Кристали лаквінімоду натрію та спосіб їх виготовлення

1. Суміш часток кристалічного лаквінімоду натрію, і) де 10 % або більше загальної кількості за об'ємом часток лаквінімоду натрію мають розмір більше ніж 40 мікрон, іі) яка має дискретну щільність принаймні 0,6 г/мл, або ііі) яка має не більше ніж 2 ррm важкого металу, що розраховано за загальною кількістю лаквінімоду натрію у суміші. 2. Суміш за п. 1, де 50 % або більше загальної кількості за об'ємом часток лаквінімоду натрію мають розмір більше ніж 15 мікрон. 3. Суміш за будь-яким з пп. 1 або 2, що має об'ємну щільність принаймні 0,4 г/мл. 4. Суміш за будь-яким з пп. 1-3, що має дискретну щільність меншу ніж 0,8 г/мл. 5. Суміш за будь-яким з пп. 1-4, де важким металом є залізо, нікель або хром. 6. Композиція, яка містить кристалічний лаквінімод натрію та не більше ніж 2 ррm важкого металу, що розраховано за загальною кількістю кристалічного лаквінімоду натрію у композиції, та фармацевтично прийнятний носій. 7. Композиція за п. 6, де важким металом є залізо, нікель або хром. 8. Композиція за пп. 6 або 7 у формі таблетки або капсули. 9. Фармацевтична композиція, що містить суміш за будь-яким з пп. 1-4 та фармацевтично прийнятний носій. 10. Фармацевтична композиція за п. 9 у формі таблетки або капсули. 11. Спосіб перекристалізації лаквінімоду натрію, при якому: 2 (19) 1 3 92761 4 у кількості, нижчій за попередньо встановлену кіt) концентрують водний розчин етапу є) для утволькість, то надалі: рення концентрованого розчину; d) розчиняють порцію етапу а) у воді для утворенg) додають сумісний із водою антирозчинник до ня водного розчину; концентрованого розчину етапу f) для утворення е) фільтрують водний розчин етапу d) для зменкристалів лаквінімоду натрію; та шення кількості нерозчиненого матеріалу нижче h) виділяють кристали лаквінімоду натрію етапу g). попередньо заданої кількості; Ця заявка заявляє ефективність тимчасової заявки США №60/728657, поданої 19 жовтня 2005 року, докладний зміст якої, таким чином, наданий шляхом посилання. У даній заявці робляться посилання на різноманітні публікації, опубліковані патентні заявки та опубліковані патенти. Описи цих публікацій надано у всій їх повноті, таким чином, включено шляхом посилання у дану заявку з метою більш повного опису стану тієї галузі, з якою пов'язаний даний винахід. Показано, що лаквінімод є сполукою, ефективною на моделі гострого експериментального автоімунного енцефаломієліту (аЕАЕ) (патент США №6077851). Його хімічна назва - N-етил-N-феніл1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2оксохінолін-3-карбоксамід, та його номер хімічної реєстрації 248281-84-7. Способи синтезу лаквінімоду та виготовлення його натрієвої солі описується у патенті США №6077851. Додатковий спосіб синтезу лаквінімоду описується у патенті США №6875869. При виготовленні лаквінімоду натрію, описаному у патенті США №6077851, кислоту лаквінімоду суспендували у етанолі та додали 5Μ розчин гідроксиду натрію. Після перемішування отриманий осад відфільтрували, промили етанолом та висушили. Спосіб, що використовується для утворення лаквінімоду натрію у патенті США №6077851, зазвичай називається утворенням солі завись-у-зависі. У способі утворення завись-у-зависі солі лаквінімоду натрію лаквінімод натрію не розчиняється в розчині. Тому будь-які тверді домішки, якщо вони присутні у суспензії лаквінімоду натрію, не видаляються шляхом фільтрації. Заявники встановили, що утворення завись-узависі лаквінімоду натрію зазвичай дає продукт, забруднений іншими сполуками та/або металами. Розкрито спосіб виготовлення лаквінімоду натрію, який стосується цієї теми. Розкрито спосіб виготовлення лаквінімоду натрію, який видаляє домішки, присутні після етапу утворення солі, таким чином утворюючі кристали більш високої чистоти, а також кристали, що мають поліпшені кристалічні характеристики. Даний винахід стосується суміш часток кристалічного лаквінімоду натрію, де 10% або більше загальної кількості за об'ємом часток лаквінімоду натрію мають розмір більше ніж 40 мікрон. Даний винахід також стосується суміші часток кристалічного лаквінімоду натрію, яка має дискретну щільність, щонайменше, 0,6г/мл. Даний винахід також стосується композиції, яка включає лаквінімод натрію та не більше ніж 2 ррm (частин на мільйон) важкого металу, що розраховано за загальною кількістю лаквінімоду натрію у композиції. Даний винахід також стосується способу перекристалізації лаквінімоду натрію, при якому: a) розчиняють лаквінімод натрію у воді для утворення водного розчину; b) концентрують водний розчин для утворення концентрованого розчину; c) додають антирозчинник, що є сумісним із водою, до концентрованого розчину для утворення кристалів лаквінімоду натрію; та d) виділяють кристали лаквінімоду натрію. Даний винахід також стосується способу виготовлення фармацевтичної композиції, яка включає лаквінімод натрію, при якому: a) отримують порцію лаквінімоду натрію; b) визначають присутність нерозчинного матеріалу у порції етапу а) шляхом змішування зразка порції з неіонізованою водою при кімнатній температурі у співвідношенні, щонайменше, 110мг зразка на 1,0мл води, та перевіряють отриману суміш на присутність нерозчиненого матеріалу; та c) змішують порцію етапу а), щонайменше, з одним фармацевтично прийнятним носієм, якщо на етапі b) визначають присутність нерозчиненого матеріалу у кількості, нижчій за встановлену кількість. Короткий опис графічних матеріалів Фіг.1: Мікрозображення, зроблене за допомогою електронного мікроскопу, що сканує, лаквінімоду натрію, виготовленого відповідно до прикладу 1 (порція В) з прикладу 14 перед перекристалізацією. Фіг.2: Мікрозображення, зроблене за допомогою електронного мікроскопу, що сканує, перекристалізованих кристалів з прикладу 15. Фіг.3: Мікрозображення, зроблене за допомогою електронного мікроскопу, що сканує, перекристалізованих кристалів з прикладу 16. Детальний опис винаходу Даний винахід стосується суміші часток кристалічного лаквінімоду натрію, де 10% або більше загальної кількості за об'ємом часток лаквінімоду натрію мають розмір більше ніж 40 мікрон. У варіанті здійснення суміші 50% або більше загальної кількості за об'ємом часток лаквінімоду натрію мають розмір більше ніж 15 мікрон. У іншому варіанті здійснення суміш має дискретну щільність, щонайменше, 0,6г/мл, щонайменше, 0,5г/мл або, щонайменше, 0,4г/мл. У ще одному варіанті здійснення суміш має об'ємну щільність, щонайменше, 0,4г/мл, щонайменше, 0,3г/мл або, щонайменше, 0,2г/мл. 5 92761 6 У іншому варіанті здійснення суміш має дисУ ще одному варіанті здійснення способу анкретну щільність менше ніж 0,8г/мл або менше ніж тирозчинник додається у кількості від 3 до 15 мілі0,7г/мл. літрів на грам лаквінімоду натрію. У наступному варіанті здійснення суміш вклюУ наступному варіанті здійснення способу етап чає не більше ніж 2 ррm важкого металу. Важким с) супроводжується охолодженням розчину до металом може бути залізо, нікель або хром. температури нижче 10°С. У варіанті здійснення суміш включає не більше У наступному варіанті здійснення способу етап ніж 2 ррm заліза, не більше ніж 1,5 ррm заліза або b) супроводжується затравкою концентрованого не більше 1 ррm заліза. розчину лаквінімодом натрію. У наступному варіанті здійснення суміш вклюДаний винахід також стосується лаквінімоду чає не більше ніж 0,2 ррm нікелю, не більше ніж натрію, виготовленого за будь-яким одним з розк0,15 ррm нікелю або не більше ніж 0,1 ррm нікелю ритих способів. У ще одному варіанті здійснення суміш вклюСпосіб виготовлення фармацевтичної компочає не більше ніж 0,3 ррm хрому, не більше ніж зиції, яка включає лаквінімод натрію, при якому: 0,25 ррm хрому, не більше ніж 0,2 ррm хрому, не a) отримують порцію лаквінімоду натрію; більше ніж 0,15 ррm хрому або не більше ніж 0,1 b) визначають присутність нерозчиненого маррm хрому. теріалу у порції етапу а) шляхом змішування зразДаний винахід також стосується фармацевтика порції з неіонізованою водою при кімнатній темчної композиції, що включає будь-яку з розкритих пературі у співвідношенні, щонайменше, 110мг сумішей та фармацевтично прийнятний носій. Фазразку на 1,0мл води та перевіряють отриману рмацевтична композиція може мати форму таблесуміш на присутність нерозчиненого матеріалу; та тки або капсули. c) змішують порцію етапу а), щонайменше, з Даний винахід також стосується композиції, одним фармацевтично прийнятним носієм, якщо яка включає лаквінімод натрію та не більше ніж 2 на етапі Ь) визначають присутність нерозчиненого ррm важкого металу, що розраховано за загальматеріалу у кількості нижчій за встановлену кільною кількістю лаквінімоду натрію у композиції. Вакість. жким металом може бути залізо, нікель або хром. У одному варіанті здійснення способу, якщо У варіанті здійснення вміст заліза у композиції визначають у суміші етапу b) присутність нерозчискладає не більше ніж 2 ррm, не більше ніж 1,5 неного матеріалу у кількості не нижчій заданої кіррm або не більше 1 ррm. лькості, у способі далі: У наступному варіанті здійснення композиції d) розчиняють порцію етапу а) у воді для утвовміст нікелю складає не більше ніж 0,2 ррm, не рення водного розчину; більше ніж 0,15 ррm або не більше ніж 0,1 ррm. є) фільтрують водний розчин етапу d) для У іншому варіанті здійснення композиції вміст зменшення кількості нерозчиненого матеріалу нихрому складає не більше ніж 0,3 ррm, не більше жче заданої кількості; ніж 0,25 ррm, не більше ніж 0,2 ррm, не більше ніж f) концентрують водний розчин етапу є) для 0,15 ррm або не більше ніж 0,1 ррm. утворення концентрованого розчину; У ще одному варіанті здійснення композиція g) додають сумісний із водою антирозчинник має кристалічну форму. Композиція у кристалічній до концентрованого розчину етапу f) для утворенформі може бути у формі будь-якого з розкритих ня кристалів лаквінімоду натрію; та варіантів здійснення. h) виділяють кристали лаквінімоду натрію етаДаний винахід також стосується способу перепу g). кристалізації лаквінімоду натрію, при якому: Як застосовують в даному описі, "фармацевa) розчиняють лаквінімод натрію у воді для тично прийнятний" компонент є компонентом, приутворення водного розчину; датним для застосування людьми та/або тваринаb) концентрують водний розчин для утворення ми без надмірних несприятливих побічних ефектів концентрованого розчину; (таких як токсичність, подразнення та алергічна c) додають антирозчинник, що є сумісним із реакція) відповідно з прийнятним співвідношенням водою, до концентрованого розчину для утворення вигоди до ризику. кристалів лаквінімоду натрію; та Таким чином, "фармацевтично прийнятний ноd) виділяють кристали лаквінімоду натрію. сій" є фармацевтично прийнятним розчинником, У варіанті здійснення способу етап а) виконусуспензійним агентом або агентом середовища ють шляхом нагрівання водного розчину до темдля доставки розчинних сполук до організму тваператури 40-80°С. рини або людини. Носій обирають за заплановаУ наступному варіанті здійснення способу конним шляхом введення. Ліпосоми також є фармацентрований розчин включає 1-4 мілілітри води на цевтичними носіями. грам лаквінімоду натрію. Дозована одиниця може складатися з однієї У наступному варіанті здійснення способу консполуки або суміші сполук. Дозована одиниця моцентрований розчин включає 1-2 мілілітри води на же бути виготовлена для оральних дозованих грам лаквінімоду натрію. форм, таких як таблетки, капсули, пілюлі, порошки У іншому варіанті здійснення способу антирозта гранули. чинником є один або суміш більш ніж одного з груРечовина лікарського засобу може бути ввепи, що містить етанол, ізопропанол або ацетон. дена у суміші з придатними фармацевтичними У іншому варіанті здійснення способу антирозрозчинниками, наповнювачами, допоміжними агечинником виступає ацетон. нтами або носіями (які тут разом називаються фармацевтично прийнятним носієм), вибраними від 7 92761 8 повідно до заданої форми введення та згідно задатні агенти, що зв'язують, включають крохмаль, гальноприйнятим фармацевтичним практикам. желатин, натуральні цукри, такі як глюкоза або Одиниця матиме придатну форму для орального бета-лактоза, кукурудзяний крохмаль, натуральні введення. Речовина лікарського засобу може ввота синтетичні смоли, такі як акацієва, трагакантодитися окремо, але зазвичай змішується з фармава, або альгінат натрію, повідон, карбоксиметилцевтично прийнятним носієм і вводиться сумісно у целюлоза, поліетиленгліколь, воски тощо. Агенти, формі таблетки або капсули, ліпосоми або аглощо змащують, застосовані у даних дозованих фомерованого порошку. Приклади придатних тверрмах, включають олеат натрію, стеарат натрію, дих носіїв включають лактозу, сахарозу, желатин бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію, та агар. Капсула або таблетки можна легко сфорстеаринову кислоту, стеарил фумарат натрію, мулювати та виконати для легкого ковтання або тальк тощо. Дезінтегратори включають без обмежування; інші тверді форми включають гранули та ження крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, порційні порошки. Таблетки можуть містити придаксантанову смолу, кроскармелозу натрію, крохтні агенти, що зв'язують, агенти, що змащують, маль гліколят натрію тощо. агенти, що розпушують, розчинники, фарбники, Як йдеться тут, "антирозчинник" є розчинниароматизатори, агенти плинності та агенти плавком, в якому лаквінімод натрію слабко розчиняєтьлення. ся, дуже слабко розчиняється, практично не розХарактерні приклади методик, фармацевтично чиняється або не розчиняється взагалі при прийнятних носіїв та допоміжні агенти, які можуть кімнатній температурі (20-25°С). Критерії розчинвикористовуватися для формулювання оральних ності визначено нижче за Фармакопеєю Сполучедозованих форм за даним винаходом, описані, них Штатів XXV. наприклад, у публікаціїзаявки на патент США №2005/0192315. Наприклад, оральна дозована Частини розчиннику, неформа за даним винаходом може містити компоКритерій обхідні на 1 частину рознент, що реагує з лугом, причому переважно кільчину кість зазначеного компоненту складає від 1 до 20% Слабко розчинний Від 100 до 1000 за вагою формуляції з метою підтримання рН виДуже слабко розчинний Від 1000 до 10000 ще 8. Практично не розчин10000 і більше Загальні методики та композиції для утворенний ня дозованих форм, що застосовують у даному Взагалі не розчинний 10000 і більше винаході, описані у наступних посиланнях: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker Як йдеться тут, "щільність" це одиниця виміру, and Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage яка визначається масою речовини на одиницю Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, об'єму. Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Як йдеться тут, "об'ємна щільність" або "BD" Edition (1976); Remington’s Pharmaceutical означає одиницю виміру щільності пухкої, нещільth Sciences, 17 ed. (Mack Publishing Company, ної речовини, де об'єм речовини включає повітря, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical що заповнює простір між частками. Як йдеться тут, Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., "дискретна щільність" або "TD" означає одиницю 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol.7. виміру щільності речовини, яку було віджато або (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, провібровано, і, таким чином, зменшено до мініEds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for муму об'єм речовини шляхом виділення або змеPharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the ншення до мінімуму повітря, що заповнює простір Pharmaceutical Sciences, Series 36) (James між частками. McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Очищення забруднених кристалічних сполук Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the зазвичай досягається шляхом перекристалізації з Pharmaceutical Sciences, Vol.61 (Alain Rolland, Ed., придатного розчинника або суміші розчинників 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry. 5th (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. edition. Longman Scientific and Technical, 1989.). Series in Pharmaceutical Technology; J.G. Hardy, Спосіб перекристалізації загалом складається з S.S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern наступних етапів: а) розчиняють забруднену крисPharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical талічну речовину у придатному розчиннику близьSciences, Vol.40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. ко до точки кипіння; б) фільтрують гарячий розчин Rhodes, Eds.). від часток нерозчиненого матеріалу та пилу; в) Таблетки можуть містити придатні агенти, що дають гарячому розчину охолонути, щоб викликазв'язують, агенти, що змащують, агенти, що розти кристалізацію; та г) відділяють кристали від супушують, розчинники, фарбники, ароматизатори, пернатантного розчину. (Id.) агенти плинності та агенти плавлення. Наприклад, Однак, стандартні техніки перекристалізації для орального введення в дозованій одиничній супроводжувалися низьким виходом або відсутнісформі таблетки або капсули активний компонент тю виходів щодо лаквінімоду натрію. Як показано у лікарського засобу може бути скомбінований з прикладах 1-10, спроби перекристалізувати лаквіоральним, нетоксичним, фармацевтично прийнятнімод натрію якщо і мали продуктивність, то дуже ним, інертним носієм, таким як лактоза, желатин, низьку. Даний винахід забезпечує промислово агар, крохмаль, сахароза, глюкоза, метилцелюловідтворений спосіб перекристалізації, що дає виза, дикальцію фосфат, кальцію сульфат, маніт, сокий вихід лаквінімоду натрію. сорбітол, мікрокристалічна целюлоза тощо. При 9 92761 10 У способі даного винаходу використовується 3. Перенесення порошку без ущільнення до антирозчинник, у якому лаквінімод натрію практициліндру, який тримається під кутом приблизно 45 чно не розчиняється. Крім того, спосіб даного виградусів, щоб отримати незв'язаний явний об'єм находу концентрує водний розчин лаквінімоду навід 40 до 50мл. трію ще перед додаванням антирозчинника. 4. Встановлення різким рухом циліндру, що міЛаквінімод натрію, що виготовляється спосостить зразок, у вертикальне положення з метою бами перекристалізації даного винаходу, має підвирівнювання об'єму для зчитування. вищену чистоту у порівнянні з лаквінімодом на5. Зчитування явного об'єму (Va) до найближтрію, розкритим у відомому рівні техніки. Патент чої цілої одиниці. США №6875869 розкриває спосіб виготовлення 6. Зважування циліндру зі зразком (ваги дають основної сполуки лаквінімоду з високим виходом вагу зразка М). та низьким рівнем домішок. Однак, спосіб у патенті 7. Розрахунок об'ємної щільності у г/мл за наСША №6875869 стосується лише синтезу основної ступним рівнянням: BD=M/Va. сполуки, але не солі. Таким чином, у способі утво8. Виконання етапів 1-7 знову та реєстрація рення солі завись-у-зависі ще буде потреба для середніх даних повторностей. утворення солі натрію. Спосіб утворення солі заДискретна щільність вись-у-зависі, розкритий до цього, не є ефектив1. Встановлення такого ж циліндру, що виконим у видаленні будь-яких домішок, які наявні у ристовувався для вимірювання об'ємної щільності, стартовому матеріалі. до пристрою Quantachrome Dual Autotap Друга перевага способу перекристалізації даInstrument. ного винаходу полягає у його нешкідливому впливі 2. Виконання 1250 струшувань. на довкілля, тому що вода використовується у 3. Зчитування об'єму утрясання (Vf) до найякості первинного розчинника. Третя перевага ближчої цілої одиниці. способу перекристалізації даного винаходу поля4. Розрахунок дискретної щільності в г/мл за гає в тому, що виробляються кристали лаквінімоду наступним рівнянням: TD=M/Vf. натрію, більш високої щільності, ніж ті кристали 5. Виконання етапів 1-4 знову та реєстрація лаквінімоду натрію, що розкриті у попередньому середніх даних повторностей. рівні техніки. Низька дискретна щільність є недоліВизначення розміру частки ком таких важливих якостей речовини лікарського Гранулометричний склад було виміряно за дозасобу, як здатність стискатися, здатність порошку помогою лазерної дифракції Малверна з викорисзменшуватися у об'ємі під тиском та здатність до танням мастерсайзеру моделі S. Лазерна дифракущільнення, здатність порошку бути пресованим у ція обумовлена тим фактом, що кут дифракції таблетку певної міцності та твердості. Також відосвітла обернено пропорційний розміру частки. мо, що кристали з низькою дискретною щільністю Властивості часток вимірюються та тлумачаться мають погану плинність, яка впливає на відсутяк показники сфери (сфера це єдина фігура, яка ність однорідності вмісту остаточних дозованих може бути зазначена одним єдиним числом). Крім форм, особливо, таблеток (Rudnic et al. Chpt. 45, того, лазерна дифракція вираховує гранулометриRemington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, чний склад, який ґрунтується на показниках об'єLippincott Williams and Wilkins, Baltimore, MD. му, видаляючи, таким чином, підрахунок часток з (2000)). Проблеми однорідності вмісту є особливо визначення розміру частки. Мастерсайзер моделі важливими у таблетках, де кількість активної фаS вимірює частки, використовуючи єдину техніку рмацевтичної складової на таблетку низька. та єдиний діапазон установки. Четверта перевага способу перекристалізації D (0,1) являє собою розмір частки у мікронах, даного винаходу полягає у тому, що отримані кринижче якого спостерігається 10% за об'ємом розстали лаквінімоду натрію мають збільшений розподілення від загальної кількості. D (0,5) являє мір частки. Більші частки лаквінімоду натрію є собою розмір частки у мікронах, нижче якого спобільш придатними для переробки під час виготовстерігається 50% за об'ємом розподілення від залення фармацевтичних композицій. Менші частки гальної кількості. D (0,9) являє собою розмір частінколи пов'язані із властивостями, подібними до ки у мікронах, нижче якого спостерігається 90% за властивостей пилу, які можуть завадити переробці об'ємом розподілення від загальної кількості. під час виготовлення фармацевтичних композицій. Визначення важких металів Крім того, менші частки інколи викликають проВміст металу вимірювався з використанням блеми плинності, що можуть завадити виготоватомно емісійної спектроскопії з індуктивно зв'язаленню фармацевтичних композицій. Більше того, у ною плазмою за допомогою системи атомно емідеяких прикладах спостерігалося зменшення хімісійної спектроскопії з індуктивно зв'язаною плазчної стабільності через збільшення площі поверхмою ("ICP-AES"), виготовленою Spectro (Клів, ні, що є результатом меншого розміру частки Німеччина). Дигерування зразків виконували в (Felmeister, A. Chpt 88, Remington's Pharmaceutical 65% азотній кислоті, а в якості внутрішнього етаSciences, 15th Edition, Mack Publishing Company, лону використовували скандій. Easton, PA (1975)). Примітка: у наступних прикладах об'єми розДеталі експерименту Визначення щільності чинників, що використовуються, розраховують порошку відповідно до стартової ваги лаквінімоду натрію. Об'ємна щільність Виходи розраховують у ваговому відсотку. 1. Змішування порошку. Визначення чистоти 2. Зважування пустого циліндру об'ємом 50мл Лаквінімод натрію та полярні продукти доміна вагах з чутливістю 0,01г. шок/деградації визначалися шляхом ізократичної 11 92761 12 зворотно-фазової високоефективної рідинної хроник рН було доведено до 12,5 шляхом додавання матографії (RP-HPLC) з використанням колонки NaOH, а суміш перемішувалася до повного розчитипу ODS-3V та рухомої фази, яка включала бунення. Було додано 50,0 об'єму етанолу. Розчин ферний розчин ацетату амонію при рН 7,0 (80%) підкислили до рН 5,0 шляхом додавання НСІ. Розта ацетонітрил (20%). Методикою виявлення було чин було охолоджено до 4°С, та відбулася кристаультрафіолетове поглинання при 240нм. лізація. Сполука, яка кристалізувалася, була відПриклад 1 (спосіб виготовлення лаквідімоду фільтрована та промита 20мл етанолу, водний натрію) розчин 1:1, була висушено при 50°С під вакуумом Кислота лаквінімоду була виготовлена за сподо постійної ваги, та було визначено кислоту лаксобом, описаним у патенті США №6875869: 5вінімоду з виходом 56,2%. хлор-1,2-дигідро-4-гідроксі-1-метил-2-оксо-хінолінОбговорення прикладів 2-5 3-карбонової кислоти складний метиловий ефір У прикладах 2-5 спробували здійснити перек(3,0г), N-етіланілін (2 еквіваленти 2-2,88мл) та гепристалізацію шляхом розчинення лаквінімоду натан (60мл) були підігріто, і летючі компоненти, петрію у невеликій кількості води та шляхом додареважно гептан та утворений етанол (32мл), було вання етанолу у якості антирозчинника. Хоча відігнано протягом 6 годин 35 хвилин. Після охорозчинність лаквінімоду натрію у етанолі є низьлодження до кімнатної температури кристалічну кою (лаквінімод натрію слабко розчиняється у етасуспензію було відфільтровано, кристали було нолі при кімнатній температурі), тим не менш, ніпромито гептаном та висушено під вакуумом, для якої кристалізації лаквінімоду натрію не досягай, отримання кислоти лаквінімоду у вигляді білих та не зважаючи на те, що було додано велику кільбрудно-білих кристалів. кість етанолу (аж до 100 об'ємів). Кислоту лаквінінімоду було перетворено на Приклад 6 лаквінімод натрію за допомогою способу, описаноЛаквінімод натрію, утворений за прикладом 1, го у патенті США №6077851, приклад 2: розчин 5Μ було додано до 9,9 об'єму води при 76°С. Показгідроксиду натрію було утворено шляхом розвеник рН було доведено до 10,5-11 шляхом додадення 50% за вагою розчину гідроксиду натрію вання NaOH, a суміш перемішувалася до повного (10,0г) стерильною водою до загального об'єму розчинення. Розчин було охолоджено до 3°С, але 25мл. Ν-етил-Н-фенил-1,2-дигідро-4-гідроксі-5кристалізація не відбулася. хлор-1-метил-2-оксо-хінолін-3-карбоксамід (10,0г) Приклад 7 було суспендовано в етанолі (150мл) та додано Лаквінімод натрію, утворений за прикладом 1, виготовлений попередньо розчин 5 Μ гідроксиду було додано до 9,9 об'єму води при 76°С. Показнатрію до рН 8-12 (5,6мл). Реакційна суміш переник рН було доведено до 10,5-11 шляхом додамішувалася протягом 30 хвилин при температурі вання NaOH, a суміш перемішувалася до повного навколишнього середовища. Отриманий осад бурозчинення. Було додано 30,6 об'єму ізопропаноло відфільтровано та швидко промито двічі етанолу. Розчин було охолоджено до 5°С, але кристалілом (2×150мл). Осад потім було висушено під вазація не відбулася. куумом над Р2О5 для отримання зазначеної Обговорення прикладів 2-7 сполуки (9,5г), вихід 90%. Цей спосіб відомий як Приклад 6 показує, що саме тільки охоло"спосіб завись-у-зависі". дження водного розчину лаквінімоду натрію не Приклад 2 викликає перекристалізації Приклад 7 показує, що Лаквінімод натрію, утворений за прикладом 1, додавання ізопропанолового антирозчинника (лабуло додано до 6,1 об'єму води при 50°С. Показквінімод натрію дуже слабко розчиняється у ізопник рН було доведено до 12,5 шляхом додавання ропанолі при кімнатній температурі) до водного NaOH, а суміш перемішувалася до повного розчирозчину лаквінімоду натрію не викликає кристалінення. Було додано 50,0 об'єму етанолу. Розчин зації. було охолоджено до 2°С, але кристалізація не Приклади 2-7 показують, що стандартні спосовідбулася. би перекристалізації не були ефективними, коли Приклад 3 застосовували перекристалізацію лаквінімоду, Лаквінімод натрію, утворений за прикладом 1, оскільки або кристалізація взагалі не відбулася, було додано до 6,1 об'єму води при 50°С. Показабо було досягнуто низької вихід. ник рН було доведено до 12,5 шляхом додавання Приклад 8 NaOH, а суміш перемішувалася до повного розчиРозчин з прикладу 7 було концентровано шлянення. Було додано 100,0 об'єму етанолу. Розчин хом випарювання під вакуумом до 3,8 об'єму. Небуло охолоджено до -18°С, але кристалізація не велика кількість твердої речовини викристалізувавідбулася. лась з розчину. Суміш було охолоджено до 7°С Приклад 4 упродовж ночі. Суміш було профільтровано, а Лаквінімод натрію, утворений за прикладом 1, тверді кристали було промито 20мл ізопропанолу і було додано до 6,1 об'єму води при 50°С. Показвисушено при 50°С у вакуумі до постійної ваги. ник рН було доведено до 12,5 шляхом додавання Вихід була визначена на рівні 11,2%. NaOH, а суміш перемішувалася до повного розчиПриклад 9 нення. Було додано 50,0 об'єму етанолу. Розчин Фільтрат з прикладу 8 було зібрано і додано було охолоджено до -18°С, але кристалізація не 8,2 об'єму (відповідно до стартового лаквінімоду відбулася. натрію у прикладі 7) ізопропанолу до фільтрату Приклад 5 при кімнатній температурі. Фільтрат з ізопропаноЛаквінімод натрію, утворений за прикладом 1, лом потім було охолоджено до 7°С, та тверда ребуло додано до 6,1 об'єму води при 50°С. Показчовина викристалізувалася з розчину. Кристали 13 92761 14 було промито 10мл ізопропанолу та висушено при ник рН було доведено до 12 шляхом додавання температурі 50°С під вакуумом до постійної ваги, NaOH, а суміш перемішувалася до повного розчита вихід було визначено на рівні 29,8% (стартового нення. Розчин було концентровано до об'єму 1,9 лаквінімоду натрію з прикладу 7). за допомогою роторного випарювача. Розчин було Приклад 10 поміщено до розігрітого реактору (температура Лаквінімод натрію, утворений за прикладом 1, сорочки 50°С). було додано до 9,9 об'єму води при 76°С. ПоказДо розчину було повільно додано 9,5 об'єму ник рН було доведено до 10,5-11 шляхом додаацетону, і відбулася кристалізація. Суміш було вання NaOH, a суміш перемішувалася до повного охолоджено до 3°С та перемішано упродовж 1,5 розчинення. Було додано 91 об'єм ацетону. Розгодин у реакторі. Тверду речовину було відфільтчин було охолоджено до 5°С, та спостерігалася ровано, промито свіжим ацетоном та висушено кристалізація невеликої кількості твердої речовипри 50°С під вакуумом до постійної ваги, і визнани. Тверда речовина була промита ацетоном, чено як лаквінімод натрію з виходом 79,5%. профільтрована та висушена при 50°С під вакууПриклад 13 (перекристалізація без затравки) мом до постійної ваги. Вихід було визначено на 46,7г лаквінімоду натрію, виготовленого за дорівні 10,2%. помогою збільшеного за масштабом способу, що Приклад 11 слідує за методикою прикладу 1 (порція А), та Лаквінімод натрію, утворений за прикладом 1, 500мл неіонізованої води було поміщено до лабобуло додано до 9,9 об'єму води при 76°С. Показраторного скляного реактора. Суміш було переміник рН було доведено до 10,5-11 шляхом додашано і підігріто до 50°С, доки не відбулося повне вання NaOH, a суміш перемішувалася до повного розчинення твердих речовин. Розчин було відфірозчинення. Розчин було концентровано до 1,4 льтровано через фільтрувальний папір, фільтр об'єму, використовуючи ротаційний апарат для було промито 10мл води, а промиті речовини були випарювання. об'єднані з фільтратом. До розчину було додано 8,0 об'єму ацетону, і Отриманий розчин помістили до лабораторновідбулася кристалізація. Суміш охолодили до 7°С го реактору, обладнаного системою вакуумної диупродовж ночі. Тверду речовину було профільтростиляції. Розчин було концентровано випарюванвано та висушено при 50°С під вакуумом до посням під вакуумом (35-38 мбар) до об'єму 112мл. тійної ваги. Було визначено, що тверда речовина є Після випарювання тиск був доведений до атмослаквінімодом натрію з виходом 90,3%. ферного тиску, а температура сорочки піднялася Обговорення прикладів 10 та 11 до 50°С, і упродовж 2 годин до порції було додано Приклад 10 показує, що додавання навіть ве295г ацетону. Спостерігалася кристалізація тверликої кількості ацетону (лаквінімод натрію практидих речовин під час додавання ацетону. Порція чно не розчиняється в ацетоні при кімнатній тембула охолоджена до 2°С та розмішувалася при цій пературі) до неконцентрованого водного розчину температурі упродовж 12 годин. лаквінімоду натрію забезпечує низькі виходи крисТвердий продукт було видалено шляхом фільталічного лаквінімоду натрію. трації, двічі промито ацетоном та висушено під З іншого боку, приклад 11 показує, що, якщо вакуумом при 35-40°С до постійної ваги. Було спочатку концентрується водний розчин лаквінімоотримано 35,7г сухої твердої речовини з виходом ду натрію, а потім додається антирозчинник, вихо76,4%. ди кристалу лаквінімоду натрію високі. У цьому Було відібрано зразки зі стартового матеріалу, випадку не вимагаються великі кількості антирозвиготовленого за прикладом 1 (порція А), та сухого чиннику для досягнення високих виходів. перекристалізованого продукту та досліджено на Приклад 12 гранулометричний склад, щільність порошку та Лаквінімод натрію, утворений за прикладом 1, хімічну чистоту. Результати надані у таблиці 1. було додано до 11,1 об'єму води при 78 С. ПоказТаблиця 1 Властивості та чистота лаквінімоду натрію, приклад 13 Параметри якості Гранулометричний склад за Мальверном, мікрон Щільність порошку, г/мл Важкі метали за класифікацією ІСР, ррm d (0,1) d (0,5) d (0,9) BD TD Fe Ni Cr Колір Чистота HPLC, % площі забруднення 1, RT=5,49 Лаквінімод натрію, виготовлений за прикладом 1 Перекристалізований продукт (порція А) 1,5 13,3 7,1 51,1 23,2 105,1 0,166 0,498 0,347 0,758 7