілому для розглянутого подвійного контролікування. Крім того, пацієнти знаходилися в амльного рандомізованого дослідження було відібулаторії протягом 30хв до відбору зразків. Пацієбрано 24 жінки із слабким ступенем гіпертензії, нти утримувалися від прийому лікарських засобів яких випадковим чином розділяли на дві паралепереважно за 3 тижні до взяття зразків крові. льні групи. Пацієнтки являли собою жінок, що знаВміст альдостерону в сироватці вимірювали за ходяться на постменопаузальній фазі, з віком (седопомогою набору для РІА, який надходить у прореднє значення ± стандартне відхилення (СКВ)) даж. Зразки крові брали за 24год до введення до57±5, 62±6 років і вагою 77±11, 70±7кг для груп, які зи (момент часу нуль, день 1 до початку лікуванпіддавалися обробці плацебо й ДРСП/Е2 відповідня). Пацієнти перебували в амбулаторії за 2год до но. Досліджувана популяція включала жінок кавкай протягом періоду взяття зразків крові й утримузької національності (4%), афро-американок (4%) і валися від прийому лікарських засобів переважно іспанок (92%). Всі 24 пацієнтки повністю пройшли протягом 3 тижнів до взяття зразків крові. дослідження. Статистичні методи 24-годинне вимірювання в амбулаторних умоРезультати вимірювань середньодобового вах кров'яного тиску й частоти серцевих скорочень (вимірюваного протягом 24год) систолічного й діаУ таблиці 1 представлені узагальнені резульстолічного кров'яного тиску аналізували за допотати вимірювання кров'яного тиску протягом 24год могою ANCOVA з використанням вихідних значень в амбулаторних умовах для груп пацієнтів, які (день 1 перед початком лікування) як коваріант. приймали плацебо ЙДРСП/Е2. Передбачалося, що результати вимірювань кроТаблиця 1 Оцінка в амбулаторних умовах кров'яного тиску (мм.рт.ст.) протягом 24год. Дані являють собою середні значення (СКВ) День 1 перед лікуванням День 14 лікування Плацебо + інгібітор АСЕ ДРСП/Е2 + інгібітор АСЕ Плацебо + інгібітор АСЕ ДРСП/Е2 + інгібітор АСЕ (n=12) (n=12) (n=12) (n=12) систолічний діастолічний систолічний діастолічний систолічний діастолічний систолічний діастолічний 139 (12) 83 (8) 139 (19) 80 (7) 139 (11) 83 (9) 130* (16) 75** (5) АСЕ означає ангіотензинперетворюючий фермент; ДРСП означає дроспіренон; Е2 означає естрадіол *р=0,006 для середніх значень у дослідах з використанням ДРСП/Е2 і плацебо, скоректованих з урахуванням вихідного рівня, у день 14 лікування. **р=0,003 для середніх значень у дослідах з використанням ДРСП/Е2 і плацебо, скоректованих з урахуванням вихідного рівня, у день 14 лікування. Як систолічний, так і діастолічний кров'яний тиск у групі, яка піддавалася обробці ДРСП/Е2 були істотно нижчий в порівнянні із групою, яка одержувала плацебо. Зниження кров'яного тиску, скоректованого з урахуванням вихідного рівня, становило для систолічного тиску 9мм.рт.ст. (р=0,006) і для діастолічного тиску 6мм.рт.ст. (р=0,003) (див. Фіг.1 й 2). Зміни систолічного й діа столічного кров'яного тиску в порівнянні з вихідним рівнем для окремих пацієнток представлені на Фіг.3 й 4. У групах, які приймали плацебо, не було виявлено істотних змін систолічного або діастолічного кров'яного тиску в день 14 лікування в порівнянні із днем 1 перед лікуванням (вихідний рівень). У групі, яка приймала ДРСП/Е2, середнє систолічний/діастолічний кров'яний тиск зменшувався від 13 87437 14 139/80мм.рт.ст. (вихідний рівень) до 130/75 у день знаходяться в постменопаузальній фазі, які при14 лікування. Було виявлено статистично достовіймали протягом 1 року одну із чотирьох вказаних рне відмінності зміни як систолічного (р=0,014), так нижче доз ДРСП (0,5, 1, 2 й 3мг), було встановлеі діастолічного (р=0,007) кров'яного тиску в групи, но, що, на відміну від жінок, які приймали тільки яка приймала ДРСП/Е2 і групи, яка приймала плаЕ2, середній систолічний й діастолічний кров'яний цебо. тиск знижувався в порівнянні з вихідним рівнем у Зміни денного й нічного систолічного й діастовсіх групах, які піддавалися лікуванню. При post лічного кров'яного тиску стосовно вихідного рівня /zoc-аналізі підгрупи жінок (1мг Е2, N=15; 1мг Е2 + для груп, які приймали плацебо й ДРСП/Е2, пред0,5мг ДРСП, N=20; 1мг Е2 + 1мг ДРСП, N-27; 1мг ставлені на Фіг.5 й 6. При моніторингу денного й Е2 + 2мг ДРСП, N=15; 1мг Е2 + 3мг ДРСП, N=25) з нічного кров'яного тиску в групі, яка приймала підвищеним вихідним кров'яним тиском (КТ) (сисплацебо, не було виявлено істотних змін ні систотолічний КТ≥140мм.рт.ст. та/або діастолічний лічного, ні діастолічного тиску в порівнянні з вихідКТ≥90мм.рт.ст.) було встановлено, що середній ним рівнем. Однак у групі, яка приймала ДРСП/Е2, систолічний й діастолічний тиск через 11 тижнів було виявлено істотне зниження денного систолічзнижувався у всіх групах, при цьому було виявленого (р=0,007) і діастолічного (р=0,006) кров'яного но, що в середньому систолічний тиск знижувався тиску в порівнянні з вихідним рівнем. Нічний кробільшою мірою. Середнє зниження систолічного в'яний тиск не зазнавав істотних змін. кров'яного тиску виявилося вище в групах, які приНа Фіг.7 й 8 представлені дані про середні зміймали ДРСП + Е2 (від -8,9 до 12,7мм.рт.ст.), у пони щогодини вимірюваного в амбулаторних уморівнянні із групою, яка приймала тільки Е2 (вах у день 14 систолічного й діастолічного кров'я3,7мм.рт.ст.). Вказане середнє зниження було станого тиску в порівнянні з вихідним рівнем. Середні тистично достовірним (р