Фармацевтичний продукт, що має виражену антигестагенну дію

Реферат: Фармацевтичний продукт містить 1 або більше дозованих одиниць фармацевтичної композиції на основі міфепристону, що має виражену антигестагенну дію. Вказана дозована одиниця є одержаною методом прямого пресування таблеткою. Фармацевтична композиція містить як допоміжні речовини целюлозу мікрокристалічну, карбоксиметилкрохмаль натрію та кальцію стеарат або магнію стеарат. UA 91283 U (54) ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ ПРОДУКТ, ЩО МАЄ ВИРАЖЕНУ АНТИГЕСТАГЕННУ ДІЮ UA 91283 U UA 91283 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини і фармакології, а саме до фармацевтичного продукту, що має яскраво виражену антигестагенну дію, який включає 1 або більше дозовані одиниці фармацевтичної композиції на основі міфепристону. Корисна модель може знайти застосування в медицині для лікування лейоміоми матки (розміром до 12 тижнів вагітності), для ефективного і безпечного переривання вагітності на ранніх строках, для підготовки шийки матки з метою переривання вагітності за медичними показаннями та для індукції пологів тощо. В 1980 р. у лабораторії фірми Russel Uclaf було розроблено перший антигестаген міфепристон (Mifepristone, також відомий як Ru 486). Міфепристон має хімічну назву 11β-[4-(N, N-диметил аміно) феніл]-17β-гідрокси-17α-(1-пропініл)-естерА-4,9-діен-3-один. і є важливим антипрогестином. Антипрогестини (також називані "антагоністами прогестерону" або "антигестагенами") являють собою клас сполук, які блокують рецептор прогестерону. Міфепристон є антагоністом рецептора прогестерону. RU 486 зв'язується з рецептором прогестерону і блокує зв'язування прогестерону з його рецептором. Таким чином, міфепристон блокує ефекти прогестерону за рахунок конкурентного інгібування його рецептора. При введенні на лютеїновій фазі менструального циклу міфепристон індукує маткову кровотечу. На моделях з використанням приматів було продемонстровано, що як однократна ін'єкція антипрогестину RU 486 (5 мг/кг і. m.) на пізній фолікулярній фазі, так і введення RU 486 пероральним шляхом один раз на тиждень у дозі 25 мг, запобігає овуляції [Collins та ін., J. Clin. Endocrinol. Metab., 63: 1270-1276, 1986; Danforth тa ін., Contraception, 40: 195-200, 1989]. Декількома групами дослідників з використанням різних протоколів дослідження, які відрізняються режимами і дозами, було продемонстровано, що міфепристон також інгібує овуляцію в жінок [Shoupe та ін., Am. J. Obstet. Gynecol., 157: 1421-1426, 1987; Liu та ін., J. Clin. Endocrinol. Metab. 65: 1135-1140; Luukkainen та ін., Fertil. Steri)., 49 961-963, 1988]. Були описані підходи до забезпечення контрацепції, засновані на використанні RU 486 як інгібітору імплантації. При так званому "LH+2" - лікуванні [Swahn та ін., "The luteal effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium", Human Reproduction, 5, 4: 401-408 (1990)] через 2 дні після настання піка LH (LH означає лютеїнізуючий гормон) вводять однократно RU 486 у дозі, що інгібує овуляцію. Таким чином, діючу речовину вводять тільки після овуляції на лютеїновій фазі менструального циклу (лютеальна контрацепція). Міфепристон є комерційно доступним. В попередньому рівні техніки розкриті дозування та склади препаратів міфепристону. WO-A-200422067 розкриває напівтверді каркасні композиції, що містять 0,5-5 мас. % мифепристону, 1-50 % поверхнево-активної речовини з HLB більше 12 та 45-98,5 мас. % напівтвердого скелетного носія. Композиція має зокрема хорошу продуктивність вилуговування, відчутний ефект протидії вагітності на ранніх строках. Капсула міфепристону за даним винаходом має переваги в малих дозах, відносно низький негативний вплив і високу біодоступність. CN-A-1311000 розкриває міфепристон у капсулах, які містять міфепристон і допоміжні інгредієнти, в тому числі пропіленгліколь, етиловий спирт, Tween 20, поліетиленгліколь 400 і т.д., капсульовані з використанням желатину. Розчин міфепристону також може містити міфепристон та лінолеву кислоту, Твін 80, вітамін Е, і т.д. заявленими перевагами є: висока біологічна доступність, низькі дози, відносно низький негативний вплив. CN-A-1218665 розкриває препарат міфепристону, який складається з міфепристону, фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини та медичної добавки. Вказана поверхнево-активна речовина вибирається з неіонних поверхнево-активних речовин та іонних поверхнево-активних речовин. Також описується процес приготування зазначеного препарату та його застосування в медицині для переривання вагітності на ранніх строках і для виготовлення засобів для екстреної контрацепції і лікарських препаратів для лікування маткового ендометріозу, раку молочної залози та інших захворювань жінок. Препарат має високу біологічну засвоюваність та зниженийрівень побічних ефектів. Процес виготовлення препарату, як зазначається у документі, простий і зручний. WO-A-9808471 розкриває використання міфепристону як протизаплідного засобу. У малих дозах препарат використовується інтравагінально або внутрішньоматково. Також інші препарати міфепристону є комерційно доступними, зокрема препарат під торгівельною назвою Mifegyne (у дозі 3 таблетки по 200 мг). Для переривання вагітності після нього через 36-48 годин вводять простагландин. Mifegyne в даний час виробляються з 1 UA 91283 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використанням способу вологого гранулювання з використанням суміші вода/спирт. Як допоміжні речовини він містить кремнію діоксид колоїдний, повідон, целюлозу мікрокристалічну, магнію стеарат. Композиція також містить крохмаль кукурудзяний. Строк зберігання такого препарату складає 3 роки. При виготовленні препарату на діючу речовину впливають такі несприятливі фактори, як волога і підвищені температури (в процесі гранулювання). Лікарські засоби, які містять одну і ту ж саму діючу субстанцію, але різний склад допоміжних речовин можуть відрізнятися ефективністю дії. Завдання фармацевтичних технологій полягають у покращенні таких властивостей лікарських препаратів як термін дії, постійність надходження лікарських речовин до патологічного вогнища, вибіркова дія, стабільність та ін. Ці завдання неможливо вирішити без розширення асортименту та широкого використання допоміжних речовин з різноманітними властивостями, які суттєво впливають на технологічні, споживчі, економічні характеристики та терапевтичну ефективність ліків. На сьогодні ще існує потреба в нових композиціях міфепристону і нових фармацевтичних продуктах, отриманих на основі цих композицій, які б могли забезпечити різні верстви споживачів з різними потребами у лікуванні якісним, доступним та ефективним фармацевтичним продуктом. Розкриття корисної моделі Головною задачею корисної моделі є забезпечення фармацевтичного засобу, що характеризується високими технологічними властивостями, придатний для тривалого зберігання зі збереженням стабільності дозованих одиниць продукту і, водночас, розширюючи арсенал фармацевтичних засобів з вираженою антигестагенною дією, дозволяє забезпечити різні верстви споживачів, що потребують відповідного лікування, якісним фармацевтичним продуктом. Зазначена задача вирішена шляхом створення фармацевтичного продукту, який містить 1 або більше дозованих одиниць фармацевтичної композиції на основі міфепристону, що має виражену антигестагенну дію, у якому вказана дозована одиниця - одержана методом прямого пресування таблетка, а фармацевтична композиція у дозованій одиниці містить як допоміжні речовини целюлозу мікрокристалічну, карбоксиметилкрохмаль натрію та кальцію стеарат або магнію стеарат. При цьому фармацевтична композиція як допоміжні речовини додатково може містити тальк. Дозовані одиниці придатні для перорального застосування і можуть містити переважно 10, 50 або 200 мг міфепристону. Також фармацевтична композиція продукту може містити магнію стеарат або кальцію стеарат у кількості 1 мас. %. Крім того співвідношення діючої речовини до усіх допоміжних речовин фармацевтичної композиції може складати близько 1:1,7. Також фармацевтичний продукт як допоміжні речовини може містити целюлозу мікрокристалічну, натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмаль гліколят), кальцію стеарат або магнію стеарат, тальк. Також фармацевтичний продукт може містити допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: целюлозу мікрокристалічну - 92-94, натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) - 5-6, кальцію стеарат або магнію стеарат - 0,8-1,2. Крім того фармацевтична композиція продукту у переважному варіанті може містити допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: целюлозу мікрокристалічну - 93,25, натрію карбоксиметилкрохмаль - 5,63, кальцію стеарат або магнію стеарат - 1,13. Крім того, фармацевтична композиція фармацевтичного продукту може містити активну та допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон - 10-12, целюлозу мікрокристалічну - 80-84, натрію карбоксиметилкрохмаль - 4-6, кальцію стеарат або магнію стеарат - 0,7-1,2; у переважному варіанті може містити мас. %: міфепристон - 11,11, целюлозу мікрокристалічну - 82,89, натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) - 5, кальцію стеарат або магнію стеарат - 1. Також фармацевтичний продукт може містити допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: целюлозу мікрокристалічну - 76-79, натрію карбоксиметилкрохмаль - 1417, кальцію стеарат або магнію стеарат - 1-2, тальк - 4-6. Крім того, фармацевтична композиція продукту у переважному варіанті може містити допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: целюлозу мікрокристалічну - 77,76, натрію карбоксиметилкрохмаль 15,88, кальцію стеарат або магнію стеарат - 1,59, тальк - 4,77. Крім того, фармацевтична композиція фармацевтичного продукту може містити активну та допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон - 35-39, целюлозу мікрокристалічну - 47-51, натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмаль гліколят) - 8-12, 2 UA 91283 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 кальцію стеарат або магнію стеарат - 0,5-1,3, тальк - 1,5-4,5; у переважному варіанті може містити мас. %: міфепристон - 37,04, целюлозу мікрокристалічну - 48,96, натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) - 10, кальцію стеарат або магнію стеарат - 1, тальк - 3. Також згідно з корисною моделлю дозовані одиниці фармацевтичного продукту може бути поміщено (запаковано) у контурні упаковки коміркового типу або у банку наприклад по 1, 2, 3, 4, або 6, 10, 20, або 30 штук. Крім того, фармацевтичний продукт може додатково бути запакований у пачках та/або у коробках, додатково включати маркування для застосування, що включає інструкції з використання вказаного продукту. Таким чином, технічним результатом корисної моделі є отримання нового фармацевтичного продукту міфепристону, який завдяки своєму складу та способу одержання має необхідні властивості, що забезпечують стабільність дозованих одиниць продукту у процесі зберігання, при цьому фармацевтичний продукт є зручним та ефективним для підготовки та індукції пологів, для медикаментозного переривання маткової вагітності на ранніх строках, для негайної (посткоїтальної) контрацепції (після незахищеного статевого акту або якщо застосований спосіб контрацепції не може вважатися надійним), для лікування лейоміоми матки (розміром до 12 тижнів вагітності) тощо. Досягнення технічного результату при здійсненні корисної моделі підтверджується наступними прикладами, які наведені для ілюстрування корисної моделі і ніяким чином не обмежують її. Термін "дозована одиниця" зазвичай стосується фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози для людей, причому кожна містить попередньо визначену певну кількість активної речовини, розраховану для отримання необхідної дії, наприклад, таблетки, пілюлі, порошки, супозиторії, капсули і т.д. Способи для отримання таких дозованих одиниць відомі фахівцям в даній галузі. Наприклад, технології одержання таблеток і пігулок, що містять активні інгредієнти, описані в довідковій літературі, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, дивись, зокрема, Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Для таблетованих лікарських засобів основним способом отримання таблетованої маси є гранулювання з використанням водних розчинів в'яжучих речовин. Допоміжні речовини у виробництві таблеток підбирають таким чином, щоб надати продукту необхідних технологічних властивостей, що забезпечують точність дозування, механічну міцність, здатність розпадатися і стабільність таблеток у процесі зберігання. Вони повинні бути хімічно індиферентними, не повинні негативно впливати на організм хворого, а також на якість таблеток при їх виготовленні, транспортуванні і зберіганні. Загалом, придатною для використання є фармацевтично прийнятна добавка/допоміжна речовина, яка не заважає дії активних сполук. Субстанція препарату міфепристон має погану пресованість і сипучість, практично нерозчинна в воді. Склад таблеток під торгівельною назвою Mifegyne (у дозі 3 таблетки по 200 мг) був також розроблений з використанням методу вологої грануляції. Однак у процесі і гранулювання на діючу речовину впливають такі негативні фактори як волога та високі температури. Нами було здійснено дослідження, під час яких вдалося підібрати допоміжні речовини, що дозволяють отримати таблетки міфепристону методом прямого пресування. При цьому з процесу виключені зазначені вище несприятливі фактори впливу на субстанцію, при цьому строк зберігання готового фармацевтичного продукту збільшився з 3-х до 5-ти років. Крім того, при прямому пресуванні процес може бути легко масштабований та серії мають мінімальні відмінності одна від одної. Враховуючи, що співвідношення діючої речовини та всіх допоміжних речовин переважно становить 1:1,7, однорідність змісту міфепрістона забезпечується, як правило, практично будь-яким типом змішувача сипучих мас. За результатами досліджень для забезпечення необхідних технологічних властивостей таблетованої маси і таблеток до складу препарату введено такі допоміжні речовини: 55 3 UA 91283 U Група допоміжних речовин* Розріджувачі (diluents) Розпушувачі (disintegrating agents) Ковзкі речовини (glidants) Змащувальні речовини (lubricants) 5 10 15 20 25 30 35 Найменування Обґрунтування вибору Має інертність по відношенню до організму, не всмоктується, покращує міцність таблеток, не знижуючи біодоступності лікарських речовин; мікрокристалічна оптимально підібране співвідношення МКЦ і діючої целюлоза (МКЦ) речовини забезпечує хороше розчинення при високій міцності таблеток, дозволяє отримати таблетки методом прямого пресування. Забезпечує високий показник тесту "Розчинення" при попаданні у водне середовище "розриває" карбоксиметилкрохмаль таблетки на гранули, забезпечуючи високу поверхню контакту між твердим речовиною і рідким середовищем, значно підвищуючи біодоступність. Покращує сипучість (плинність) таблетованої суміші, знижує силу виштовхування таблеток з матриць. тальк Використання тальку дозволяє виключити крохмаль і поліпшити зовнішній вигляд таблеток за рахунок додаткових змащувальних властивостей тальку Перешкоджає налипанню таблеток до пресуючих кальцію стеарат або поверхонь, знижує силу виштовхування таблеток з магнію стеарат матриць. * Одні і ті ж речовини, однак, можна віднести також до декількох груп допоміжних речовин одночасно, тому зазначене розподілення умовне. Перераховані допоміжні речовини дозволили отримати таблетки методом прямого пресування при високому ступені вивільнення діючої речовини. У фармацевтичній композиції доцільно застосовувати як змащуючі антифрикційні речовини стеарат магнію або стеарат кальцію. Вони можуть виконувати декілька функцій, наприклад забезпечувати ковзання, виконувати змащуючу функцію і перешкоджати адгезії одночасно, і їх активність може виявлятися по-різному. Вони гарантують надійність і консистенцію дозованій одиниці, зменшують відколи, подряпини і розшарування таблеток. Переважним є використання стеарату кальцію. Введення у кількості 0,7-1,2 % від загальної маси дозованої одиниці, що містить 10 мг активної речовини та 0,5-1,3 % від загальної маси дозованої одиниці, що містить 50 мг або 200 мг активної речовини, є найбільш оптимальною експериментально встановленою кількістю стеарату для запропонованої композиції. Більш переважно, вміст повинен складати у всіх випадках 1 % від загальної маси дозованої одиниці для запропонованої композиції. Спосіб отримання запропонованого об'єкту даної корисної моделі включає змішування попередньо визначених кількості міфепристону з попередньо визначеними кількостями допоміжних речовин і перетворення суміші в дозовані одиниці, що містять як активну речовину міфепристон. Перетворення суміші у дозовані одиниці відбувається шляхом пресування суміші у таблетку. Виробництво препарату складається з наступних стадій: 1. Підготовка сировини: - просіювання сировини; 2. Отримання маси для таблетування: - змішування просіяних компонентів; 3. Таблетування і обезпилювання. 4. Фасування й упакування таблеток. Метод прямого пресування дозволяє відмовитися від групи в'яжучих речовин, наприклад, таких як повідон і, відповідно, зменшити кількість зв'язуючих речовин, наприклад відмовитися від крохмалю, використовувати тільки карбоксиметил крохмаль. Вміст діючої речовини в запропонованій згідно з корисною моделлю дозованій одиниці фармацевтичного продукту становить близько 10 мг або близько 50 мг, або близько 200 мг, переважно 10, 50 або 200 мг. Як варіант, одержання фармацевтичного продукту може бути здійснене наступним чином. Одержують сировинний матеріал: міфепристон і допоміжні речовини відповідно до встановлених процедур. При цьому зразки сировинного матеріалу відбирають і досліджують на підставі традиційних способів дослідження і затвердження сировинних матеріалів в цілях 4 UA 91283 U 5 10 15 20 контролю якості. Далі здійснюють зважування активного інгредієнту згідно зі специфікаціями. Після чого змішують вищезгаданий сировинний матеріал. Далі у відділі забезпечення якості відбирають зразки отриманої суміші, а в лабораторії контролю якості проводять їх дослідження для визначення відповідності суміші специфікаціям. Дозовану одиницю композиції одержують у вигляді таблетки методом прямого пресування. Далі досліджують готову продукцію у відділі контролю якості, після чого здійснюють упакування готового продукту. Так, наприклад, їх можна упаковувати в алюмінієві блістерні упаковки або банки полімерні, що забезпечує стабільність складу композиції. Упаковка також повинна містити інструкції для застосування фармацевтичного агента (вкладиш для упаковки). Запропонований у корисній моделі фармацевтичний продукт може використовуватися для медикаментозного переривання маткової вагітності на ранніх строках у комбінації з мізопростолом; лікування лейоміоми матки, для підготовки та індукції пологів; для негайної (посткоїтальна) контрацепції (після незахищеного статевого акту або якщо застосований спосіб контрацепції не може вважатися надійним). Отримання таблетки міфепристону, 200 мг При розробці технології таблеток використовували допоміжні речовини, дозволені до застосування у фармацевтичній технології. Активна речовина: міфепристон, виробництва ЗАТ "ОХФК", Російська Федерація. Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (ЕР або USP / NF); карбоксиметилкрохмалю натрію (ЕР або USP / NF); тальк (ЕР або USP / NF), кальцію стеарат (ЕР або USP / NF). Склад на одну таблетку (мг): Міфепристону 200 Целюлози мікрокристалічної 264,4 Кальцію стеарату 5,4 Карбоксиметилкрохмалю 54 натрію Тальку 16,2 Маса таблетки 540 Показник Опис Сторонні домішки Кількісний вміст Мікробіологічна чистота Зберігання Термін придатності 25 30 35 40 Метод Норми Таблетки світло-жовтого кольору або світло-жовтого Візуальний кольору із зеленуватим відтінком Вміст будь-якої одиничної домішки не більше 1,5 %, ВЕРХ сумарно - не більше 3 % УФВід 190 мг до 210 мг міфепристону, з розрахунку на спектрофотометрія середню масу однієї таблетки ДФ ХІ Зміна № 3 Категорія 3 А. Список А. У сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 30 °C 5 років Отримують таблетки світло-жовтого кольору або світло-жовтого кольору із зеленуватим відтінком. За зовнішнім виглядом відповідають вимогам ДФ XI, вип. 2, с. 154. По 1 або 3 таблетки у блістері з плівки полівінілхлоридної, дозволеної до застосування МОЗ, і фольги алюмінієвої друкованої лакованої, дозволеної до застосування МОЗ. По 1 блістеру з інструкцією для медичного застосування поміщають у пачку з картону для споживчої тари. Пачки поміщають в групову упаковку. Упаковка препарату забезпечує збереження якості протягом терміну придатності. Маркування: нанесена необхідна інформація. Отримання таблетки міфепристон, 50 мг При розробці технології таблеток використовували допоміжні речовини, дозволені до застосування у фармацевтичній технології. Активна речовина: міфепристон, виробництва ЗАТ "ОХФК", Російська Федерація. Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (ЕР або USP / NF); карбоксиметилкрохмалю натрію (ЕР або USP / NF); тальк (ЕР або USP / NF), кальцію стеарат (ЕР або USP / NF). Склад на одну таблетку (мг): Міфепристону 50 5 UA 91283 U Целюлози мікрокристалічної Кальцію стеарату Карбоксиметилкрохмалю натрію Тальку Маса таблетки 5 10 15 20 25 66,1 1,35 13,5 4,05 85 Отримують таблетки світло-жовтого кольору або світло-жовтого кольору із зеленуватим відтінком. За зовнішнім виглядом відповідають вимогам ДФ XI, вип. 2, с. 154. Термін придатності - 5 років Отримання таблетки міфепристон, 10 мг При розробці технології таблеток використовували допоміжні речовини, дозволені до застосування у фармацевтичній технології. Активна речовина: міфепристон, виробництва ЗАТ "ОХФК", Російська Федерація. Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (ЕР або USP / NF); карбоксиметилкрохмалю натрію (ЕР або USP / NF); кальцію стеарат (ЕР або USP / NF). Склад на одну таблетку (мг): Міфепристону 10 Целюлози мікрокристалічної 74,6 Кальцію стеарату 0,9 Карбоксиметилкрохмалю 4,5 натрію Маса таблетки 90 Отримують таблетки світло-жовтого кольору або світло-жовтого кольору із зеленуватим відтінком. За зовнішнім виглядом відповідають вимогам ДФ XI, вип. 2, с. 154. Підтвердження подібності профілів розчинення Порівнювали міфепристон, таблетки 200 мг, колишнього складу (серія 10210, розмір серії 10000 упаковок, кількість випробовуваних зразків - 12 штук; серія 20510, розмір серії 20000 упаковок, кількість випробовуваних зразків - 12 штук) та міфепристон, таблетки 200 мг запропонованого складу (міфепристон на 200 мг, целюлоза мікрокристалічна 264,4 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 54 мг, тальк 16,2 мг, кальцію стеарат 5,4 мг) (серія 40510, розмір серії 30000 упаковок, кількість випробовуваних зразків - 12 штук; серія 50710, розмір серії 45000 упаковок, кількість випробовуваних зразків - 12 штук. Умови проведення випробувань відповідають чинній АНД на таблетки "Міфепристон". Аналітична методика кількісного визначення активної субстанції, яка перейшла в розчин відповідно до чинної АНД (УФ - спектрофотометрія - 310 нм). Результати: серія 10210 Час, хв 1 2,5 5 10 20 Вивільнення діючого зразка для кожного зразка, % 1 2 31,2 30,8 70,9 71,8 83,8 85,2 93,2 94,1 99,2 100,9 3 4 29,8 32,3 66,7 72,9 84,1 86,5 92,8 94,4 99,3 100,3 5 33,1 70,5 85,3 95,5 100,6 6 7 30,5 31,8 70,8 65,3 85,4 82,8 93,6 91,2 99,6 100,1 8 9 10 32,4 68,1 80,0 89,7 98,4 32,9 68,0 81,1 90,5 99,8 30,4 65,7 82,3 90,4 99,4 11 12 29,4 28,3 65,8 65,4 83,0 82,1 93,1 92,4 99,7 100,2 Середнє Відносне значення, стандартне % відхилення 31,1 1,5 68,5 2,8 83,5 1,9 92,6 1,8 99,8 0,7 серія 20510 30 Вивільнення діючого зразка для кожного зразка, % Час, хв 1 2 3 1 2,5 5 10 20 35,6 73 84,9 94,6 99,0 33,1 73,9 89,4 95,5 98,9 35,8 70,2 88,3 94,1 99,5 4 5 36,4 33,3 74,3 73,8 90,3 89,7 96,3 97,0 99,9 100,2 6 7 8 9 10 35,1 73,6 89,6 96,8 99,6 37,9 74,5 86,4 93,1 99,8 36,6 72,3 85,6 92,7 99,5 35,9 72,1 85,3 91,1 99,9 38,4 69,8 86,7 92,7 99,7 6 11 12 39,8 38,2 70,2 69,6 87,3 87,2 92,1 93,1 99,2 100,0 Середнє Відносне значення, стандартне % відхилення 36,3 2,0 72,3 1,9 87,6 1,9 94,1 1,9 99,6 0,4 UA 91283 U серія 40510 Час, хв Вивільнення діючого зразка для кожного зразка, % 1 1 38,9 2,5 68,2 5 92,5 10 96,4 20 100,2 2 3 4 42,0 75,0 88,8 94,3 100,6 39,4 77,2 88,4 94,6 100,0 44,1 77,3 90,5 94,8 98,9 5 6 38,5 39,4 78,5 70,4 87,6 89,0 92,7 94,5 99,5 102,4 7 8 43,8 77,0 83,5 93,4 99,7 38,8 72,8 89,4 98,5 99,8 9 10 42,1 42,4 75,3 75,9 90,0 92,2 97,8 99,8 98,9 100,4 11 12 37,7 80,1 90,4 97,1 100,9 39,1 79,5 91,5 97,4 101,5 Середнє Відносне значення, стандартне % відхилення 40,5 2,2 75,6 3,6 89,5 2,4 95,9 2,2 100,2 1,0 серія 50710 5 Час, хв Вивільнення діючого зразка для кожного зразка, % 1 1 43,8 2,5 76,1 5 94,2 10 98,9 20 100,2 10 15 20 2 3 4 45,9 73,2 93,7 96,8 100,3 43,5 81,0 93,6 97,2 100,0 46,7 81,2 95,4 97,3 100,6 5 6 51,4 44,3 82,4 74,6 92,8 94,3 95,3 98,6 99,9 100,4 7 8 9 46,1 43,1 45,6 77,5 76,4 79,1 88,7 94,6 95,3 97,8 100,8 99,9 99,9 99,8 100,6 10 11 12 46,6 79,8 96,7 101,6 100,4 41,8 84,0 95,1 99,1 100,9 43,6 83,4 95,3 99,7 101,2 Середнє Відносне значення, стандартне % відхилення 45,2 2,5 79,1 3,5 94,1 2,0 98,6 1,8 100,4 0,4 Так як в таблетках всіх випробовуваних серій більше 85 % лікарського засобу переходить в розчин протягом 10 хв., кінетика розчинення вважається еквівалентною без математичної оцінки. При використанні середовищ з рН 4,5 і 6,8 розчинення таблеток і старого і нового складу за 45 хв. не перевищує 3 %, тому порівняльний математичний аналіз профілів розчинення видається недоцільним. Термін зберігання фармацевтичного продукту, приготованого згідно з корисною моделлю, оцінюється 5 роками, що було підтверджено випробуванням партії, закладеної на зберігання. Наведені дані свідчать, що термін зберігання фармацевтичного продукту, приготованого згідно з корисною моделлю, оцінюється 5 роками. Отримуваний продукт володіє необхідними властивостями, що забезпечують, стабільність та фармацевтичну активність дозованих одиниць. Продукт, отриманий згідно з запропонованою корисною моделлю, ефективно і безпечно може застосовуватися для медикаментозного переривання маткової вагітності на ранніх термінах (до 42 днів аменореї) у поєднанні з мізопростолом, для підготовки та індукції пологів при внутрішньоутробній загибелі плода, якщо застосування простагландинів або окситоцину не показане, для негайної (посткоїтальної) контрацепції (після незахищеного статевого акту або якщо застосований спосіб контрацепції не може вважатися надійним), для лікування лейоміоми матки (розміром до 12 тижнів вагітності). 25 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 35 40 1. Фармацевтичний продукт, який містить 1 або більше дозованих одиниць фармацевтичної композиції на основі міфепристону, що має виражену антигестагенну дію, який відрізняється тим, що вказана дозована одиниця є одержаною методом прямого пресування таблеткою, а фармацевтична композиція містить як допоміжні речовини целюлозу мікрокристалічну, карбоксиметилкрохмаль натрію та кальцію стеарат або магнію стеарат. 2. Фармацевтичний продукт за п. 1, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить кальцію стеарат. 3. Фармацевтичний продукт за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що вміст активної речовини складає 10 мг на одну дозовану одиницю. 4. Фармацевтичний продукт за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція як допоміжні речовини додатково містить тальк. 5. Фармацевтичний продукт за пп. 1, 2 або п. 4, який відрізняється тим, що вміст активної речовини складає 50 мг на одну дозовану одиницю. 6. Фармацевтичний продукт за пп. 1, 2 або п. 4, який відрізняється тим, що вміст активної речовини складає 200 мг на одну дозовану одиницю. 7. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що таблетка призначена для перорального застосування. 7 UA 91283 U 5 10 15 20 8. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить магнію стеарат або кальцію стеарат у кількості 1 мас. %. 9. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з пунктів 4-8, який відрізняється тим, що співвідношення діючої речовини до усіх допоміжних речовин фармацевтичної композиції складає близько 1:1,7. 10. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з пунктів 1-3, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: целюлозу мікрокристалічну 92-94 натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) 5-6 кальцію стеарат або магнію стеарат 0,8-1,2. 11. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з пунктів 1-3 або 10, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: целюлозу мікрокристалічну 93,25 натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) 5,63 кальцію стеарат або магнію стеарат 1,13. 12. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з пунктів 1-3, 10 або 11, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить активну та допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон 10-12 целюлозу мікрокристалічну 80-84 натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) 4-6 кальцію стеарат або магнію стеарат 0,7-1,2. 13. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з пунктів 1-3, 10-12, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить активну та допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон 11,11 целюлозу мікрокристалічну 82,89 натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) 5, кальцію стеарат або магнію стеарат 1. 14. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з пунктів 1, 2, 4-9, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: целюлозу мікрокристалічну 76-79 натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) 14-17 кальцію стеарат або магнію стеарат 1-2 тальк 4-6. 15. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з пунктів 1, 2, 4-9, 14, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: целюлозу мікрокристалічну 77,76 натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) 15,88 кальцію стеарат або магнію стеарат 1,59 тальк 4,77. 16. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з пунктів 1, 2, 4-9, 14, 15, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить активну та допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон 35-39 целюлозу мікрокристалічну 47-51 8 UA 91283 U 5 10 15 натрію карбоксиметилкрохмаль 8-12 (натрію крохмаль гліколят) кальцію стеарат або магнію 0,5-1,3 стеарат тальк 1,5-4,5. 17. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з пунктів 1, 2, 4-9, 14-16, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить активну та допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон 37,04 целюлозу мікрокристалічну 48,96 натрію карбоксиметилкрохмаль 10 (натрію крохмальгліколят) кальцію стеарат або магнію 1 стеарат тальк 3. 18. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що дозовані одиниці запаковано у контурні упаковки коміркового типу або у банку. 19. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що дозовані одиниці запаковано по 1 у контурні упаковки коміркового типу або у банку полімерну. 20. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з попередніх пунктів 1-18, який відрізняється тим, що дозовані одиниці запаковано по 2 або 3, у контурні упаковки коміркового типу або по 2, 3, 4 або 6 у банку полімерну. 21. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з попередніх пунктів 1-18, який відрізняється тим, що дозовані одиниці запаковано по 10, 20 або 30 у контурні упаковки коміркового типу або у банку полімерну. 22. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з попередніх пунктів 18-21, який відрізняється тим, що він додатково запакований у пачках та/або у коробках. 23. Фармацевтичний продукт згідно з будь-яким з попередніх пунктів 18-22, який відрізняється тим, що він додатково включає маркування для застосування, що включає інструкції щодо використання вказаного продукту. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9