Спосіб виготовлення кристалічної форми, що не гідратується

Реферат: Розкрито спосіб виготовлення кристалічної форми, що не гідратується, з кристалічної форми, що гідратується, 3-бром-1-(3-хлор-2-піридиніл)-N-[4-ціано-2-метил-6-[(метиламіно)карбоніл]феніл]-1H-піразол-5-карбоксаміду (Сполука 1). Br N Me O N NH Cl N O NC H N Me 1 UA 101395 C2 (12) UA 101395 C2 UA 101395 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Галузь винаходу Даний винахід стосується способу виготовлення кристалічної форми, що не гідратується, з кристалічної форми, що гідратується, 3-бром-1-(3-хлор-2-піридиніл)-N-[4-ціано-2-метил-6[(метиламіно)карбоніл]феніл]-1H-піразол-5-карбоксаміду. Передумови винаходу РСТ патентні публікації WO 04/067528 та WO 06/062978 розкривають способи виготовлення 3-бром-1-(3-хлор-2-піридиніл)-N-[4-ціано-2-метил-6-[(метиламіно)-карбоніл]феніл]-1H-піразол-5карбоксаміду (Сполука 1), а також застосування цієї сполуки як інсектициду. Документ WO 06/062978, крім того, розкриває очищення Сполуки 1 шляхом рекристалізації з 1-пропанолу. В даному рівні техніки добре відомо, що певні кристалічні сполуки можуть існувати як поліморфи. Вираз "поліморф" стосується конкретної кристалічної форми хімічної сполуки, що може кристалізуватися в різні кристалічні форми, такі форми, що мають різні структури та/або конформації молекул в кристалічній решітці. Хоча поліморфи можуть мати однакову хімічну композицію, вони також можуть відрізнятися за композицією через присутність або відсутність сокристалізованої води або інших молекул, які можуть бути слабко або сильно зв'язатися в решітці. Поліморфи можуть відрізнятися за такими хімічними, фізичними та біологічними властивостями як кристалічні форми, щільність, твердість, колір, хімічна стабільність, точка плавлення, гігроскопічність, суспендованість, швидкість розчинення та біологічна доступність. До теперішнього часу не було можливо передбачити появу та число кристалічних поліморфів будь-якої окремої сполуки та конкретні фізико-хімічні властивості будь-якого конкретного поліморфа. Найбільш важливо, термодинамічна стабільність та потенційно різна поведінка після введення в живі організми не можуть бути визначені заздалегідь. Короткий опис даного винаходу Даний винахід спрямований на спосіб виготовлення Поліморфа А Сполуки 1, що характеризується дифракційною рентгенограмою, яка має, щонайменше, 20 позицій відбиття 6,78, 11,09, 19,94, 20,99, 26,57, 26,98 та 31,52; який включає нагрівання при температурі від приблизно 40 °C до точки кипіння розчинника суміші, що містить розчинник, вибраний з групи, яка включає воду, н-гептан, 1-хлорбутан, толуол, бутанол та 1-пентанол, та Поліморфа В Сполуки 1, що характеризується дифракційною рентгенограмою, яка має, щонайменше, 20 позицій відбиття 7,43, 9,89, 18,68, 19,36, 22,16, 23,09 та 25,70. Короткий опис графічних матеріалів ФІГ. 1 являє собою порошкову дифракційну рентгенограму Поліморфа А Сполуки 1, що показує підрахунок абсолютної інтенсивності, нанесений на графік проти 29 позицій відбиття. ФІГ. 2 являє собою порошкову дифракційну рентгенограму Поліморфа В Сполуки 1, що показує підрахунок абсолютної інтенсивності, нанесений на графік проти 29 позицій відбиття. Детальний опис винаходу Як застосовується у даному документі, вирази "містить", "що містить", "включає", "що включає", "має", "що має" або будь-яка інша їх варіація призначені охоплювати невиключні включення. Наприклад, композиція, процес, спосіб, виріб або апарат, що містить перелік елементів, не є обов'язково обмежений тільки тими елементами, але може включати інші елементи, які спеціально не наведені або не притаманні такій композиції, процесу, способу, виробу або апарату. Крім того, якщо спеціально не зазначено протилежне, "або" відноситься до або, що включає, а не до або, що виключає. Наприклад, умова А або В відповідає будь-якому одному з наступного: А - істинна (або присутня), та В - хибна (або не присутня), А - хибна (або не присутня), та В - істинна (або присутня), та і А, і В - істинні (або присутні). Також, однина елемента або компонента даного винаходу призначена бути необмеженою відносно числа випадків (тобто подій) елемента або компонента. Отже, однину треба читати як таку, що включає один або, щонайменше, один, та множинна форма слова елемента або компонента також включає множину, якщо число очевидно не є в однині. Сполука 1 являє собою 3-бром-1-(3-хлор-2-піридиніл)-УУ-[4-ціано-2-метил-6[(метиламіно)карбоніл]феніл]-1#-піразол-5-карбоксамід та має наступну хімічну структуру: 1 UA 101395 C2 5 10 15 20 25 30 35 Сполука 1 може існувати в більш ніж одній кристалічній формі (тобто поліморф). Фахівець в даній галузі оцінить, що поліморф Сполуки 1 може проявляти і корисні впливи (наприклад, придатність для виготовлення придатних складів, поліпшена біологічна характеристика) відносно іншого поліморфа або суміші поліморфів тієї самої Сполуки 1. Відмінності щодо хімічної стабільності, фільтрувальності, розчинності, гігроскопічності, точки плавлення, щільності твердої речовини та плинності можуть мати значний ефект на розробку способів виготовлення і складів та на якість і ефективність засобів обробки рослин. Відкрито спосіб виготовлення поліморфа, що не гідратується, Сполуки 1 (Поліморф А) з поліморфа, що гідратується, Сполуки 1 (Поліморф В), що типово спочатку сформований методиками виготовлення Сполуки 1. Вміст води Поліморфа значно змінюється при впливі коливань атмосферної вологості. На відміну від Поліморфа В Поліморф А не збільшує або не втрачає помітних кількостей води, коли піддається коливанням атмосферної вологості. Більш того, Поліморф А типово не перетворюється на Поліморф В під час довготривалого зберігання. Така чудова стабільність полегшує більш порівнянний аналіз Сполуки 1. Ці характеристики також роблять Поліморф А Сполуки 1 дуже придатним для виготовлення довговічних стабільних твердих складів, що забезпечують можливість визначити стабільний вміст активного інгредієнта. Крім того, Поліморф А має фізичну форму що забезпечує можливість більш ефективної фільтрації у порівнянні з Поліморфом В. Під час промислового синтезу та виділення, чудова простота відділення Поліморфа А може знизити витрати процесу виробництва. Порошкова рентгенодифракція застосовується для визначення кристалізованих фаз обох Поліморфів А та В Сполуки 1. Для характеристики Поліморфів А та В були отримані данні з автоматичним порошковим дифрактометром Philips X'PERT, модель 3040. Зразки при кімнатній температурі прогнали в порціонному режимі на багатопозиційному зміннику проб моделі PW 1775 або моделі PW 3065. Дифрактометр був оснащений автоматичною змінною щілиною, ксеноновим пропорційним лічильником та графітовим монохроматором. Випромінювання було Сu (К), 45 кВ, 40 мА. Зразки були приготовані як сухий мазок на низькофоновому скляному тримачі для зразків. Дані були зібрані при 2 кутах від 2 до 60 градусів із застосуванням безперервного сканування з еквівалентнім розміром кроку 0.03 градуса та часу підрахування 2,0 секунди на крок. Було застосовано програмне забезпечення MDI/Jade з базою даних Міжнародного комітету для дифракційних даних для ідентифікації фази та порівняння дифрактограм зразків з такими довідкових матеріалів. Порошкова дифракційна рентгенограма Поліморфа А Сполуки 1 показана на Фігурі 1. Відповідні 2 значення наведені в Таблиці 1. Таблиця 1 2 максимуми рентгенівських променів для Поліморфа А сполуки 1 2 6,78 11,09 11,82 2 19,94 20,99 22,01 2 27,59 28,39 28,70 2 34,64 35,21 36,02 2 2 41,54 42,38 42,97 2 50,87 51,77 52,91 UA 101395 C2 Продовження таблиці 1 2 13,90 14,76 15,42 15,73 16,61 18,55 18,89 19,31 2 22,53 23,60 24,14 24,44 24,89 26,03 26,57 26,98 2 29,27 29,96 31,04 31,52 32,13 32,59 33,30 33,86 2 36,32 36,98 38,03 38,42 39,44 39,77 40,19 40,70 2 43,62 44,69 45,32 45,62 46,46 47,16 48,29 50,24 2 53,60 54,81 55,73 56,21 57,09 58,64 59,00 Порошкова дифракційна рентгенограма Поліморфа В Сполуки 1 показана на Фігурі 2. Відповідні 2 значення наведені в Таблиці 2. 5 Таблиця 2 2 максимуми рентгенівських променів для Поліморфа В сполуки 1 2 4,63 7,43 9,08 9,89 10,42 12,30 12,59 13,64 13,94 15,28 10 2 16,38 16,81 17,47 17,84 18,11 18,68 19,36 21,17 21,68 22,16 2 23,09 24,11 24,63 25,70 26,51 27,05 27,35 28,73 29,24 30,50 2 30,77 31,37 33,14 34,40 34,97 35,81 36,83 37,16 38,37 38,96 2 39,96 40,43 41,72 42,68 43,19 44,21 44,99 46,88 47,30 49,76 2 50,18 51,68 51,89 52,73 56,80 57,35 Кристалічні поліморфи Сполуки 1 також можуть бути охарактеризовані 14 спектроскопією. 14 спектр був виміряний на ІЧПФ (інфрачервона спектроскопія з Фур'є перетворенням) спектрометрі FTS 3099 (Varian, США) із застосуванням допоміжного обладнання Golden Gate ATR для твердих речовин. 14 спектр включає наступні максимуми смуг, показані в Таблиці 3 (Поліморф А) та Таблиці 4 (Поліморф В). Таблиця 3 Максимуми смуги ІЧ-спектра для Поліморфа А Сполуки 1 -1 Хвильові числа (см ) 3380 3125 3051 2242 1691 1633 1587 1577 1544 1516 -1 Хвильові числа (см ) 1490 1456 1419 1357 1341 1302 1261 1229 1160 1132 3 -1 Хвильові числа (см ) 1074 1044 1024 962 814 763 UA 101395 C2 Таблиця 4 Максимуми смуги ІЧ-спектра для Поліморфа В Сполуки 1 -1 Хвильові числа (см ) 3611 3320 3144 3060 2966 2942 2227 1672 1635 1594 5 10 15 20 25 30 35 40 45 -1 Хвильові числа (см ) 1533 1467 1358 1303 1274 1145 1077 1046 1028 962 -1 Хвильові числа (см ) 801 799 752 668 Кристалічні поліморфи Сполуки 1 також можуть характеризуватися та відрізнятися один від одного за Раман-спектроскопією та спектроскопією ближньої інфрачервоної області. Варіанти здійснення даного винаходу включають: Варіант здійснення 1. Спосіб, описаний в Короткому описі даного винаходу, де розчинником є н-гептан. Варіант здійснення 1а. Спосіб варіанта здійснення 1, де температура складає від приблизно 40 до приблизно 100 °C. Варіант здійснення 2. Спосіб, описаний в Короткому описі даного винаходу, де розчинником є толуол. Варіант здійснення 2а. Спосіб варіанта здійснення 2, де температура складає від приблизно 40 до приблизно 111 °C. Варіант здійснення 3. Спосіб, описаний в Короткому описі даного винаходу, де розчинником є 1-хлорбутан або 1-хлорпентан. Варіант здійснення 3а. Спосіб, описаний в Короткому описі даного винаходу, де розчинником є 1-хлорбутан. Варіант здійснення 3b. Спосіб, описаний в Короткому описі даного винаходу, де розчинником є 1-хлорпентан. Варіант здійснення 3с. Спосіб варіанта здійснення 3а, де температура складає від приблизно 40 до приблизно 77 °C. Варіант здійснення 4. Спосіб, описаний в Короткому описі даного винаходу, де розчинником є 1-бутанол або 1-пентанол. Варіант здійснення 4а. Спосіб, описаний в Короткому описі даного винаходу, де розчинником є 1-бутанол. Варіант здійснення 4b. Спосіб, описаний в Короткому описі даного винаходу, де розчинником є 1-пентанол. Варіант здійснення 4с. Спосіб будь-якого одного з варіантів здійснення 4-4b, де температура складає від приблизно 40 до приблизно 100 °C. Варіант здійснення 5. Спосіб, описаний в Короткому описі даного винаходу, де розчинником є вода. Варіант здійснення 5а. Спосіб варіанта здійснення 5, де температура складає від приблизно 60 до приблизно 100 °C. Варіант здійснення 5b. Спосіб варіанта здійснення 5а, де температура складає від приблизно 70 до приблизно 100 °C. Варіант здійснення 5с. Спосіб варіанта здійснення 5а, де температура складає від приблизно 70 до приблизно 90 °C. Варіант здійснення 5d. Спосіб будь-якого одного з варіантів здійснення 5-5с, де суміш нагрівають протягом, щонайменше, близько 2 годин. Варіант здійснення 5е. Спосіб варіанта здійснення 5d, де суміш нагрівають протягом не більш ніж приблизно 48 годин. Варіант здійснення 5f. Спосіб варіанта здійснення 5е, де суміш нагрівають протягом не більш ніж приблизно 24 години. Варіант здійснення 5g. Спосіб варіанта здійснення 5f, де суміш нагрівають протягом не більш ніж приблизно 12 годин. 4 UA 101395 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Варіант здійснення 6. Спосіб будь-якого одного з варіантів здійснення 5-5g, де суміш містить, щонайменше, близько 30 % води за вагою. Варіант здійснення 6а. Спосіб варіанта здійснення 6, де суміш містить, щонайменше, близько 40 % води за вагою. Варіант здійснення 6b. Спосіб варіанта здійснення 6а, де суміш містить, щонайменше, близько 80 % води за вагою. Варіант здійснення 6с. Спосіб варіанта здійснення 6b, де суміш містить, щонайменше, близько 90 % води за вагою. Варіант здійснення 6d. Спосіб варіанта здійснення 6с, де суміш містить, щонайменше, близько 95 % води за вагою. Варіант здійснення 6е. Спосіб варіанта здійснення 6d, де суміш містить, щонайменше, близько 98 % води за вагою. Варіант здійснення 7. Спосіб, описаний в Короткому описі даного винаходу або в будь-якому одному з варіантів здійснення 1-6е, де приблизно 0,1-10 % за вагою Поліморфа А (Сполуки 1), відносно ваги Поліморфа В, додають до суміші перед нагріванням. Варіант здійснення 7а. Спосіб варіанта здійснення 7, де приблизно 0,2-5 % за вагою Поліморфа А (Сполуки 1), відносно ваги Поліморфа В, додають до суміші перед нагріванням. Поліморф В Сполуки 1 може бути перетворений на Поліморф А Сполуки 1 нагріванням в присутності рідкої фази, що містить розчинник, вибраний з певних органічних розчинників (тобто розчинників, чиї молекули містять, щонайменше, один атом вуглецю). Тільки певні органічні розчинники є придатними для такого перетворення, та прогнозування поза межами близьких гомологів є неможливим, та, таким чином, визначення придатних класів органічних розчинників потребує експерименту. Проте, класи органічних розчинників, що звичайно добре діють перетворенні Поліморфа В на Поліморф А, як виявили, включають С3-C8 н-алкілові спирти (наприклад, н-пропанол, н-бутанол, н-пентанол), С4-С6 н-алкілхлориди (наприклад, нбутилхлорид або н-пентилхлорид), С6-С10 алкани (наприклад, н-гексан, гексани, н-гептан, гептани), C6-C10 циклоалкани, факультативно заміщені не більш ніж 2 замісниками, незалежно вибраними з C1-С2 алкілу (наприклад, циклогексан, метилциклогексан, циклогептан), та бензол, факультативно заміщений не більш ніж 3 групами, незалежно вибраними з C 1-C2 алкілу (наприклад, бензол, толуол, ксилол). Оскільки Поліморф В типово містить воду (як воду гідратації та залишкову воду, що присутні, наприклад, у вологому осаді), а Поліморф А є безводним, вода вивільняється під час перетворення. Азеотропна дистиляція часто може бути застосована для видалення води з суміші перетворення поліморфів. Примітно, що вода, як виявлено на даний час, дуже добре діє як розчинник в нагрітій рідкій фазі для перетворення Поліморфа В на Поліморф А. Це особливо несподівано, оскільки Поліморф В, який може містити значні кількості води у своїй кристалічній решітці, може мати, як очікують, перевагу над безводним Поліморфом А у водному середовищі. Проте, вода, як з'ясовано на даний час, особливо придатна при формуванні рідкої фази для перетворення Поліморфа В на Поліморф А. Перетворення проходить до близько 100 % здійснення та з високими виходами за комерціш-л придатні періоди часу при температурах, що не перевищують приблизно 100 °C (тобто нормальна точка кипіння води). Не тільки через те, що вода набагато дешевше, ніж органічні розчинники, але і тому, що Поліморф А має невелику розчинність у воді, його легко можна буде виділити фільтрацією. Альтернативно, якщо Поліморф А знаходиться у високій концентрації у воді, Поліморф А може бути виділений випаровуванням води. На відміну від органічних розчинників вода, випарувана з суміші, не має бути уловленою. В одному варіанті здійснення даного способу суміш, що включає Поліморф В та воду (разом з кількостями, що зростають, Поліморфа А), містить тверду фазу, що включає кількості, що зменшуються, Поліморфа В та кількості, що зростають, Поліморфа А разом з рідкою фазою, що містить воду та факультативно інші розчинники. Типово факультативні інші розчинники вибрані з органічних розчинників, розчинних у воді, хоча органічні розчинники, що мають низьку розчинність у воді, можуть також використовуватися. Отже, типово рідка фаза суміші в даному варіанті здійснення даного способу містить, щонайменше, близько 50 %, та більш типово, щонайменше, близько 80 %, 90 % або 95 %, та найбільш типово, щонайменше, близько 98 % води за вагою. Спосіб варіанта здійснення, описаний вище, забезпечує засоби перетворення Поліморфа В Сполуки 1 на Поліморф А Сполуки 1 шляхом нагрівання суміші, що містить Поліморф В Сполуки 1 та воду. Типово, суміш твердого Поліморфа В Сполуки 1 та води у формі суспензії або зависі розміщують всередині посудини придатного розміру, оснащеної засобами змішування та нагрівання суміші. Потім суміш нагрівають із змішуванням протягом періоду часу, достатньо 5 UA 101395 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 довгого для здійснення перетворення Поліморфа В на Поліморф А. Способи змішування можуть бути внутрішніми (наприклад, магнітна мішалка або верхньоприводний перемішувач) або зовнішніми (наприклад, реакційна посудина, що обертається або струшується"» Звичайно вигідно додавати затравку кристалів Поліморфа А до суміші, що містить Поліморф В, перед нагріванням. Додавання затравки кристалів зменшує загальний час перетворення та, в деяких випадках, зменшує температуру, потрібну для здійснення перетворення. Після перетворення Поліморфа В на Поліморф А суміш охолоджують, а продукт виділяють. Залежно від відносних кількостей твердої та рідкої фаз виділення продукту може включати додаткове сушіння зависі, або, якщо суміш є суспензією, фільтрацію з наступним факультативним промиванням, а потім сушіння. Кількість води в суміші може варіювати для пристосування до різного технологічного обладнання. Наприклад, застосування великого надлишку води (тобто, де вода являє собою рідку фазу, у якій суспендовані кристали Поліморфа В) забезпечує полегшення перемішування з традиційним обладнанням, таким як верхньоприводний перемішувач. Така суспензія, проте, потребує значної енергії для нагрівання до бажаної температури. Після здійснення перетворення на Поліморф А Сполуки 1 суспензія може бути відфільтрована для виділення твердого продукту. Цей вологий твердий продукт або вологий осад може бути додатково висушений для отримання кристалічного продукту, придатного для приготування складу композицій, що не включають воду, або застосований безпосередньо для приготування композицій водного складу (наприклад, концентрати водних суспензій). Переважний варіант здійснення даного способу включає виготовлення суміші Поліморфа В Сполуки 1 та води як зависі, що містить тільки кількість води, необхідну для полегшення змішування. Переважно застосовувати менше води, оскільки менше енергії необхідно для нагрівання зависі до бажаної температури. До того ж, етап відділення фільтрацією для виділення кристалів Поліморфа А не є необхідним, оскільки кристали Поліморфа А можуть бути легко виділені сушінням зависі. Залежно від конфігурації посудини, що застосовують для перетворення Поліморфа В на Поліморф А, можна ефективно здійснити цей процес сушіння безпосередньо у самій посудині. У промислових комерційних способах виключення потреби перенесення твердої речовини з одного контейнера до іншого приводить до значної економії коштів. Альтернативно, кристали Поліморфа А можуть бути перенесені до іншої посудини, придатної для подальшого сушіння. Отже, в переважному варіанті здійснення даного винаходу кристали Поліморфа В Сполуки 1 поєднані з водою для формування зависі, яка типово містить приблизно 20-60 % за вагою вмісту води, більш типово 30-50 % за вагою вмісту води та найбільш типово приблизно 40 % за вагою вмісту води. Без додаткового уточнення вважається, що фахівець в даній галузі з застосуванням попереднього опису може використовувати даний винахід повною мірою. Наступні Приклади, отже, слід тлумачити тільки як ілюстративні, а не такі, що обмежують розкриття будь-яким чином. Не обов'язково, щоб вихідний матеріал для кожного Прикладу був отриманий тим самим шляхом виготовлення. Відсотки є ваговими за винятком випадків, коли зазначено інше. Специфічні приклади перетворення Поліморфа В Сполуки 1 на Поліморф А Сполуки 1 наведені нижче. Приклад 1 Виготовлення Поліморфа А Сполуки 1 (із застосуванням зависі у воді) У 250 мл плоскодонний циліндричний реактор з кожухом (внутрішній діаметр приблизно 6 см, Wilmad-LabGlass) завантажили зволожений водою осад Поліморфа В Сполуки 1 (67,8 г, отриманий за методикою Прикладу 15 в РСТ патентній публікації WO 06/062978, за винятком того, що виділений осад продукту промили додатковою водою; зволожений водою осад не висушили та застосували без додаткової обробки). Зволожений водою осад мав загальний вміст вологи приблизно 40 % за вагою, включаючи приблизно 1 % залишкового ацетонітрилу. Потім до реактора додали як затравку кристалів 2,0 г Поліморфа А Сполуки 1 (отриманий нагріванням та азеотропним сушінням зависі Поліморфа В в гептані; 97,4 % Поліморфа А за аналізом у ближній інфрачервоній області спектра). Верхньоприводне збовтування встановили із застосуванням скляного чотирилопатевого, з 45-градусним нахилом імпелера із загальним діаметром 4,5 см та з проекційною висотою лопаті приблизно 2,2 см. Кришку реактора приєднали та термоелемент вставили через один отвір кришки. Усі інші отвори кришки закупорили для попередження випаровування вологи з суміші. Збовтування почали при приблизно 21 оберті за хвилину. Гаряче масло з рециркуляційного нагрівача/охолоджувача, встановленого на підтримування 83 °C, циркулювало через кожух реактора, та вмісту реактора дозволили нагріватися тч змішуватися протягом 6,25 години, після чого вміст реактора 6 UA 101395 C2 5 охолодили та дозволили йому осісти без змішування протягом ночі. Наступного дня знову розпочали нагрівання та змішування з застосуванням тих самих умов та підтримували протягом 7,25 години. Зразки витягали з реактора під час періодів нагрівання після припинення збовтування та зняття реакторної кришки. Перед забором кожного зразка вміст реактора ретельно змішували вручну шпателем для забезпечення однорідності. Дістали зразок вагою від 1 до 3 г, а потім помістили у вакуумну піч та сушили протягом ночі при приблизно 50 °C та 17-40 кПа під легким потоком азоту. Потім зразок аналізували на кристалічну форму за допомогою аналізу у ближній інфрачервоній області спектра. Результати аналізу кристалічної форми для зразків були наступними: 10 Таблиця 5 Перетворення Поліморфа В на Поліморф А Час (години) 2 3 6,25 8,5 10,5 13,5 а % Поліморфа А ( ) 29,8 60,1 85,5 96,1 96,9 97,2 (а) як визначили за допомогою аналізу у ближній інфрачервоній області спектра. 15 20 25 30 35 40 45 Після нагрівання протягом загалом 13,5 годин реактор охолодили до 25 °C та вміст реактора перенесли на чашу для сушіння та сушили протягом ночі у вакуумній печі при 50 °C та 17-40 кПа під легким потоком азоту до отримання 28,2 г сухого Поліморфа А Сполуки 1 (92,3 % чистота за HPLC (високоефективна рідинна хроматографія) аналізом, 0,1 % Н2О за титруванням за Карлом Фішером). Приклад 2 Виготовлення Поліморфа А Сполуки 1 (із застосуванням суспензії у воді) У 100 мл круглодонну колбу завантажили Поліморф В Сполуки 1 (5,00 г, приготований за методикою Прикладу 15 у РСТ патентній публікації WO 06/062978 без рекристалізації з 1пропанолу, 4,2 % Поліморфа А за аналізом у ближній інфрачервоній області спектра), Поліморф А Сполуки 1 (приготований за методикою Прикладу 15 в WO 06/062978, включаючи рекристалізацію з 1-пропанолу, 0,05 г, 97,0 % Поліморфа А за аналізом у ближній інфрачервоній області спектра) та воду (15 мл). Суміш крутили протягом 4 годин у водяній бані, нагрітій до 70 °C. Після охолодження до 25 °C суміш відфільтрували, промили кількома невеликими порціями води та сушили у вакуумній печі при 60 °C та 17-40 кПа до отримання Поліморфа А Сполуки 1 (96,8 % Поліморфа А за аналізом у ближній інфрачервоній області спектра), 4,74 г (93,9 % вихід), плавлення 218-220 °C. Приклад 3 Виготовлення Поліморфа А Сполуки 1 (із застосуванням суспензії в н-гептані) У 6 л циліндричний реактор зі скляним кожухом, оснащений верхньоприводним перемішуванням, термоелементом, заглибною трубою для відбору зразків, входом азоту, головкою зворотного потоку дистиляції та дефлегматором, охолодженим замкнутим циркуляційним холодильником, заповненим рідиною 50:50 гліколь:вода, завантажили Поліморфом В Сполуки 1 (906,1 г зволоженого водою осаду, приблизно 40 % вологи, визначеної за втратою ваги після сушіння; приготований за методикою Прикладів 15 в РСТ патентній публікації WO 06/062978 без рекристалізації з 1-пропанолу та без сушіння; Поліморф В, як визначено рентгенодифракцією). Температуру холодильника встановили на 5 °C. Після продування реактора азотом реактор заповнили 500 мл свіжого н-гептану та 2000 мл нгептанового фільтрату, рециркульованого за ідентичними методиками, як описано у даному прикладі. Реактор знову продули азотом, розпочали перемішування та реакційну суміш нагріли до заданого значення кожуха 97,5 °C. Реакційна суміш почала кипіти, коли температура суміші досягла приблизно 80 °C при атмосферному тиску, та конденсат (тобто, конденсовані випари) направили з виводу дефлегматора до 1000 мл мірного циліндра, модифікованого нижнім виводом. Конденсат сформований двома окремими прозорими рідкими шарами. Нижній шар конденсату, який складався з води, періодично видаляли з мірного циліндра та зважували. 7 UA 101395 C2 5 Приблизно 350 мл свіжого н-гептану додали назад до реактора для компенсації втрати нгептану, видаленого через циліндр збору конденсату. Температура реакційної суміші поступово піднімалася, оскільки воду видаляли з системи. Коли температура реакційної суміші досягла 90 °C, задане значення кожуха підняли до 110 °C та реакційну суміш нагрівали для дефлегмації протягом ще приблизно двох годин. Зразки реакційної суміші періодично відбирали через заглибну трубу. Ці зразки відфільтрували, вилучили утворений вологий осад, висушили у вакуумній печі та аналізували за допомогою аналізу у ближній інфрачервоній області спектра. Результати аналізу кристалічної форми для зразків були наступними: Таблиця 6 Перетворення Поліморфа В на Поліморф А Час а (хвилини) ( ) 289 319 349 409 Температура зависі (°С) 87,5 95,2 97,9 98,7 % Поліморфа b А( ) 82,8 85,5 96,1 97,4 (a) як визначено з початку появи конденсату. (b) як визначено за допомогою аналізу у ближній інфрачервоній області спектра. 10 15 20 25 30 35 40 45 Загальний об'єм водного шару, видаленого з дистиляту, складав 363 мл. Реактор охолодили до 25 °C та дозволили стояти протягом ночі. Реакційну суміш перемішали за короткий час, щоб допомогти вивести завись кристалів у лійку з крупним скляним пористим фільтром, та завись фільтрували під вакуумом. Фільтрат рециркулювали та застосували для промивання залишкового продукту з реактора на фільтрі. Вологий осад сушили у вакуумній печі протягом ночі при 80 °C під легким потоком азоту для отримання 529,5 г продукту. Висушеним продуктом був Поліморф А, як з'ясували за допомогою аналізу у ближній інфрачервоній області спектра та рентгенодифракцією (97,1 % Поліморфа А за допомогою аналізу у ближній інфрачервоній області спектра). Приклад 4 Виготовлення Поліморфа А Сполуки 1 (із застосуванням суспензії у 1-хлорбутані) Скляний флакон із загвинченою кришкою заповнили Поліморфом В Сполуки 1 (0,509 г), Поліморфом А Сполуки 1 (0,503 г, приготований з Поліморфа В за допомогою способу, подібного до Прикладу 3) та 1-хлорбутаном (5,8 г). Додали магнітну мішалку та флакон закрили. Флакон помістили в алюмінієвий піддон на верх нагрітої плити магнітної мішалки. Алюмінієвий піддон нагріли до 45 °C та реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом приблизно 27 годин. Потім реакційну суміш відфільтрували через лійку Бюхнера із застосуванням вакууму. Відфільтрований осад сушили на повітрі протягом приблизно 30 хвилин, а потім перенесли до нового скляного флакона. Флакон накрили тканиною та помістили у вакуумну піч, що підтримували при 60-70 °C та 17-40 кПа протягом приблизно 3 днів. Висушені тверді речовини аналізували у ближній інфрачервоній області спектра та виявили 97,4 % Поліморфа А. Приклад 5 Виготовлення Поліморфа А Сполуки 1 (із застосуванням суспензії у толуолі) 1000 мл циліндричний реактор зі скляним кожухом, оснащений верхньоприводним перемішуванням, пасткою Діна-Старка та дефлегматором, термоелементом та краплинною лійкою, заповнили Поліморфом В Сполуки 1 (100 г, отриманий за методикою Прикладу 15 у РСТ патентній публікації WO 06/062978, за виключенням того, що виділений осад продукту переробили на завись у суміші ацетонітрилу з водою, відфільтрували та висушили; Поліморф В підтвердили рентгенодифракцією). Після продування реактора азотом реактор заповнили 500 мл толуолу та вміст реактора перемішали для формування зависі. Завись нагріли шляхом підвищення температури рідини кожуха до 120 °C. Конденсат, що почав збиратися, коли завись досягла 102,6 °C, зібрали у пастку Діна-Старка. Через приблизно одну годину при дефлегмуванні 4,4 г нижнього (водного) шару видалили з пастки. Через ще двадцять хвилин завись виявилася більш рідкою та складалася з великих твердих частинок, які швидко осіли на 8 UA 101395 C2 5 10 15 20 25 30 дно реактора, коли перемішування тимчасово зупинили. Через приблизно загалом дві години при дефлегмуванні реакційну суміш охолодили до 20 °C. Реакційну суміш витягли та відфільтрували із застосуванням вакууму для отримання вологого осаду, що мав вигляд піску. Осад продукту промили загалом 150 мл свіжого толуолу двома порціями, а потім перенесли до чаші для сушіння. Осад продукту висушували у вакуумній печі при 100 °C та 17-40 кПа з легким потоком азоту протягом трьох днів. Висушений продукт визначили як Поліморф А Сполуки 1 (92,2 грамів) шляхом рентгенодифракції; аналіз у ближній інфрачервоній області спектра показав, що продуктом є 95,6 % Поліморф А. Приклад 6 Виготовлення Поліморфа А Сполуки 1 (із застосуванням суспензії у 1 -бутанолі) Скляний флакон із загвинченою кришкою заповнили Поліморфом В Сполуки 1 (0,572 г), Поліморфом А Сполуки 1 (0,578 г, приготований з Поліморфа В за допомогою способу, подібного до Прикладу 3) та 1-бутанолом (4,0 г). Додали магнітну мішалку та флакон закрили. Флакон помістили в алюмінієвий піддон на верх нагрітої плити магнітної мішалки. Алюмінієвий піддон нагріли до 60 °C та реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом приблизно 24 годин. Потім реакційну суміш відфільтрували через лійку Бюхнера з застосуванням вакууму. Відфільтрований осад сушили на повітрі протягом приблизно 30 хвилин, а потім перенесли до нового скляного флакона. Флакон накрили тканиною та помістили у вакуумну піч, що підтримували при 60 °C та 17-40 кПа протягом приблизно 3 днів. Висушені тверді речовини аналізували у ближній інфрачервоній області спектра та виявили 96,7 % Поліморфа А. Приклад 7 Виготовлення Поліморфа А Сполуки 1 (із застосуванням суспензії у 1 -пентанолі) Скляний флакон із загвинченою кришкою заповнили Поліморфом В Сполуки 1 (0,611 г), Поліморфом А Сполуки 1 (0,605 г, виготовлений з Поліморфа В за допомогою способу, подібного до Прикладу 3) та 1-пентанолом (4,0 г). Додали магнітну мішалку та флакон закрили. Флакон помістили в алюмінієвий піддон на верх нагрітої плити магнітної мішалки. Алюмінієвий піддон нагріли до 60 °C та реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом приблизно 24 годин. Потім реакційну суміш відфільтрували через лійку Бюхнера з застосуванням вакууму. Відфільтрований осад сушили на повітрі протягом приблизно 30 хвилин, а потім перенесли до нового скляного флакона. Флакон накрили тканиною та помістили у вакуумну піч, що підтримували при 60 °C та 17-40 кПа протягом приблизно 3 днів. Висушені тверді речовини аналізували у ближній інфрачервоній області спектра та виявили 97,2 % Поліморфа А. 35 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 45 1. Спосіб виготовлення Поліморфа А 3-бром-1-(3-хлор-2-піридиніл)-N-[4-ціано-2-метил-6[(метиламіно)карбоніл]феніл]-1H-піразол-5-карбоксаміду, що характеризується дифракційною рентгенограмою, яка має щонайменше 2 позицій відбиття 2 6,78 11,09 19,94 20,99 26,57 26,98 31,52 який включає нагрівання при температурі від приблизно 40 °C до точки кипіння розчинника суміші, що містить розчинник, вибраний з групи, яка включає воду, н-гептан, 1-хлорбутан, толуол, 1-бутанол та 1-пентанол, та Поліморф В 3-бром-1-(3-хлор-2-піридиніл)-N-[4-ціано-2метил-6-[(метиламіно)карбоніл]феніл]-1H-піразол-5-карбоксаміду, що характеризується дифракційною рентгенограмою, яка має щонайменше 2 позицій відбиття 2 7,43 9,89 18,68 19,36 22,16 23,09 9 UA 101395 C2 5 10 15 25,70 2. Спосіб за п. 1, де розчинником є н-гептан. 3. Спосіб за п. 1, де розчинником є толуол. 4. Спосіб за п. 1, де розчинником є 1-хлорбутан. 5. Спосіб за п. 1, де розчинником є 1-бутанол або 1-пентанол. 6. Спосіб за п. 1, де розчинником є вода. 7. Спосіб за п. 6, де температура становить від приблизно 60 до приблизно 100 °C. 8. Спосіб за п. 7, де температура становить від приблизно 70 до приблизно 100 °C. 9. Спосіб за п. 8, де температура становить від приблизно 70 до приблизно 90 °C. 10. Спосіб за п. 6, де суміш нагрівають протягом щонайменше близько 2 годин. 11. Спосіб за п. 10, де суміш нагрівають протягом не більш ніж приблизно 48 годин. 12. Спосіб за п. 11, де суміш нагрівають протягом не більш ніж приблизно 24 години. 13. Спосіб за п. 12, де суміш нагрівають протягом не більш ніж приблизно 12 годин. 14. Спосіб за п. 6, де приблизно 0,1-10 % за масою Поліморфа А відносно маси Поліморфа В додають до суміші перед нагріванням. 15. Спосіб за п. 14, де приблизно 0,2-5 % за масою Поліморфа А відносно маси Поліморфа В додають до суміші перед нагріванням. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10