Спосіб одержання фармацевтичного препарату, що має виражену антигестагенну дію

Реферат: Спосіб одержання фармацевтичного препарату у вигляді 1 або більше дозованих одиниць фармацевтичної композиції на основі міфепристону, що має виражену антигестагенну дію включає зважування та просіювання порошків активної та допоміжних речовин, змішування вказаних порошків та подальше одержання таблетованих дозованих одиниць фармацевтичного препарату. Як допоміжні речовини використовують целюлозу мікрокристалічну, карбоксиметилкрохмаль натрію та кальцію стеарат або магнію стеарат, які змішують з порошком активної речовини, одержану суміш таблетують прямим пресуванням та знепилюють. UA 91281 U (12) UA 91281 U UA 91281 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини і фармакології, а саме до способу одержання фармацевтичного препарату, що має яскраво виражену антигестагенну дію, який містить 1 або більше дозовані одиниці фармацевтичної композиції на основі міфепристону. Корисна модель може знайти застосування у виробництві фармацевтичних засобів для лікування лейоміоми матки (розміром до 12 тижнів вагітності), для ефективного і безпечного переривання вагітності на ранніх строках, для підготовки шийки матки з метою переривання вагітності за медичними показаннями та для індукції пологів тощо. В 1980 р. у лабораторії фірми Russel Uclaf було розроблено перший антигестаген міфепристон (Mifepristone, також відомий як Ru 486). Міфепристон має хімічну назву 11β-[4-(N, N-диметил аміно)феніл]-17β-гідрокси-17α-(1-пропініл)-естерА-4,9-діен-3-один і є важливим антипрогестином. Антипрогестини (також називані "антагоністами прогестерону" або "антигестагенами") являють собою клас сполук, які блокують рецептор прогестерону. Міфепристон є антагоністом рецептора прогестерону. RU 486 зв'язується з рецептором прогестерону і блокує зв'язування прогестерону з його рецептором. Таким чином, міфепристон блокує ефекти прогестерону за рахунок конкурентного інгібування його рецептора. Міфепристон є комерційно доступним. В попередньому рівні техніки розкриті дозування та склади препаратів міфепристону (WO-A-200422067; CN-A-1311000; CN-A-1218665; WO-A9808471). Також інші препарати міфепристону є комерційно доступними. Завдання фармацевтичних технологій полягають у покращанні таких властивостей лікарських препаратів, як термін дії, постійність надходження лікарських речовин до патологічного вогнища, вибіркова дія, стабільність та ін. Ці завдання неможливо вирішити без нових підходів у способах одержання фармацевтичних препаратів з одночасним розширення асортименту та широкого використання допоміжних речовин з різноманітними властивостями у цих способах. Ці фактори суттєво впливають на технологічні, споживчі, економічні характеристики та терапевтичну ефективність ліків. На сьогодні ще існує потреба в забезпеченні способів одержання фармацевтичних продуктів, отриманих на основі міфепристону, які б могли забезпечити різні верстви споживачів з різними потребами у лікуванні якісним, доступним та ефективним фармацевтичним продуктом. Відомий спосіб одержання фармацевтичного препарату під торгівельною назвою Mifegyne, спосіб включає одержання фармацевтичної композиції активної речовини (міфепристон) та допоміжних речовин, таких як повідон, кремнію діоксид колоїдний, крохмаль кукурудзяний, мікрокристалічна целюлоза та магнію стеарат, та подальше одержання таблетованих дозованих одиниць фармацевтичного препарату з використанням вологого гранулювання за допомогою суміші вода/спирт. Строк зберігання такого препарату складає 3 роки. При виготовленні препарату на діючу речовину впливають такі несприятливі фактори, як волога і підвищені температури (в процесі гранулювання). В основу корисної моделі поставлено задачу розробити спосіб одержання фармацевтичного препарату, що містить міфепристон, у якому за рахунок вилучення операцій по гранулюванню та за рахунок використання у ньому запропонованих допоміжних речовин, забезпечується одержання фармацевтичного препарату, що характеризується високими технологічними властивостями, придатний для тривалого зберігання зі збереженням стабільності дозованих одиниць продукту і, водночас, розширюючи арсенал фармацевтичних засобів з вираженою антигестагенною дією дозволяє забезпечити різні верстви споживачів, що потребують відповідного лікування, якісним фармацевтичним продуктом. Зазначена задача вирішена шляхом створення способу одержання фармацевтичного препарату у вигляді 1 або більше дозованих одиниць фармацевтичної композиції на основі міфепристону, що має виражену антигестагенну дію, який включає зважування та просіювання порошків активної та допоміжних речовин, змішування вказаних порошків та подальше одержання таблетованих дозованих одиниць фармацевтичного препарату, при цьому як допоміжні речовини використовують целюлозу мікрокристалічну, карбоксиметилкрохмаль натрію та кальцію стеарат або магнію стеарат, які змішують з порошком активної речовини, одержану суміш таблетують прямим пресуванням та знепилюють. При цьому у способі як допоміжну речовину додатково можуть також додавати тальк. Також у способі кальцію стеарат або магнію стеарат додають у кількості переважно 1 мас. % від загальної кількості змішуваних порошків. Також у способі порошок активної речовини додають у кількості з розрахунку переважно 10 мг 50мг або 200 мг на одну дозовану одиницю. 1 UA 91281 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Крім того, порошки діючої речовини та допоміжних речовин зокрема змішують у співвідношенні близько 1:1,7. Також у способі допоміжні речовини для змішування беруть зокрема при наступному співвідношенні компонентів мас. %: целюлозу мікрокристалічну - 92-94, натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) - 5-6, кальцію стеарат або магнію стеарат 0,8-1,2. Крім того, у переважному варіанті допоміжні речовини беруть для змішування при наступному співвідношенні мас. %: целюлозу мікрокристалічну 93,25, натрію карбоксиметилкрохмаль - 5,63, кальцію стеарат або магнію стеарат - 1,13. Крім того, активну та допоміжні речовини зокрема змішують при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон 10-12, целюлозу мікрокристалічну 80-84, натрію карбоксиметилкрохмаль - 4-6, кальцію стеарат або магнію стеарат - 0,7-1,2;. у переважному варіанті змішують при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон - 11,11, целюлозу мікрокристалічну - 82,89, натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) - 5, кальцію стеарат або магнію стеарат - 1. Також у способі допоміжні речовини для змішування беруть зокрема при наступному співвідношенні мас. %: целюлозу мікрокристалічну - 76-79, натрію карбоксиметилкрохмаль - 1417, кальцію стеарат або магнію стеарат - 1-2, тальк - 4-6. Крім того у переважному варіанті допоміжні речовини для змішування беруть при наступному співвідношенні мас. %: целюлозу мікрокристалічну - 77,76, натрію карбоксиметилкрохмаль - 15,88, кальцію стеарат або магнію стеарат - 1,59, тальк - 4,77. Крім того, активну та допоміжні речовини зокрема змішують при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон 35-39, целюлозу мікрокристалічну 47-51, натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмаль гліколят) - 8-12, кальцію стеарат або магнію стеарат 0,5-1,3, тальк - 1,5-4,5;. у переважному варіанті змішують при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон - 37,04, целюлозу мікрокристалічну - 48,96, натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмаль гліколят) - 10, кальцію стеарат або магнію стеарат - 1, тальк - 3. Також згідно зі способом одержувані прямим пресуванням таблетовані дозовані одиниці додатково фасують та запаковують. Дозовані одиниці фармацевтичного продукту може бути поміщено (запаковано) у контурні упаковки коміркового типу або у банку, наприклад по 1, 2, 3, 4 або 6, 10, 20, або 30 штук. Крім того запропонований спосіб додатково може включати стадію маркування та оснащення інструкцією щодо використання вказаного продукту. Таким чином, технічним результатом корисної моделі є забезпечення удосконаленого способу отримання фармацевтичного продукту, що містить міфепристон, який завдяки поєднанню технологічних операцій та підбору допоміжних речовин забезпечує економічно вигідний процес одержання препарату з необхідними властивостями, зі стабільними дозованими одиницями у процесі зберігання і при цьому одержуваний згідно зі способом фармацевтичний продукт є зручним та ефективним для використання. Досягнення технічного результату при здійсненні корисної моделі підтверджується наступними прикладами, які наведені для ілюстрування корисної моделі і ніяким чином не обмежують її. Термін "дозована одиниця" зазвичай стосується фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози для людей, причому кожна містить попередньо визначену певну кількість активної речовини, розраховану для отримання необхідної дії, наприклад, таблетки, пілюлі, порошки, супозиторії, капсули і т.п. Для таблетованих лікарських засобів основним способом отримання таблетованої маси є гранулювання з використанням водних розчинів в'яжучих речовин. Допоміжні речовини у виробництві таблеток підбирають таким чином, щоб надати продукту необхідних технологічних властивостей, що забезпечують точність дозування, механічну міцність, здатність розпадатися і стабільність таблеток у процесі зберігання. Вони повинні бути хімічно індиферентними, не повинні негативно впливати на організм хворого, а також на якість таблеток при їх виготовленні, транспортуванні і зберіганні. Загалом, придатною для використання є фармацевтично прийнятна добавка/допоміжна речовина, яка не заважає дії активних сполук. Субстанція препарату міфепристон має погану пресованість і сипучість, практично нерозчинна у воді. Таблетки під торгівельною назвою Mifegyne (у дозі 3 таблетки по 200 мг) були також розроблені з використанням методу вологої грануляції. Однак у процесі гранулювання на діючу речовину впливають такі негативні фактори як волога та високі температури. 2 UA 91281 U 5 10 Нами було здійснено дослідження, під час яких вдалося підібрати допоміжні речовини, що дозволяють отримати таблетки міфепристону методом прямого пресування, з вилученням операцій вологого гранулювання. При цьому з процесу виключені зазначені вище несприятливі фактори впливу на субстанцію. Також запропонований спосіб дозволив збільшити строк зберігання готового фармацевтичного продукту з 3-х до 5-ти років у порівнянні з аналогом. Крім того, запропонований нами спосіб може бути легко масштабований та серії мають мінімальні відмінності одна від одної. Враховуючи, що співвідношення діючої речовини та всіх допоміжних речовин переважно становить 1:1,7, однорідність змісту міфепристону забезпечується як правило практично будь-яким типом змішувача сипучих мас. За результатами досліджень для забезпечення необхідних технологічних властивостей таблетованої маси і таблеток у способі виготовлення препарату вводять такі допоміжні речовини: Група допоміжних речовин* Найменування Обґрунтування вибору Має інертність по відношенню до організму, не всмоктується, покращує міцність таблеток, не Розріджувачі мікрокристалічна знижуючи біодоступності лікарських речовин; (diluents) целюлоза (МКЦ) оптимально підібране співвідношення МКЦ і діючої речовини забезпечує хороше розчинення при високій міцності таблеток. Забезпечує високий показник тесту "Розчинення" Розпушувачі при попаданні у водне середовище "розриває" (disintegrating карбоксиметилкрохмаль таблетки на гранули, забезпечуючи високу agents) поверхню контакту між твердим речовиною і рідким середовищем, значно підвищуючи біодоступність. Покращує сипучість (плинність) таблетованої суміші, знижує силу виштовхування таблеток з Ковзкі речовини матриць Використання тальку дозволяє виключити тальк (glidants) крохмаль і поліпшити зовнішній вигляд таблеток за рахунок додаткових змащувальних властивостей тальку Змащувальні Перешкоджає налипанню таблеток до пресуючих кальцію стеарат або речовини поверхонь, знижує силу виштовхування таблеток з магнію стеарат (lubricants) матриць * Одні і ті ж речовини однак можна віднести також до декількох груп допоміжних речовин одночасно, тому зазначене розподілення умовне. 15 20 25 30 35 Перераховані допоміжні речовини дозволяють при здійсненні способу отримати таблетки з високим ступенем вивільнення діючої речовини та хорошими технологічними показниками. Для запобігання налипанню таблеток до пресуючих поверхонь, зниження сили виштовхування таблеток з матриць у способі доцільно застосовувати стеарат магнію або стеарат кальцію. Вони можуть виконувати декілька функцій, наприклад, забезпечувати ковзання, виконувати змащуючу функцію і перешкоджати адгезії одночасно, і їх активність може виявлятися по-різному. Вони гарантують надійність і консистенцію дозованій одиниці, зменшують відколи, подряпини і розшарування таблеток. Переважним є використання стеарату кальцію. Введення у кількості 0,7-1,2 % від загальної маси дозованої одиниці, що містить 10 мг активної речовини та 0,5-1,3 % від загальної маси дозованої одиниці, що містить 50 мг або 200 мг активної речовини є найбільш оптимальним. Більш переважно, стеарат додають у кількості 1 мас. % від загальної кількості змішуваних порошків. Спосіб згідно з запропонованою корисною моделлю у загальному вигляді включає змішування попередньо визначених кількостей міфепристону з попередньо визначеними кількостями допоміжних речовин і перетворення суміші в дозовані одиниці, що містять як активну речовину міфепристон. Перетворення суміші у дозовані одиниці відбувається шляхом пресування суміші у таблетку. Виробництво препарату складається з наступних стадій: 1. Підготовка сировини: - просіювання сировини; 2. Отримання маси для таблетування: - змішування просіяних компонентів; 3 UA 91281 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3. Таблетування і обезпилювання. 4. Фасування й упакування таблеток. Зважування сировини здійснюється у витяжних шафах з аспірацією. Після зважування сировина надходить на просіювання за допомогою просіювачів вібраційного принципу дії. Лікарські та допоміжні речовини, що складають таблетовану суміш, ретельно змішують для рівномірного розподілу їх у загальній масі. На цій стадії використовують змішувачі періодичної дії лопатевого типу, форма лопатей може бути різною, але найчастіше черв'ячна або зетоподібна. Таблетування одержуваного порошкоподібного матеріалу під дією тиску здійснюється на роторних таблеткових машинах (РТМ). Пресування на таблеткових машинах здійснюється пресінструментом, що складається з матриці і двох пуансонів. Технологічний цикл таблетування на РТМ складається з ряду послідовних операцій: дозування матеріалу, пресування (утворення таблетки), її виштовхування і скидання. Всі перераховані операції здійснюються автоматично одна за одною за допомогою відповідних виконавчих механізмів. Запропонований спосіб дозволяє відмовитися від групи в'яжучих речовин, наприклад, таких як повідон і, відповідно, зменшити кількість зв'язуючих речовин, наприклад відмовитися від крохмалю, використовувати тільки карбоксиметил крохмаль. Вміст діючої речовини в дозованих одиницях препарату, який одержують згідно зі способом, становить близько 10 мг або близько 50 мг, або близько 200 мг, переважно 10, 50 або 200 мг. Запропонований спосіб може бути здійснений наступним чином. Одержують сировинний матеріал: міфепристон і допоміжні речовини відповідно до встановлених процедур. При цьому зразки сировинного матеріалу відбирають і досліджують на підставі традиційних способів дослідження і затвердження сировинних матеріалів в цілях контролю якості. Далі здійснюють зважування активного інгредієнту згідно зі специфікаціями. Після чого змішують вищезгаданий сировинний матеріал. Далі у відділі забезпечення якості відбирають зразки отриманої суміші, а в лабораторії контролю якості проводять їх дослідження для визначення відповідності суміші специфікаціям. Дозовану одиницю композиції одержують у вигляді таблетки прямим пресуванням. Далі досліджують готову продукцію у відділі контролю якості, після чого здійснюють пакування готового продукту. Так, наприклад, таблетки можна упаковувати в алюмінієві блістерні упаковки або банки полімерні, що забезпечує стабільність складу композиції. Упаковка також повинна містити інструкції для застосування фармацевтичного агента (вкладиш для упаковки). Запропонований у корисній моделі спосіб одержання фармацевтичного препарату може використовуватися для виготовлення таблеток для перорального використання для медикаментозного переривання маткової вагітності на ранніх строках у комбінації з мізопростолом; лікування лейоміоми матки, для підготовки та індукції пологів; для негайної (посткоїтальної) контрацепції. Отримання таблетки міфепристон, 200 мг Для приготування таблеток використовували допоміжні речовини, дозволені до застосування у фармацевтичній технології. Активна речовина: міфепристон, виробництва ЗАТ "ОХФК", Російська Федерація. Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (ЕР або USP/NF); карбоксиметилкрохмалю натрію (ЕР або USP/NF); тальк (ЕР або USP/NF), кальцію стеарат (ЕР або USP/NF). Одержують сировинний матеріал: міфепристон і допоміжні речовини відповідно до встановлених процедур. Зразки сировинного матеріалу відбирають і досліджують в цілях контролю якості. Матеріал зважують та просіюють за допомогою просіювачів вібраційного принципу дії. Просіяні компоненти змішують. Відбирають зразки отриманої суміші, а в лабораторії контролю якості проводять їх дослідження для визначення відповідності суміші специфікаціям. Одержувана суміш надходить на таблетування і подальше знепилення. Відбирають зразки готової продукції та проводять дослідження з метою контролю якості. Одержувані таблетовані одиниці розфасовуються та упаковуються. Отримують таблетки світло-жовтого кольору або світло-жовтого кольору із зеленуватим відтінком. За зовнішнім виглядом відповідають вимогам ДФ XI, вип. 2, с. 154. По 1 або 3 таблетки у блістері з плівки полівінілхлоридної, дозволеної до застосування МОЗ, і фольги алюмінієвої друкованої лакованої, дозволеної до застосування МОЗ. По 1 блістеру з інструкцією для медичного застосування поміщають у пачку з картону для споживчої тари. Пачки поміщають в групову упаковку. Упаковка препарату забезпечує збереження якості протягом терміну придатності. Маркування: нанесена необхідна інформація. Склад на одну таблетку: 4 UA 91281 U Міфепристону Целюлози мікрокристалічної Кальцію стеарату Карбоксиметилкрохмалю натрію Тальку Маса таблетки Показник Опис Сторонні домішки Кількісний вміст Мікробіологічна чистота 200 мг 264,4 мг 5,4 мг 54 мг 16,2 мг 540 мг Метод Норми Таблетки світло-жовтого кольору або світло-жовтого Візуальний кольору із зеленуватим відтінком Вміст будь-якої одиничного домішку не більше 1,5 %, ВЕРХ сумарно - не більше 3 % Від 190 мг до 210 мг міфепристону, з розрахунку на УФ-спектрофотометрія середню масу однієї таблетки ДФХІ Зміна № 3 Категорія 3 А. Зберігання Термін придатності 5 10 15 Список А. У сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 30 °C 5 років Отримання таблетки міфепристон, 50 мг Спосіб здійснюється як у попередньому прикладі. Активна речовина: міфепристон, виробництва ЗАТ "ОХФК", Російська Федерація. Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (ЕР або USP/NF); карбоксиметилкрохмалю натрію (ЕР або USP/NF); тальк (ЕР або USP/NF), кальцію стеарат (ЕР або USP/NF). Склад на одну таблетку: Міфепристону 50 мг Целюлози мікрокристалічної 66,1 мг Кальцію стеарату 1,35 мг Карбоксиметилкрохмалю натрію 13,5 мг Тальку 4,05 мг Маса таблетки 85 мг Отримують таблетки світло-жовтого кольору або світло-жовтого кольору із зеленуватим відтінком. За зовнішнім виглядом відповідають вимогам ДФ XI, вип. 2, с. 154. Термін придатності - 5 років. Отримання таблетки міфепристон, 10 мг Спосіб здійснюється як у попередньому прикладі. Активна речовина: міфепристон, виробництва ЗАТ "ОХФК", Російська Федерація. Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (ЕР або USP/NF); карбоксиметилкрохмалю натрію (ЕР або USP/NF); кальцію стеарат (ЕР або USP/NF). Склад на одну таблетку: Міфепристону Целюлози мікрокристалічної Кальцію стеарату Карбоксиметилкрохмалю натрію Маса таблетки 10 мг 74,6 мг 0,9 мг 4,5 мг 90 мг 20 25 Отримують таблетки світло-жовтого кольору або світло-жовтого кольору із зеленуватим відтінком. За зовнішнім виглядом відповідають вимогам ДФ XI, вип. 2, с. 154. Підтвердження подібності профілів розчинення Порівнювали міфепристон, таблетки 200 мг, колишнього складу (серія 10210, розмір серії 10000 упаковок, кількість випробовуваних зразків - 12 штук; серія 20510, розмір серії 20000 упаковок, кількість випробовуваних зразків - 12 штук) та міфепристон, таблетки 200 мг запропонованого складу (міфепріст на 200 мг, целюлоза мікрокристалічна 264,4 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 54 мг, тальк 16,2 мг, кальцію стеарат 5,4 мг) (серія 40510, 5 UA 91281 U 5 розмір серії 30000 упаковок, кількість випробовуваних зразків - 12 штук; серія 50710, розмір серії 45000 упаковок, кількість випробовуваних зразків - 12 штук. Умови проведення випробувань відповідають чинній АНД на таблетки "Міфепристон". Аналітична методика кількісного визначення активної субстанції, яка перейшла в розчин відповідно до чинної АНД (УФ - спектрофотометрія - 310 нм). Результати: серія 10210 Вивільнення діючого зразка для кожного зразка, % Час, хв 1 2,5 5 10 20 10 1 2 3 31,2 70,9 83,8 93,2 99,2 30,8 71,8 85,2 94,1 100,9 29,8 66,7 84,1 92,8 99,3 4 5 6 7 8 32,3 33,1 30,5 31,8 72,9 70,5 70,8 65,3 86,5 85,3 85,4 82,8 94,4 95,5 93, 6 91,2 100,3 100,6 99,6 100,1 9 10 11 32,4 68,1 80,0 89,7 98,4 32,9 68,0 81,1 90,5 99,8 30,4 65,7 82,3 90,4 99,4 29,4 65,8 83,0 93,1 99,7 Середнє Відносне значення, стандартне 12 % відхилення 28,3 31,1 1,5 65,4 68,5 2,8 82,1 83,5 1,9 92,4 92,6 1,8 100,2 99,8 0,7 серія 20510 Вивільнення діючого зразка для кожного зразка, % Час, хв 1 2,5 5 10 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 35,6 73 84,9 94,6 99,0 33,1 73,9 89,4 95,5 98,9 35,8 70,2 88,3 94,1 99,5 36,4 74,3 90,3 96,3 99,9 33,3 73,8 89,7 97,0 100,2 35,1 73,6 89,6 96,8 99,6 37,9 74,5 86,4 93,1 99, 8 36,6 72,3 85,6 92,7 99, 5 35,9 72,1 85,3 91,1 99, 9 38,4 69,8 86,7 92,7 99, 7 39,8 70,2 87,3 92,1 99,2 38,2 69,6 67,2 93,1 100,0 Середнє Відносне значення, стандартне % відхилення 36,3 2,0 72,3 1,9 87,6 1,9 94,1 1,9 99,6 0,4 серія 40510 Час, хв 1 2,5 5 10 20 Вивільнення діючого зразка для кожного зразка, % 1 2 3 38,9 42,0 39,4 68,2 75,0 77,2 92,5 88,8 88,4 96,4 94,3 94,6 100,2 100,6 100,0 4 44,1 77,3 90,5 94,8 98,9 5 38,5 78,5 87,6 92,7 99,5 6 39,4 70,4 89,0 94,5 102,4 7 43,8 77,0 83,5 93,4 99,7 8 38,8 72,8 89,4 98,5 99,8 9 10 11 12 42,1 42,4 37,7 39,1 75,3 75,9 80,1 79,5 90,0 92,2 90,4 91,5 97,8 99,8 97,1 97,4 98, 9 100,4 100,9 101,5 Середнє Відносне значення, стандартне % відхилення 40,5 75,6 89,5 95,9 100,2 2,2 3,6 2,4 2,2 1,0 15 серія 50710 Вивільнення діючого зразка для кожного зразка, % Час, хв 1 2,5 5 10 20 20 25 1 2 3 4 43,8 45,9 43,5 46,7 76,1 73,2 81,0 81,2 94,2 93,7 93,6 95,4 98,9 96,8 97,2 97,3 100,2 100,3 100,0 100,6 5 6 7 51,4 82,4 92,8 95,3 99,9 44,3 74,6 94,3 98,6 100,4 46,1 77,5 88,7 97,8 99,9 Середнє Відносне значення, стандартне 8 9 10 11 12 % відхилення 43,1 45,6 46,6 41,8 43,6 45,2 2,5 76,4 79,1 79,8 84,0 83,4 79,1 3,5 94,6 95,3 96,7 95,1 95,3 94,1 2,0 100,8 99,9 101,6 99,1 99,7 98,6 1,8 99,8 100,6 100,4 100,9 101,2 100,4 0,4 Так як в таблетках всіх випробовуваних серій більше 85 % лікарського засобу переходить в розчин протягом 10 хв., кінетика розчинення вважається еквівалентною без математичної оцінки. При використанні середовищ з рН 4,5 і 6,8 розчинення таблеток і старого і нового складу за 45 хв. не перевищує 3 %, тому порівняльний математичний аналіз профілів розчинення видається недоцільним. Термін зберігання фармацевтичного продукту, приготованого згідно з корисною моделлю, оцінюється 5 роками, що було підтверджено випробуванням партії, закладеної на зберігання. 6 UA 91281 U 5 10 Наведені дані свідчать, що термін зберігання фармацевтичного продукту, приготованого згідно з запропонованою корисною моделлю, оцінюється 5 роками. Спосіб забезпечує отримання продукту, який має необхідні властивості, забезпечує стабільність та фармацевтичну активність дозованих одиниць. Продукт, який отримують згідно з запропонованим способом, ефективно і безпечно може застосовуватися для медикаментозного переривання маткової вагітності на ранніх термінах (до 42 днів аменореї) у поєднанні з мізопростолом, для підготовки та індукції пологів при внутрішньоутробній загибелі плода, якщо застосування простагландинів або окситоцину не показане, для негайної (посткоїтальної) контрацепції (після незахищеного статевого акту або якщо застосований спосіб контрацепції не може вважатися надійним), для лікування лейоміоми матки (розміром до 12 тижнів вагітності). ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 20 25 30 35 40 45 50 1. Спосіб одержання фармацевтичного препарату у вигляді 1 або більше дозованих одиниць фармацевтичної композиції на основі міфепристону, що має виражену антигестагенну дію, який включає зважування та просіювання порошків активної та допоміжних речовин, змішування вказаних порошків та подальше одержання таблетованих дозованих одиниць фармацевтичного препарату, який відрізняється тим, що як допоміжні речовини використовують целюлозу мікрокристалічну, карбоксиметилкрохмаль натрію та кальцію стеарат або магнію стеарат, які змішують з порошком активної речовини, одержану суміш таблетують прямим пресуванням та знепилюють. 2. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з пунктом 1, який відрізняється тим, що кальцію стеарат або магнію стеарат додають у кількості 1 мас. % від загальної кількості змішуваних порошків. 3. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з пунктом 1 або 2, який відрізняється тим, що використовують кальцію стеарат. 4. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з пунктів 1-3, який відрізняється тим, що порошок активної речовини додають у кількості з розрахунку 10 мг на одну дозовану одиницю. 5. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з пунктів 1-3, який відрізняється тим, що додатково на стадії змішування порошків як допоміжну речовину додають тальк. 6. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з пунктом 5, який відрізняється тим, що порошок активної речовини додають у кількості з розрахунку 50 мг на одну дозовану одиницю. 7. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з пунктом 5, який відрізняється тим, що порошок активної речовини додають у кількості з розрахунку 200 мг на одну дозовану одиницю. 8. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що одержують таблетовані дозовані одиниці, призначені для перорального застосування. 9. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з пунктів 5-8, який відрізняється тим, що порошки діючої речовини та допоміжних речовин змішують у співвідношенні близько 1:1,7. 10. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з пунктів 1-4 або 8, який відрізняється тим, що допоміжні речовини для змішування беруть при наступному співвідношенні компонентів мас. %: целюлозу мікрокристалічну 92-94 натрію карбоксиметилкрохмаль 5-6 (натрію крохмальгліколят) кальцію стеарат або магнію 0,8-1,2. стеарат 11. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з пунктів 1-4, 8 або 10, який відрізняється тим, що допоміжні речовини для змішування беруть при наступному співвідношенні мас. %: целюлозу мікрокристалічну 93,25 натрію карбоксиметилкрохмаль 5,63 (натрію крохмальгліколят) кальцію стеарат або магнію 1,13. стеарат 7 UA 91281 U 5 10 15 20 12. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з пунктів 1-4, 8, 10 або 11, який відрізняється тим, що активну та допоміжні речовини змішують при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон 10-12 целюлозу мікрокристалічну 80-84 натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) 4-6 кальцію стеарат або магнію стеарат 0,7-1,2. 13. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з пунктів 1-4, 8, 10-12, який відрізняється тим, що активну та допоміжні речовини змішують при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон 11,11 целюлозу мікрокристалічну 82,89 натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) 5 кальцію стеарат або магнію стеарат 1. 14. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з пунктів 5-9, який відрізняється тим, що допоміжні речовини для змішування беруть при наступному співвідношенні компонентів мас. %: целюлозу мікрокристалічну 76-79 натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) 14-17 кальцію стеарат або магнію стеарат 1-2 тальк 4-6. 15. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з пунктів 5-9 або 14, який відрізняється тим, що допоміжні речовини для змішування беруть при наступному співвідношенні мас. %: целюлозу мікрокристалічну 77,76 натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) 15,88 кальцію стеарат або магнію стеарат 1,59 тальк 4,77. 16. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з пунктів 5-9, 14 або 15, який відрізняється тим, що активну та допоміжні речовини змішують при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон 35-39 целюлозу мікрокристалічну 47-51 натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) 8-12 кальцію стеарат або магнію стеарат 0,5-1,3 тальк 1,5-4,5. 17. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з пунктів 5-9, 14-16, який відрізняється тим, що активну та допоміжні речовини змішують при наступному співвідношенні мас. %: міфепристон 37,04 целюлозу мікрокристалічну 48,96 натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмальгліколят) 10 кальцію стеарат або магнію стеарат 1 тальк 3. 18. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що додатково включає фасування та запаковування одержуваних прямим пресуванням таблетованих дозованих одиниць. 8 UA 91281 U 5 10 15 19. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що дозовані одиниці запаковують у контурні упаковки коміркового типу або у банку. 20. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що дозовані одиниці запаковують по 1 у контурні упаковки коміркового типу або у банку полімерну. 21. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з пунктів 1-19, який відрізняється тим, що дозовані одиниці запаковують по 2 або 3, у контурні упаковки коміркового типу або по 2, 3, 4 або 6 у банку полімерну. 22. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з пунктів 1-19, який відрізняється тим, що дозовані одиниці запаковують по 10, 20 або 30 у контурні упаковки коміркового типу або у банку полімерну. 23. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що продукт додатково запаковують у пачки та/або у коробки. 24. Спосіб одержання фармацевтичного препарату згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що він додатково включає стадію маркування та продукт додатково оснащують інструкцією щодо використання вказаного продукту. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9