Фармацевтичний продукт, що має виражену антигестагенну дію

Реферат: Фармацевтичний продукт містить поміщені в упаковку 1 або більше дозовані одиниці фармацевтичної композиції на основі міфепристону, що має виражену антигестагенну дію. Фармацевтична композиція містить як допоміжні речовини наповнювач, дезінтегрант, антифрикційну речовину, зв'язувальну речовину. Вміст антифрикційної речовини складає від 0,9 до 1,5 мас. % дозованої одиниці продукту, а вміст активної речовини складає від 10 до 200 мг на одну дозовану одиницю. UA 91282 U (54) ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ ПРОДУКТ, ЩО МАЄ ВИРАЖЕНУ АНТИГЕСТАГЕННУ ДІЮ UA 91282 U UA 91282 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини і фармакології, а саме до фармацевтичного продукту, що має яскраво виражену антигестагенну дію, який включає поміщені в упаковку 1 або більше дозовані одиниці фармацевтичної композиції на основі міфепристону. Корисна модель може знайти застосування в медицині для лікування лейоміоми матки (розміром до 12 тижнів вагітності), для ефективного і безпечного переривання вагітності на ранніх строках, для підготовки шийки матки з метою переривання вагітності за медичними показаннями та для індукції пологів тощо. В 1980 р. у лабораторії фірми Russel Uclaf було розроблено перший антигестаген міфепристон (Mifepristone, також відомий як Ru 486). Міфепристон має хімічну назву 11β-[4-(N, N-диметил аміно) феніл]-17β-гідрокси-17α-(1-пропініл)-естерА-4,9-дієн-3-один і є важливим антипрогестином. Антипрогестини (також називані "антагоністами прогестерону" або "антигестагенами") являють собою клас сполук, які блокують рецептор прогестерону. Міфепристон є антагоністом рецептора прогестерону. RU 486 зв'язується з рецептором прогестерону і блокує зв'язування прогестерону з його рецептором. Таким чином, міфепристон блокує ефекти прогестерону за рахунок конкурентного інгібування його рецептора. При введенні на лютеїновій фазі менструального циклу RU 486 індукує маткову кровотечу. На моделях з використанням приматів було продемонстровано, що як однократна ін'єкція антипрогестину RU 486 (5мг/кг і. т.) на пізній фолікулярній фазі, так і введення RU 486 пероральним шляхом один раз на тиждень у дозі 25 мг, запобігає овуляції [Collins та ін., J. Clin. Endocrinol. Metab., 63: 1270-1276, 1986; Danforth та ін, Contraception, 40: 195-200,1989]. Декількома групами дослідників з використанням різних протоколів дослідження, які відрізняються режимами і дозами, було продемонстровано, що RU 486 також інгібує овуляцію в жінок [Shoupe та ін., Am. J. Obstet. Gynecol., 157: 1421-1426, 1987; Liu та ін., J. Clin. Endocrinol. Metab. 65: 1135-1140; Luukkainen та ін., Fertil. Steri)., 49 961-963, 1988]. Були описані підходи до забезпечення контрацепції, засновані на використанні RU 486 як інгібітора імплантації. При так званому "LН+2»-лікуванні [Swahn та ін., "The luteal effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium", Human Reproduction, 5, 4: 401-408 (1990)] через 2 дні після настання піка LH (LH означає гормон, який лютеніїзує) вводять однократно RU 486 у дозі, що інгібує овуляцію. Таким чином, діючу речовину вводять тільки після овуляції на лютеїновій фазі менструального циклу (лютеальна контрацепція). Міфепристон є комерційно доступним. В попередньому рівні техніки розкриті дозування та склади міфепрістону. WO-A-200422067 розкриває напівтверді каркасні композиції, що містять 0,5-5 мас. % мифепристону, 1-50 % поверхнево-активної речовини з HLB більше 12 та 45-98.5 мас. % напівтвердого скелетного носія. Композиція має зокрема хорошу продуктивність вилуговування, відчутний ефект протидії вагітності на ранніх строках. Капсула міфепристону за даним винаходом має переваги в малих дозах, менший негативний вплив і високу біодоступність. CN-A-1311000 розкриває міфепристон у капсулах, які містять міфепристон і допоміжні інгредієнти, в тому числі пропіленгліколь, етиловий спирт, Tween 20, поліетиленгліколь 400 і т.д., капсульовані з використанням желатину. Розчин міфепристону також може містити міфепристон та лінолеву кислоту, Твій 80, вітамін Е, і т.д. заявленими перевагами є: висока біологічна доступність, низькі дози, менший негативний вплив. CN-A-1218665 розкриває препарат міфепристону, який складається з міфепристону, фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини та медичної добавки. Вказана поверхнево-активна речовина обирається з неіонних поверхнево-активних речовин та іонних поверхнево-активних речовин. Також описується процес приготування зазначеного препарату та його застосування в медицині для переривання вагітності на ранніх строках і для виготовлення засобів для екстреної контрацепції і лікарських препаратів для лікування маткового ендометріозу, раку молочної залози та інших жіночих захворювань. Препарат має високоу біологічну засвоюваність та знижений рівень побічних ефектів. Процес виготовлення препарату, як зазначається у документі, простий і зручний. WO-A-9808471 розкриває використання міфепристону як протизаплідного засобу У малих дозах препарат використовується інтравагінально або внутрішньоматково. Міфепристон є комерційно доступним, зокрема під торгівельною назвою Mifegyne (у дозі 3 таблетки по 200 мг). Для переривання вагітності після нього через 36-48 годин вводять простагландин. Mifegyne в даний час виробляються з використанням способу вологого гранулювання з використанням суміші вода/спирт. Як допоміжні речовини він містить кремнію 1 UA 91282 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діоксид колоїдний, повідон, целюлозу микрокристалічну, магнію стеарат. Композиція також містить крохмаль кукурудзяний. Лікарські засоби, які містять одну і ту ж саму діючу субстанцію, але різний склад допоміжних речовин можуть відрізнятися ефективністю дії. Завдання фармацевтичних технологій полягають у покращанні таких властивостей лікарських препаратів, як термін дії, постійність надходження лікарських речовин до патологічного вогнища, вибіркова дія, стабільність та ін. Ці завдання неможливо вирішити без розширення асортименту та широкого використання допоміжних речовин з різноманітними властивостями, які суттєво впливають на технологічні, споживчі, економічні характеристики та терапевтичну ефективність ліків. На сьогодні ще існує потреба в нових композиціях міфепристону і нових фармацевтичних продуктах, отриманих на основі цих композицій, які б могли забезпечити різні верстви споживачів з різними потребами у лікуванні якісним, доступним та ефективним фармацевтичним продуктом. Головною задачею корисної моделі є забезпечення фармацевтичного засобу, що характеризується високими технологічними властивостями і водночас, розширюючи арсенал фармацевтичних засобів з вираженою антигестагенною дією, дозволяє забезпечити різні верстви споживачів, що потребують відповідного лікування, якісним фармацевтичним продуктом. Зазначена задача вирішена шляхом створення фармацевтичного продукту, який містить поміщені в упаковку 1 або більше дозовані одиниці фармацевтичної композиції на основі міфепристону, що має виражену антигестагенну дію, вміст якого складає від 10 до 200 мг на одну дозовану одиницю, яка містить як допоміжні речовини наповнювач, дезінтегрант, антифрикційну речовину вміст якої складає від 0,9 до 1,5 мас. % дозованої одиниці продукту, зв'язувальну речовину. Також Фармацевтичний продукт згідно з корисною моделлю може містити тверді дозовані одиниці фармацевтичної композиції для перорального застосування. Також дозовані одиниці можуть містити 10, 50 або200 мг міфепристону. Також дозовані одиниці можуть бути таблетками. Крім того, фармацевтичний продукт згідно з корисною моделлю може містити магнію стеарат та/або кальцію стеарат у кількості 1 мас. % дозованої одиниці продукту. Також фармацевтичний продукт як допоміжні речовини може містити целюлозу мікрокристалічну, натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмаль гліколят), кальцію стеарат або магнію стеарат, тальк. Також фармацевтичний продукт як допоміжні речовини може містити целюлозу мікрокристалічну, полівінілпіролідон, натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмаль гліколят), кальцію стеарат або магнію стеарат, та додатково містити, кремнію діоксид колоїдний та крохмаль. Також фармацевтичний продукт як допоміжні речовини може містити крохмаль, натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмаль гліколят), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний, кальцію гідрофосфат, тальк. Крім того, фармацевтичний продукт як допоміжні речовини може містити крохмаль, полівінілпіролідон, магнію стеарат, лактозу. Також фармацевтичний продукт як допоміжні речовини може містити целюлозу мікрокристалічну, полівінілпіролідон, магнію стеарат, лактозу, карбоксиметилкрохмаль, крохмаль. Також фармацевтичний продукт допоміжні речовини може містити при наступному співвідношенні мас. %: целюлозу мікрокристалічну 41-42, полівінілпіролідон 2-3, магнію стеарат 1-2, лактозу 16-17, карбоксиметилкрохмаль 32-33, крохмаль 5-6. Також фармацевтичний продукт згідно з корисною моделлю може містити активну та допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон 36-38, целюлозу мікрокристалічну 25-26, полівінілпіролідон 1-3, магнію стеарат 0.9-1.5, лактозу 9-11, карбоксиметилкрохмаль 19-21, крохмаль 3-5. Також згідно з корисною моделлю дозовані одиниці фармацевтичного продукту може бути поміщено (запаковано) у контурні упаковки коміркового типу або у банку по 1, 2, 3, 4 або 6, 10, 20 або 30 штук. Крім того, фармацевтичний продукт може додатково бути запакований у пачках та/або у коробках, додатково включати маркування та інструкції щодо використання вказаного продукту. Таким чином, технічним результатом корисної моделі є отримання нового фармацевтичного продукту міфепристону, який завдяки своєму складу має необхідні властивості, що забезпечують стабільність дозованих одиниць продукту у процесі зберігання і при цьому 2 UA 91282 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтичний продукт є зручним та ефективним для підготовки та індукції пологів, для медикаментозного переривання маткової вагітності на ранніх термінах, для негайної (посткоїтальної) контрацепції (після незахищеного статевого акту або якщо застосований спосіб контрацепції не може вважатися надійним), для ліування лейоміоми матки (розміром до 12 тижнів вагітності) тощо. Досягнення технічного результату при здійсненні корисної моделі підтверджується наступними прикладами, які наведені для ілюстрування корисної моделі і ніяким чином не обмежують її. Термін "дозована одиниця" зазвичай стосується фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози для людей, причому кожна містить попередньо визначену певну кількість активної речовини, розраховану для отримання необхідної дії, наприклад, таблетки, пілюлі, порошки, супозиторії, капсули і т.п. Способи та композиції для отримання таких дозованих одиниць відомі фахівцям в даній галузі. Наприклад, технології одержання таблеток і пігулок, що містять активні інгредієнти, описані в довідковій літературі, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, дивись, зокрема, Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Для отримання дозованих одиниць, наприклад таблеток, передбачається використання допоміжних речовин, наприклад наповнювачів, дезінтегрантів, антифрикційних речовин, барвників, полімерних зв'язуючих речовин і т.п. Виробництво таблеток, на різних виробничих стадіях потребує використання цілої низки допоміжних речовин: наповнювачів або носіїв, що мають добру сипкість і пресованість та водночас обумовлюють вивільнення і всмоктування; зв'язувальні, розпушувальні (на стадії гранулювання маси, яка таблетується); мастильні, ковзні (на стадії таблетування). За необхідності допоміжні речовини дозволяють створювати на таблетках і драже оболонки, які забезпечують їх цільову розчинність у шлунку або в кишечнику. Загалом, придатною для використання у запропонованій корисній моделі є фармацевтично прийнятна добавка/допоміжна речовина, яка не заважає дії активних сполук. Допоміжні речовини у виробництві таблеток підбирають таким чином, щоб надати продукту необхідних технологічних властивостей, що забезпечують точність дозування, механічну міцність, здатність розпадатися і стабільність таблеток у процесі зберігання. Вони повинні бути хімічно індиферентними; не повинні негативно впливати на організм хворого, а також на якість таблеток при їх виготовленні, транспортуванні і зберіганні. Наповнювачі додаються для одержання певної маси таблеток. Вони визначають технологічні властивості маси для таблетування і фізико-механічні властивості готових таблеток. Зв'язувальні речовини додають для заповнення міжчастинкового простору, для досягнення необхідної сили зчеплення при порівняно невисокому тискові до таблетованих речовин. Заповнюючи міжчастинковий простір, вони збільшують контактну поверхню частинок і їх здатність до когезії. Функції зв'язувальних можуть виконувати різні речовини. Розпушувальні речовини (дезінтегранти) забезпечують руйнацію таблеток на дрібні частинки при їх контакті з рідиною, внаслідок чого відбувається різке збільшення сумарної поверхні частинок, що сприяє вивільненню та усмоктуванню діючих речовин. Антифрикційні речовини додають для одержання доброї плинності грануляту у пристроях. Отримані гранули або порошки мають шорстку поверхню, це утруднює їх усмоктування із завантажувальної лійки в матричні гнізда. Крім того, гранули можуть прилипати до стінок матриці і пуасонів внаслідок тертя, що розвивається в контактних зонах частинок із пресінструментом таблеткової машини. Для зняття або зменшення цих небажаних явищ застосовуються антифрикційні речовини. За призначенням їх поділяють на ковзні, змащувальні і протиприлипаючі. Ковзні речовини покращують плинність маси для таблетування. Це необхідно для швидкого, точного і рівномірного заповнення матриць таблетної машини. Вони обволікають поверхню частинок або гранул, усувають їх шорохуватість і тим самим покращують плинність. Змащувальні речовини полегшують виштовхування таблеток з прес-інструменту. Вони не тільки знижують тертя на контактних ділянках, але й значно полегшують деформацію частинок, внаслідок адсорбційного зниження їх міцності. Протиприлипаючі речовини використовуються для зменшення адгезії маси для таблетування до прес-інструменту. Коригувальні речовини можна додавати до складу таблеток з метою поліпшення їхнього смаку, кольору і запаху. Далі наведено приклади допоміжних речовин, що застосовуються у запропонованій корисній моделі 3 UA 91282 U наповнювач Крохмаль, лактоза, целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат звязувальна речовина ПВП, крохмаль прежелатинізований, вода, спирт Крохмаль, картопляний, кукурудзяний, рисовий, пшеничний, дезінтегрант мікрокристалічна целюлоза, натрію крохмаль гліколят, кремнію діоксид антифрикційна Крохмаль, тальк, кальцію стеарат, магнію стеарат речовина 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Одні і ті ж речовини однак можна віднести також до декількох груп допоміжних речовин одночасно, тому зазначене розподілення умовне. Придатні напровнювачі, які можуть бути застосовані у запропонованій корисній моделі, включають лактозу, крохмаль, похідні целюлози і т.п., що використовуються в необхідних кількостях. Крім того, можна використовувати суміші носіїв. У фармацевтичній композиції доцільно застосовувати як змащуючі антифрикційні речовини, стеарат магнію і/або стеарат кальцію. Вони можуть виконувати декілька функцій, наприклад, забезпечувати ковзання, виконувати змащуючу функцію і перешкоджати адгезії одночасно, і їх активність може виявлятися по різному. Вони гарантують надійність і консистенцію дозованій одиниці, зменшують відколи, подряпини і розшарування таблеток. Введення цих агентів у кількості 0,9-1,5 % від загальної маси дозованої одиниці є найбільш оптимальною експериментально встановленою кількістю. Більш переважно, вміст повинен складати 1 % від загальної маси дозованої одиниці. Доцільним є використання як дезінтегрантів щонайменше однієї з речовин, вибраних з групи: крохмаль (кукурудзяний, картопляний тощо), діоксид кремнію, натрію, крохмальгліколят, мікрокристалічна целюлоза, кросповідон, пептизований крохмаль тощо. У виробництві таблеток загальноприйнятим розпушувачем (дезінтегрантом) є крохмаль. З підвищенням кількості крохмалю збільшується пористість і здатність до розпадання. За ефективністю дії крохмалі розташовують у такий ряд: картопляний, кукурудзяний, пшеничний. Належні розпушуючі властивості має натрію крохмаль гліколят. Цей дезінтегрант є похідним крохмалю. Порівняно з картопляним крохмалем має кращу текучість. Найбільш придатною є концентрації у твердих лікарських формах: 1-8 %. Використовуються також похідні ПВП - повідони і кросповідони. Повідони (плаздони) легкорозчинні у воді й органічних розчинниках і таким чином підвищують ступінь розпадання таблетки, що необхідно для вивільнення і подальшого абсорбції діючої речовини. Як звязувальні речовини можуть використовуватись ПВП, крохмаль прежелатинізований, вода, спирт тощо. До складу композиції, що входить до складу дозованої одиниці можна включати й інші відомі фахівцям речовини, які використовуються в технології приготування лікарських засобів. Фармацевтична композиція, що входить до складу дозованої одиниці може включати додаткові фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Такі речовини включають будь-яку з речовин, уже згаданих, так само як будь-яку з використовуваних традиційно, таких як описані в Remington: Наука й Практика Фармації (Gennaro й Gennaro, 20 видання, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Теорія й Практика Промислової Фармації (Lachman й ін., З видання, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Енциклопедія Фармацевтичної Технології (Swarbrick й Boylan, 2 вивільнення, Marcel Dekker, 2002). Вони можуть бути згадані тут як "фармацевтично прийнятні допоміжні речовини", щоб вказати, що вони комбінуються з актовною речовиною і можуть призначатися безпечно суб'єкту в терапевтичних цілях. Дозована одиниця фармацевтичної композиції може бути одержана згідно з корисною моделлю у вигляді твердої дозованої одиниці, зокрема таблетки, таблетки з оболонкою капсули, тощо. Спосіб отримання запропонованого об'єкта даної корисної моделі включає змішування попередньо визначених кількості міфепристону з попередньо визначеними кількостями допоміжних речовин і перетворення суміші в дозовані одиниці, що містять як активну речовину міфепристон. Вміст діючої речовини в запропонованій згідно з корисною моделлю дозованій одиниці фармацевтичного продукту становить від 10 до 200 мг, переважно 10, 50 або 200 мг. Як варіант, перетворення суміші у дозовані одиниці відбувається шляхом пресування суміші у таблетку, наповнення капсули висушеною сумішшю або наповнення капсули вологою сумішшю. Як варіант, одержання фармацевтичного продукту може бути здійснене наступним чином. Одержують сировинний матеріал: міфепристон і допоміжні речовини відповідно до встановлених процедур. При цьому зразки сировинного матеріалу відбирають і досліджують на 4 UA 91282 U 5 10 15 20 25 30 35 40 підставі традиційних способів дослідження і затвердження сировинних матеріалів в цілях контролю якості. Далі здійснюють зважування активного інгредієнту згідно з специфікаціям. Після чого змішують вищезгаданий сировинний матеріал. Далі у відділі забезпечення якості відбирають зразки отриманої суміші, а в лабораторії контролю якості проводять їх дослідження для визначення відповідності суміші специфікаціям. Дозовану одиницю композиції одержують, наприклад, у вигляді капсули. Інкапсулювання здійснюють з використанням машини для інкапсулювання в прозорі/непрозорі капсули. Далі досліджують готову продукцію у відділі контролю якості, після чого здійснюють упакування готового продукту. Як варіант, за загальновідомими методами запропоновані композиції переробляють у пресувальні маси, з яких потім пресують серцевини таблеток. На такі серцевини таблеток далі можна наносити покриття за загальновідомими методами. Для нанесення покриттів у принципі можуть використовуватися всі відомі фахівцям з їх застосування в цих цілях матеріали. Переважною дозованою одиницею запропонованого фармацевтичного продукту є таблетка. Перетворення суміші в дозовані одиниці зазвичай включає пресування суміші в таблетку, (пряме пресування з додавання допоміжних речовин, пресування з попереднім вологим гранулюванням, пресування з попереднім сухим гранулюванням). Переважним є перетворення суміші в дозовані одиниці пресуванням суміші в таблетку з попереднім гранюлюванням. Прийнятною є зокрема технологія таблетування вологого грануляту. Грануляція продавлюванням, або волога грануляція включає стадії: змішення лікарських порошків з допоміжними речовинами; зволоження суміші порошків розчинами склеюючих і зв'язуючих речовин до отримання маси, що уминається в грудку, але не прилипає до пальців; отримання вологих гранул, тобто протирання вологої маси через перфоровані пластини; сушіння вологих гранул; отримання сухих гранул, для чого суху масу протирають через перфоровані пластини для руйнування грудок і отримання однорідних гранул; опудрювання сухих гранул. Гранули далі передаються на пресування. Отримані таким шляхом дозовані одиниці можна направляти на подальшу переробку. Так, наприклад, їх можна упаковувати в алюмінієві блістерні упаковки, або банки полімерні, що забезпечує стабільність складу композиції. Упаковка також повинна містити інструкції для застосування фармацевтичного агента (вкладиш для упаковки). Запропонований у корисній моделі фармацевтичний продукт може використовуватися для медикаментозного переривання маткової вагітності на ранніх строках) у комбінації з мізопростолом; лікування лейоміоми матки, для підготовки та індукції пологів; для негайної (посткоїтальна) контрацепції (після незахищеного статевого акту або якщо застосований спосіб контрацепції не може вважатися надійним). Отримання таблетки міфепристон, 200 мг При розробці технології таблеток використовували допоміжні речовини, дозволені до застосування у фармацевтичній технології: лактоза (ЕР або USP / NF), мікрокристалічна целюлоза (ЕР або USP / NF), полівінілпіролідон (повідон) (ФСП 42-0345-4368-03, змін. 1, або ЕР, або USP / NF), магнію стеарат (магнію стеаринокислий) (ЕР або USP / NF), крохмаль картопляний (ГОСТ 7699-78, сорт "екстра", або ЕР, або USP / NF), карбоксиметилкрохмаль натрію (ЕР або USP / NF). Для виготовлення таблеток було використано метод вологого гранулювання. Склад на одну таблетку: 45 мас. % Міфепристону (ФСП 42-2036-06) 200 мг Лактози Целюлозы мікрокристалічної Повідону Крохмалю Карбоксиметилкрохмалю натрію Магнію стеарата Маса таблетки 36-38 9-11 25-26 1-3 3-5 19-21 0.9-1.5 540 мг Отримують таблетки світло-жовтого кольору або світло-жовтого кольору із зеленуватим відтінком плоскоциліндричної форми з рискою і фаскою. За зовнішнім виглядом відповідають вимогам ДФ XI, вип. 2, с. 154. Вміст будь-якої одиничного домішку не більше 1,5 %, сумарно - не 5 UA 91282 U5 10 15 більше 3 %. Кількісний вміст активної речовини - від 190 мг до 210 мг міфепристону, з розрахунку на середню масу однієї таблетки. Термін придатності - 3 роки. Таблетки упаковують по 2, 3 або 6 таблеток у банки полімерні, закупорені, що закручуються кришкою, дозволені МОЗ для застосування для упаковки лікарських засобів. Також як варіант таблетки упаковують по 2 або 3 таблетки у блістер з плівки полівінілхлоридної і фольги алюмінієвої друкованої лакованої, або по 1 або 2 в контурній чарунковій упаковці, або банку. Після цього разом з інструкцією із застосування продукт поміщають в пачку з картону для споживчої тари. Пачки поміщають в групову упаковку. Отримання таблетки міфепристон, 10 мг При розробці технології таблеток використовували допоміжні речовини, дозволені до застосування у фармацевтичній технології: міфепристон (ФСП 42-0144-2036-01), лактоза (BP 2001, NF21), полівінілпіролідон (повідон) (ФС 42-1194-98, BP 2001, USP26), крохмаль (ГОСТ 7699-78, сорт "екстра", BP 2001, NF 21), мікрокристалічна целюлоза (BP 2001, NF 21), магнію стеарат (ТУ 6-09-16-1533-90, BP 2001, NF 21), карбоксиметилкрохмаль натрію (BP 2001, NF 21). Склад на одну таблетку: Міфепристон у перерахунку на 100 % 0,01 г речовини Допоміжні речовини: лактоза, повідон, крохмаль, До одержання мікрокристалічна таблетки целюлоза, магнію стеарат, масою 0,09гр карбоксиметилкрохмаль натрію 20 25 30 35 40 45 Спосіб отримання як у прикладі вище. Отримують таблетки світло-жовтого кольору або світло-жовтого кольору із зеленуватим відтінком плоскоциліндричної форми з рискою і фаскою. За зовнішнім виглядом відповідають вимогам ДФ XI, вип. 2, с. 154. Кількісний вміст - від 0,009 мг до 0, 011 мг міфепристону, з розрахунку на середню масу однієї таблетки. Термін придатності - 3 роки. Вміст будь-якої одиничного домішку не більше 1,5 %, сумарно - не більше 3 % Також таблетки упаковують по 1 або 2 таблетки у блістер з плівки полівінілхлоридної і фольги алюмінієвої друкованої лакованої, або по 1 або 2 в контурній чарунковій упаковці, або банку. Разом з інструкцією із застосування продукт поміщають в пачку з картону для споживчої тари. Пачки поміщають в групову упаковку. Наведені дані свідчать, що термін зберігання фармацевтичного продукту, приготованого згідно з корисною моделлю, оцінюється 3 роками, що було підтверджено випробуванням партії, закладеної на зберігання. Отримуваний продукт володіє необхідними властивостями, що забезпечують, стабільність та фармацевтичну активність дозованих одиниць. Дослідження препарату міфепристону (таблетки) при лікуванні міоми матки. Досліджували ефективність міфепристону при використанні його для лікування лейоміоми матки розміром до 12 тижнів вагітності. Препарат міфепристону призначався з метою зменшення розмірів матки і міоматозних вузлів у 60 пацієнток віком від 25 до 45 років. З них 30 пацієнток отримували препарат у дозі 50 мг щодня перорально протягом 3-х місяців і 30 пацієнток отримували препарат у дозі 25 мг щодня перорально протягом 3-х місяців. У всіх пацієнток лікування починалося з другого дня менструального циклу. Проведені дослідження показали, що при застосуванні препарату міфепристон в дозі 50 мг щодня у 30 пацієнток розмір лейоміоми матки (за даними УЗ-дослідження) зменшувався в наступному процентному відношенні: через 4 тижні після початку дослідження - на 20,8-44,1 % від розміру лейоміоми матки до початку лікування; через 8 тижнів - на 29,8-51,2 %; через 12 тижнів - на 47,3-58,3 %. 6 UA 91282 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Підтвердженням ефективності застосування препарату міфепристон є також зменшення в середньому на 10,2 % інтенсивності кровообігу через 3 місяці після початку лікування за даними допплерометрії в порівнянні з початковими значеннями. Щоденне застосування міфепристону у хворих на множинну лейоміом - мій матки в дозі 25 мг у 30 пацієнток показало, що розмір лейоміоми матки за даними УЗ-дослідження зменшувався в наступному процентному відношенні: через 4 тижні після початку дослідження - на 17,9-42,3 % від розміру лейоміоми матки до початку лікування; через 8 тижнів - на 27,9-49,8 %; через 12 тижнів - на 43,7-56,4 %. Інтенсивність кровообігу за даними допплерометрії через 3 місяці після лікування зменшилася в середньому на 12,4 % в порівнянні з початковими значеннями. У 92 % від загального числа пацієнток під час лікування спостерігалася аменорея або олігоменорея (порушення менструального циклу) - 8 %, викликані застосуванням міфепристону. В іншому - побічні ефекти препарату відсутні. Як показало гормональне дослідження крові, рівень таких гормонів як - лютеінізуючий гормон, естрадіол, змінювався після лікування, рівень прогестерону зменшився після лікування порівняно з контролем. Алергічної реакції на міфепристон або його індивідуальної непереносимості ні в однієї з пацієнток виявлено не було. За результатами досліджень можна зробити висновки, що застосування міфепристону в монотерапії лейоміоми матки розмірами до 12 тижнів вагітності є ефективним і безпечним методом лікування; у період дослідження і подальшого спостереження (протягом 6 місяців) ускладнень не відзначалося; застосування 50 і 25 мг препарату перорально щодня протягом 3-х місяців є ефективної дозою; міфепристон може бути рекомендований у якості засобу для терапевтичного лікування лейоміоми матки до 12 тижнів вагітності. Клінічне дослідження використання препарату міфепристону (таблетки) для переривання вагітності раннього строку Мета дослідження полягала в оцінці ефективності та безпеки препарату міфепристону, що застосовувався у формі монотерапії у вигляді таблеток світло-жовтого кольору в дозі в 600 мг (3 таблетки по 200 мг кожна) для переривання вагітності раннього строку (до 6 тижнів). Препарат був застосований з метою переривання вагітності раннього терміну у 30 пацієнток віком від 17 до 42-х років. У 29 з 30 жінок відбувся повний викидень, що склало 96,6 %. Викидень протікав за типом менструальноподібної реакції, кров'янисті виділення з'явилися через 24-48 годин (в середньому 33,2 2,5 години) з моменту прийому і тривали від 5 до 21 дня (в середньому 8,6 2,1 дня). У більшості пацієнток (22 з 29) інтенсивність кров'янистих виділень була рівною або ледь перевищувала обсяг звичайної менструації. У 7 з 29 пацієнток інтенсивність кровотечі в перші 3-4 дні була більшою ніж звичайна менструація, у зв'язку з чим проводилася додаткова гемостатична терапія. За даними УЗослідження в динаміці у всіх 29 пацієнток до моменту І-го контрольного огляду через 7-10 днів) плодове яйце в порожнині матки не визначалося. Визначення - ХГ в крові до і в динаміці переривання вагітності показало, що після прийому препарату через 7-10 днів у всіх 29 пацієнток - ХГ знижується більш ніж у 10 разів, а до моменту ІІ-го контрольного огляду (через 14-16 днів) рівень - ХГ в крові - менше 20 МО/л, що свідчить про ефективність дії препарату. Статистично достовірного зниження рівня гемоглобіну в крові ні в однієї з обстежуваних пацієнток не було відзначено. Рівень гемоглобіну в крові до і після переривання вагітності становив 120,2 2,1 г / л і 115,0 3,5 г / л відповідно. У більшость пацієнток (20 з 29) у динаміці медикаментозного аборту не було ніяких скарг. У 9 пацієнток відзначалися помірні абдомінальні болі, у зв'язку з чим призначалися знеболюючі препарати - анальгін, баралгін. Побічні реакції у вигляді епізодичної, незначної нудоти, слабкості, легкого запаморочення були відзначені тільки у 5 пацієнток. У однієї пацієнтки з 30 препарат виявився неефективним, у зв'язку з рясними кров'яними виділеннями (неповний викидень) було вироблено вишкрібання порожнини матки (кюретаж). Таким чином, на підставі проведеного дослідження можна зробити висновок про те, що досліджуваний препарат є високоефективним (96,6 %) і безпечним засобом для переривання вагітності раннього терміну (до 6 тижнів). Препарат може застосовуватися в амбулаторних умовах, під суворим динамічним наглядом фахівця, з обов'язковим дотриманням показань і протипоказань. Дослідження застосування міфепристону для терапевтичного переривання вагітності в І триместрі (II фаза) У дослідженні брали участь 30 жінок у віці від 20 до 42 років. При обстеженні встановлено, що у всіх пацієнток був регулярний менструальний цикл, тривалість якого варіювалася від 22 до 7 UA 91282 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 31 дня, тривалість менструації коливалися від 3 до 6 днів. У більшості жінок (28 або 93,4 %) місячні носили помірний характер, у 2 (6,6 %) були рясними. Серед усіх пацієнток, що звернулися для переривання вагітності, тривалість аменореї знаходилася в межах від 33 до 49 днів. За даними УЗД - термін вагітності знаходився в межах від 4 до 6 тижнів (в середньому 4,8 тижні). При вивченні рівня ХЛГ в крові встановлено, що концентрація цього гормону знаходиться в межах від 250 до 112 376 мМО / мл. Перше контрольне обстеження проводили на 8-10 день після прийому міфепристону. У всіх 30 жінок через 1-4 дні після прийому препарату (в середньому через 2 дні) з'явилися кров'янисті виділення. За даними УЗД встановлено, що повне переривання вагітності з вигнанням плідного яйця з порожнини матки відзначено у 24 (80 %) жінок; плодове яйце в порожнині матки виявлено у 6 (20 %) досліджуваних. Висота ендометрія знаходилася в межах від 3 до 14 мм (в середньому 8,5 мм). Ендометрій у 6 (20 %) пацієнток був однорідним, у 14 (46,7 %) - помірно неоднорідним і у 10 (33,3 %) - неоднорідним. Друге контрольне дослідження проводили на 14-16 день після одноразового прийому міфепристону. Тривалість метрорагії після прийому препарату у всіх пацієнток знаходилася в межах від 6 до 12 днів (в середньому 8,7 дня). Кров'янисті виділення у 20 (66,7 %) жінок носили помірний характер, у 10 (33,3 %) були рясними. За даними УЗД висота ендометрію знаходилася в межах 3-11 мм (у середньому 5,3 мм). Структура ендометрія у 28 (93,4 %) досліджуваних пацієнток була однорідною, у 2 (6,6 %) - неоднорідною. Третє контрольне дослідження проводилося на 35-37 дні після одноразового прийому міфепристону. Тривалість аменореї після переривання вагітності у всіх пацієнток знаходилася в межах від 26 до 40 днів (в середньому склала 31,4 дня). У 23 (79 %) жінок чергові менструації мали звичайний характер, у 6 (21 %) - були більш тривалими. Четверте контрольне обстеження проводилося на 63-65 дні після застосування препарату. Отримані дані свідчили про те, що менструальний цикл відновився у всіх пацієнток. Таким чином, на підставі проведеного дослідження можна зробити висновок про те, що введення досліджуваного препарату є безпечним і ефективним методом індукування аборту при терміні аменореї до 63 днів; серйозні ускладнення розвиваються рідко; одноразове застосування 600 мг препарату є ефективною дозою; найбільш прийнятним терміном для терапевтичного переривання вагітності за допомогою міфепристону є аменорея до 40 днів; міфепристон може бути рекомендований як засіб для терапевтичного переривання вагітності при терміні аменореї до 63 днів. Клінічне дослідження препарату міфепристону Мета даного дослідження полягала в тому, щоб оцінити клінічну ефективність та безпечність препарату міфепристону, що застосовувався у вигляді таблетованої одноразової дози в 600 мг (3 таблетки по 200 мг кожна). Препарат застосовувався з метою переривання вагітності раннього терміну у 30 пацієнток віком від 18 до 35 років. У 27 жінок (90 %) відбувся повний викидень, що не потребував застосування додаткової хірургічної процедури. У 3 жінок (10 %) використаний метод виявився неефективним, оскільки вагітність продовжувала прогресувати, що підтверджувалося даними ультразвукового дослідження та зростанням рівня β- ХГ в крові, з приводу чого було проведено переривання вагітності методом вакуум-аспірації. У 27 пацієнток з позитивним результатом використаного методу викидень протікав за типом менструальноподібної реакції, кров'янисті виділення з'являлися через 24-48 годин з моменту прийому препарату, тривали протягом 7-14 днів (в середньому 10,3±1,3 днів), причому в перші 3-4 дні були більш рясними, ніж звичайна менструація. У 6 жінок (20 %) відзначалися рясні кров'янисті виділення, що не зажадали додаткової гемостатичної терапії. При цьому показники гемостазу знаходилися в межах норми. Вміст основних показників згортання крові істотно не змінювався. Статистично достовірного зниження рівня гемоглобіну в периферичній крові не було зазначено ні у однієї з пацієнток. У більшості пацієнток в динаміці медикаментозного аборту яких скарг не відзначалося. У 16 пацієнток (53,3 %) відзначалися слабкі та помірні болі внизу живота, які не потребували додаткової терапії. Сильні болі відзначалися у 2 жінок (6 %), для усунення яких знадобилося застосування анальгетиків (анальгін). Побічні реакції у вигляді незначної нудоти, легкого запаморочення і слабкості відзначалися у 16 жінок (53,3 %). У 1 пацієнтки (3,3 %) спостерігалася блювота. За даними динамічного спостереження протягом 1-2-x менструальних циклів після індукції штучного викидня за допомогою препарату міфепристону негативного впливу даного 8 UA 91282 U 5 10 лікарського препарату на подальшу репродуктивну функцію не було зазначено ні у однієї із спостережуваних пацієнток. У всіх жінок відзначалося відновлення менструального циклу. На підставі вищевикладеного можна зробити висновок, що досліджуваний препарат є ефективним, безпечним і перспективним лікарським препаратом, застосовуваним з метою переривання вагітності раннього терміну (до 42 днів аменореї) в амбулаторних умовах під суворим контролем лікаря з чітким дотриманням показань і протипоказань. Наведені дані свідчать, що термін зберігання фармацевтичного продукту, приготованого згідно з корисною моделлю, оцінюється 3 роками, продукт, отриманий згідно з запропонованою корисною моделлю, ефективно і безпечно може застосовуватися для медикаментозного переривання маткової вагітності на ранніх термінах (до 42 днів аменореї) у поєднанні з мізопростолом, для підготовки та індукції пологів при внутрішньоутробній загибелі плода, якщо застосування простагландинів або окситоцину не показане, для негайної (посткоїтальної) контрацепції (після незахищеного статевого акту або якщо застосований спосіб контрацепції не може вважатися надійним), для лікування лейоміоми матки (розміром до 12 тижнів вагітності). 15 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Фармацевтичний продукт, який містить поміщені в упаковку 1 або більше дозовані одиниці фармацевтичної композиції на основі міфепристону, що має виражену антигестагенну дію, який відрізняється тим, що вказана фармацевтична композиція містить як допоміжні речовини наповнювач, дезінтегрант, антифрикційну речовину, зв'язувальну речовину, причому вміст антифрикційної речовини складає від 0,9 до 1,5 мас. % дозованої одиниці продукту, а вміст активної речовини складає від 10 до 200 мг на одну дозовану одиницю. 2. Фармацевтичний продукт, згідно з пунктом 1, який відрізняється тим, що містить міфепристон у кількості 10 мг на одну дозовану одиницю продукту. 3. Фармацевтичний продукт, згідно з пунктом 1, який відрізняється тим, що містить міфепристон у кількості 50 мг на одну дозовану одиницю продукту. 4. Фармацевтичний продукт згідно з пунктом 1, який відрізняється тим, що містить міфепристон у кількості 200 мг на одну дозовану одиницю продукту. 5. Фармацевтичний продукт, згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що містить тверді дозовані одиниці фармацевтичної композиції для перорального застосування. 6. Фармацевтичний продукт, згідно з пунктом 5, який відрізняється тим, що тверді дозовані одиниці є таблетками. 7. Фармацевтичний продукт, згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що як антифрикційну речовину він містить магнію стеарат та/або кальцію стеарат. 8. Фармацевтичний продукт, згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що як антифрикційну речовину він містить магнію стеарат та/або кальцію стеарат у кількості 1 мас. % дозованої одиниці продукту. 9. Фармацевтичний продукт, згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що як допоміжні речовини він містить: целюлозу мікрокристалічну, натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмаль гліколят), кальцію стеарат або магнію стеарат, тальк. 10. Фармацевтичний продукт, згідно з будь-яким з попередніх пунктів1-8, який відрізняється тим, що як допоміжні речовини він містить: целюлозу мікрокристалічну, полівінілпіролідон, натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмаль гліколят), кальцію стеарат або магнію стеарат. 11. Фармацевтичний продукт, згідно з пунктом 10, який відрізняється тим, що як допоміжні речовини він також додатково містить, кремнію діоксид колоїдний та крохмаль. 12. Фармацевтичний продукт, згідно з будь-яким з попередніх пунктів 1-8, який відрізняється тим, що як допоміжні речовини він містить: крохмаль, натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмаль гліколят), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний, кальцію гідрофосфат, тальк. 9 UA 91282 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 13. Фармацевтичний продукт, згідно з будь-яким з попередніх пунктів 1-8, який відрізняється тим, що як допоміжні речовини він містить; крохмаль, полівінілпіролідон, магнію стеарат, лактозу. 14. Фармацевтичний продукт, згідно з будь-яким з попередніх пунктів 1-8, 13, який відрізняється тим, що як допоміжні речовини він містить: целюлозу мікрокристалічну, полівінілпіролідон, магнію стеарат, лактозу, карбоксиметилкрохмаль, крохмаль. 15. Фармацевтичний продукт, згідно з пунктом 14, який відрізняється тим, що дозована одиниця фармацевтичної композиції містить допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: целюлозу мікрокристалічну 41-42, полівінілпіролідон 2-3, магнію стеарат 1-2, лактозу 16-17, карбоксиметилкрохмаль 32-33, крохмаль 5-6. 16. Фармацевтичний продукт, згідно з пунктом 14 або 15, який відрізняється тим, що дозована одиниця фармацевтичної композиції містить активну та допоміжні речовини при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон 36-38, целюлозу мікрокристалічну 25-26, полівінілпіролідон 1-3, магнію стеарат 0,9-1,5, лактозу 9-11, карбоксиметилкрохмаль 19-21, крохмаль 3-5. 17. Фармацевтичний продукт, згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що дозовані одиниці запаковано у контурні упаковки коміркового типу або у банку. 18. Фармацевтичний продукт, згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що дозовані одиниці запаковано по 1 у контурні упаковки коміркового типу або у банку полімерну. 19. Фармацевтичний продукт, згідно з будь-яким з попередніх пунктів 1-17, який відрізняється тим, що дозовані одиниці запаковано по 2 або 3, у контурні упаковки коміркового типу або по 2, 3, 4 або 6 у банку полімерну. 20. Фармацевтичний продукт, згідно з будь-яким з попередніх пунктів 1, 3, 5-17, який відрізняється тим, що дозовані одиниці запаковано по 10, 20 або 30 у контурні упаковки коміркового типу або у банку полімерну. 21. Фармацевтичний продукт, згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що він додатково запакований у пачках та/або у коробках. 22. Фармацевтичний продук, згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що він додатково включає маркування для застосування, що включає інструкції щодо використання вказаного продукту. 50 Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10