Спосіб одержання кристалічної форми d ербуміну периндоприлу

1. Спосіб одержання кристалічного ербуміну периндоприлу, який включає наступні стадії: (а) одержання розчину неочищеного периндоприлу у водному аліфатичному ефірі, що містить від 1 до 6об.% води, або в суміші водних аліфатичних ефірів, що містить від 1 до 6об.% води, (b) додавання трет-бутиламіну до зазначеного розчину, (c) кристалізація ербуміну периндоприлу, і (d) виділення кристалічного ербуміну периндоприлу. 2. Спосіб за п.1, у якому зазначений водний аліфатичний ефір вибирають із групи, що включає водні C1-C4алкілові ефіри C1-C4аліфатичних карбонових кислот. 3. Спосіб за п.1 або за п.2, у якому зазначеним водним аліфатичним ефіром є водний етилацетат. 4. Спосіб за п.3, у якому зазначений водний етилацетат містить від 2об.% до 4об.% води. 5. Спосіб за п.3, у якому зазначений водний етилацетат одержують насиченням водою при температурі від -20°C до -10°C. 6. Спосіб за будь-яким з пп.1-5, у якому на стадії (b) трет-бутиламін додають при температурі від 20°C до 40°C. 7. Спосіб за будь-яким з пп.1-6, у якому стадія (c) включає наступні підстадії: (c1) нагрівання суміші, одержаної на стадії (b), до температури кипіння використовуваного аліфати 2 (19) 1 3 15,5 16,0 16,7 17,7 18,3 21,1 21,5 21,7 23,0 23,5 24,4 25,7 26,9 27,3 28,1 92613 33,3 100,0 6,6 9,2 10,2 22,1 59,3 25,6 6,0 9,0 12,7 6,9 18,1 6,7 2,8 16. Спосіб одержання ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D, що включає наступні стадії: (a1 ) розчинення неочищеного периндоприлу у водному етилацетаті, насиченому водою, і (a2 ) видалення нерозчинних домішок фільтруванням, (b ) додавання трет-бутиламіну в розчин, одержаний на стадії (a2) при температурі від 20°C до 40°C, (c1 ) нагрівання суміші, одержаної на стадії (b ), до температури кипіння етилацетату, (c2 ) фільтрування одержаного киплячого розчину, Даний винахід відноситься до нового способу одержання очищеного ербуміну периндоприлу. Даний винахід також відноситься до нового способу одержання кристалічної форми D ербуміну периндоприлу. Периндоприл і його фармацевтично прийнятні солі відомі як інгібітори ферменту, що ангіотензин-конвертує, і використовуються для лікування серцево-судинних захворювань, насамперед для лікування гіпертензії й серцевої недостатності. Периндоприл (2S,3а,7а)-((2-(1-(етоксикарбоніл)(S)-бутиламіно)-(S)-пропіоніл)октагідроіндол-2карбонова кислота) характеризується формулою (І). (I) Периндоприл уперше був описаний у патентах ЕР 0049658 В1 і US 4508729 у формі оптично чистого S,S,S,S,S ізомеру й у формі натрієвої солі. Потім у численних патентах і заявках, таких 4 (c3 ) охолодження одержаного фільтрату до температури від -10°C до 0°C, при цьому одержують ербумін периндоприлу в кристалічній формі D, (d1 ) виділення ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D, одержаного на стадії (c3 ), при фільтруванні при температурі від -20°C до -10°C, і (d2 ) висушування ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D при температурі від 30°C до 40°C. 17. Застосування кристалічного ербуміну периндоприлу, одержаного за будь-яким з пп.1-16, для одержання ербуміну периндоприлу в кристалічній формі або в будь-якій іншій відомій кристалічній формі. 18. Спосіб очищення ербуміну периндоприлу, що включає термічну перекристалізацію ербуміну периндоприлу з водного аліфатичного ефіру, що містить від 1 до 6об.% води, або із суміші водних аліфатичних ефірів, що містить від 1 до 6об.% води. 19. Ербумін периндоприлу в кристалічній формі D, одержаний за будь-яким з пп.13-16. 20. Спосіб за будь-яким з пп.1-15, у якому на додатковій стадії кристалічний ербумін периндоприлу, одержаний на стадії (d), переробляють у фармацевтично прийнятну лікарську форму. 21. Спосіб за п.16, у якому на додатковій стадії ербумін периндоприлу в кристалічній формі D, одержаний на стадії (d2 ), переробляють у фармацевтично прийнятну лікарську форму. як ЕР 0308341 В1, ЕР 1279665 А1, ЕР 1333026 А1 і WO 2004/099236 минулого описані різні способи одержання периндоприлу. Сіль трет-бутиламіну й периндоприлу, відома як ербумін периндоприлу, що широко використовується у фармацевтичних продуктах, уперше була описана в ЕР 0308341 В1. Ербумін периндоприлу одержують у різних кристалічних формах залежно від умов кристалізації, наприклад, залежно від системи розчинників, концентрації ербуміну периндоприлу й кінетики охолодження. В ЕР 1296947 В1 описана кристалізація ербуміну периндоприлу з етилацетату з утворенням кристалічної форми α, в ЕР 1294689 А описана кристалізація ербуміну периндоприлу з дихлорметану або етилацетату з утворенням кристалічної форми α, в ЕР 1296948 В1 описана кристалізація ербуміну периндоприлу із хлороформу з утворенням кристалічної форми α, а в заявці WO 2004/113293 описана кристалізація ербуміну периндоприлу з утворенням кристалічної форми δ і кристалічної форми ε. Кристалічну форму ε одержують кристалізацією із трет-бутилметилового ефіру, що містить від 1,5 до 2,5мас.% води, при цьому кристалічну форму δ одержують із форми δ азеотропною перегонкою. В ЕР 0308341 В1 описаний спосіб промислового одержання периндоприлу при конденсації 5 захищеної (2S,3а,7а)-2-октагідроіндол-2карбонової кислоти й N-[(S)-1-карбетоксибутил](S)-аланіну в присутності діциклогексилкарбодиіміду й 1-гідроксибензотриазолу. Ербумін периндоприлу одержують із неочищеного периндоприлу кристалізацією після додавання третбутиламіну. Недолік зазначеного способу полягає в утворенні побічних продуктів з діциклогексилкарбодиіміду, які важко видалити. У зв'язку із цим необхідно використовувати додаткові стадії очищення для одержання очищеного периндоприлу й/або очищеного ербуміну периндоприлу. Крім побічних продуктів, що утворюються в процесі одержання периндоприлу, присутні також продукти розкладання периндоприлу у вигляді домішок у неочищеному периндоприлі. Периндоприл і його солі є реакційноздатними сполуками й розкладаються за рахунок наступних процесів: а) ізомеризація деяких хиральних центрів, б) гідроліз бічної складноефірної групи й/або в) внутрішньомолекулярна циклізація з утворенням дікетопіперазинів. До двох найбільш небажаних дікетопіперазинів належать (R)-етиловий ефір 2((3S,5а,9а,10а)-3-метил-1,4діоксодекагідропіразино[1,2-а]індол-2(1Н)іл)пентанові кислоти, так званий дікетопіперазин І і 2-((3S,5а,9а,10а)-3-метил-1,4діоксодекагідропіразино[1,2-а]індол-2(1Н)іл)пентанова кислота, так званий дікетопіперазин II (формули представлені нижче), також описані в Європейській Фармакопеї 5.1 як домішки F і С, відповідно. У заявці WO 01/58868 описаний поліпшений спосіб одержання периндоприлу з паратолуолсульфонату бензилового ефіру (2S,3а,7а)октагідроіндол-2-карбонової кислоти й N-[(S)етоксикарбоніл-1-бутил]-(S)-аланіну в присутності діциклогексилкарбодиіміду, 1гідроксибензотриазолу й необов'язково, триетиламіну. Утворення побічних продуктів з діциклогексилкарбодиіміду знижують при строгому контролі використовуваних у процесі кількостей 92613 6 реагентів. Однак, зазначений спосіб сам по собі не вирішує проблему видалення інших домішок. Проблему видалення домішок, що утворюються з діциклогексилкарбодиіміду, усувають при одержанні периндоприлу, у відсутності діциклогексилкарбодиіміду. Наприклад, зазначені способи описані в заявках ЕР 1279665 А1 і ЕР 1333026 А1. Однак, ербумін периндоприлу одержують при взаємодії трет-бутиламіну з неочищеним периндоприлом, що одержують відповідно до способів, описаних у зазначених заявках, причому отриманий продукт обов'язково очищують різними методами, такими як термічна перекристалізація або обробка вугіллям. Також слід зазначити заявку WO 2004/046172, у якій описаний спосіб одержання високоочищеного ербуміну периндоприлу, у якому в захищеному попереднику периндоприлу видаляють захисну групу в присутності підстави, наприклад трет-бутиламіну, при цьому одержують сіль периндоприлу, наприклад, ербумін периндоприлу, крім стадії виділення неочищеного периндоприлу. Утворення домішок дікетопіперазину в процесі одержання зводиться до мінімуму завдяки короткому часу реакції. Однак, інші домішки в отриманому ербуміні периндоприлу видаляють на додатковій стадії кристалізації. У заявці WO 2005/019173 описаний спосіб одержання очищеного ербуміну периндоприлу з неочищеного периндоприлу екстракцією водного розчину неочищеного периндоприлу або його солі придатним органічним розчинником при рН від 4,0 до 6,5, з наступним відділенням органічного шару й одержанням ербуміну периндоприлу при додаванні трет-бутиламіну. Недоліком зазначеного способу є многостадійність, що приводить до низького виходу. У такий спосіб у цей час існує потреба в розробці простого й ефективного способу одержання очищеного ербуміну периндоприлу з неочищеного периндоприлу, що дозволяє виключити стадію додаткового очищення отриманого ербуміну периндоприлу, і одержувати периндоприл у промисловому масштабі. У даному винаході пропонується поліпшений спосіб одержання очищеного ербуміну периндоприлу з неочищеного периндоприлу, причому зазначена перевага способу полягає, насамперед, в ефективному видаленні домішок дікетопіперазину. Крім того, зазначений спосіб є простим і придатним для масштабування в промисловості. Перший об'єкт даного винаходу відноситься до способу одержання кристалічного ербуміну периндоприлу, що включає наступні стадії: (a) одержання розчину неочищеного периндоприлу у водному аліфатичному ефірі або в суміші водних аліфатичних ефірів, (b) додавання трет-бутиламіну до зазначеного розчину, (c) кристалізація ербуміну периндоприлу, і (d) виділення кристалічного ербуміну периндоприлу. Спосіб за даним винаходом дозволяє одержувати очищений ербумін периндоприлу, вміст 7 домішок дікетопіперазину в якому становить менш 0,20мас.%, переважно менш 0,10мас.%. Термін "водний аліфатичний складний ефір", використаний у даному винаході, означає аліфатичний складний ефір, збагачений або насичений водою. Переважно водний аліфатичний ефір, збагачений водою, містить від 1мас.% до 6мас.% води, більш переважно від 2мас.% до 4мас.% води, найбільше переважно від 2мас.% до 3мас.% води. На стадії (а), водний аліфатичний складний ефір переважно вибирають із групи, що включає водні С1-С4 алкілові складні ефіри С1-С4 аліфатичних карбонових кислот. Переважно водні С1-С4 алкілові ефіри С1-С4 аліфатичних карбонових кислот включають, без обмеження перерахованим, водний етилацетат, водний ізопропілацетат, водний бутилацетат і водний етилпропіонат. Більш кращим водним аліфатичним ефіром, застосовуваним на стадії (а), є водний етилацетат. Переважно, водний етилацетат, використовуваний на стадії (а), містить від 1мас.% до 6мас.% води, більш переважно від 2мас.% до 4мас.% води, найбільше переважно від 2мас.% до 3мас.% води. Насичення етилацетату водою проводять при його струшуванні з водою в ділильній лійці й подальшому відділенні водної фази. Для видалення залишкових крапель води, етилацетатну фазу охолоджують, переважно до температури від 20°С до -10°С, і обережно декантиують краплі води. Такий етилацетат містить воду в концентрації трохи нижче межі насичення при кімнатній температурі і є одним із кращих водних аліфатичних ефірів, використовуваних на стадії (а). Зненацька було встановлено, що при проведенні кристалізації ербуміну периндоприлу у водному аліфатичному ефірі або в суміші водних аліфатичних ефірів відповідно до способу даного винаходу, утворюється нова кристалічна форма ербуміну периндоприлу, що відрізняється від кристалічних форм, відомих у попередньому рівні техніки, тому що характеризується іншою порошковою рентгенограмою. Нова кристалічна форма ербуміну периндоприлу, так звана форма D, характеризується порошковою рентгенограмою з наступними характеристичними кутами 2 : 5,3±0,2°, 10,7±0,2°, 16,0+0,2°, 24,4±0,2° і 26,9±0,2°. Нова кристалічна форма D характеризується порошковою рентгенограмою з наступними характеристичними кутами 2 , представленими на кресленні (Фіг.): Кут 2 (°) 5,3 8,4 9,4 10,7 14,7 15,5 16,0 16,7 17,7 18,3 Відносна інтенсивність (%) 4,7 7,0 34,4 5,0 15,7 33,3 100,0 6,6 9,2 10,2 92613 8 21,1 21,5 21,7 23,0 23,5 24,4 25,7 26,9 27,3 28,1 22,1 59,3 25,6 6,0 9,0 12,7 6,9 18,1 6,7 2,8 Інший об'єкт даного винаходу відноситься до способу одержання ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D, що включає наступні стадії: (a) одержання розчину неочищеного периндоприлу у водному аліфатичному ефірі або в суміші водних аліфатичних ефірів, (b) додавання трет-бутиламіну до зазначеного розчину, (c) кристалізація ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D, і (d) виділення ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D. Спосіб за даним винаходом дозволяє одержувати очищений ербумін периндоприлу в кристалічній формі D, що містить менш 0,20мас.% домішок дікетопіперазину, що переважно містить менш 0,10мас.% домішок дікетопіперазину. На стадії (а), зазначений розчин неочищеного периндоприлу у водному аліфатичному ефірі або в суміші водних аліфатичних ефірів одержують при розчиненні неочищеного периндоприлу у водному аліфатичному ефірі або в суміші водних аліфатичних ефірів, необов'язково з наступним видаленням нерозчинних домішок фільтруванням. В іншому варіанті, на стадії (а) розчин або суспензію неочищеного периндоприлу також використовують для одержання розчину неочищеного периндоприлу у водному аліфатичному ефірі або в суміші водних аліфатичних ефірів. У ще одному варіанті розчин неочищеного периндоприлу одержують при проведенні відповідної хімічної модифікації. Відповідно до одного варіанта способу за даним винаходом стадія (а) включає наступні підстадії: (a1) розчинення неочищеного периндоприлу у водному аліфатичному ефірі або в суміші водних аліфатичних ефірів, що містять від 1мас.% до 6мас.% води, і (а2) видалення нерозчинних домішок фільтруванням. В іншому варіанті стадія (а) включає наступні підстадії: (а1') розчинення неочищеного периндоприлу у водному етилацетаті, що містить від 2мас.% до 4мас.% води, і (а2') видалення нерозчинних домішок фільтруванням. У ще одному варіанті стадія (а) включає наступні підстадії: (а1') розчинення неочищеного периндоприлу у водному етилацетаті, насиченому водою, і (а2') видалення нерозчинних домішок фільтруванням. 9 На стадії (b), трет-бутиламін додають переважно при температурі від -20°С до температури кипіння трет-бутиламіну, більш переважно при температурі від 20°С до 40°С. В одному варіанті стадія (с) включає наступні підстадії: (с1) нагрівання суміші, отриманої на стадії (b), до температури кипіння використовуваного аліфатичного ефіру або суміші аліфатичних ефірів, (с2) фільтрування отриманого киплячого розчину, і (с3) охолодження отриманого фільтрату до температури менш 40°С, при цьому одержують кристалічний ербумін периндоприлу, переважно ербумін периндоприлу в кристалічній формі D. На підстадії (с3), фільтрат переважно охолоджують нижче 20°С, більш переважно до температури від -10°С до 0°С. В іншому варіанті стадія (с) включає наступні підстадії: (с1') нагрівання суміші, отриманої на стадії (b), до температури кипіння використовуваного аліфатичного ефіру або суміші аліфатичних ефірів, (с2') фільтрування отриманого киплячого розчину, і (с3') охолодження отриманого фільтрату до температури менш 20°С, при цьому одержують кристалічний ербумін периндоприлу, переважно ербумін периндоприлу в кристалічній формі D. У ще одному варіанті стадія (с) включає наступні підстадії: (с1") нагрівання суміші, отриманої на стадії (b), до температури кипіння використовуваного аліфатичного ефіру або суміші аліфатичних ефірів, (с2") фільтрування отриманого киплячого розчину, і (с3") охолодження отриманого фільтрату до температури від -10°С до 0°С, при цьому одержують кристалічний ербумін периндоприлу, переважно ербумін периндоприлу в кристалічній формі D. Переважно суміш, що містить ербумін периндоприлу в кристалічній формі D, отриману після охолодження на підстадії (с3), (с3') або (с3"), перед виділенням ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D (на стадії (d)) витримують без струшування або перемішування протягом приблизно від 15хв. до приблизно 60хв., переважно від приблизно 15хв. до приблизно 45хв., більш переважно протягом приблизно 30хв. В одному варіанті стадія (d) включає наступні підстадії: (d1) виділення кристалічного ербуміну периндоприлу, переважно ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D, отриманого на стадії (с), при фільтруванні або центрифугуванні, переважно при фільтруванні, і (d2) висушування кристалічного ербуміну периндоприлу, переважно ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D. Фільтрування кристалічного ербуміну периндоприлу, переважно ербуміну периндоприлу в 92613 10 кристалічній формі D, на підстадії (d1) переважно проводять при температурі менш 0°С, більш переважно при температурі від -20°С до -10°С, при цьому одержують кристалічний ербумін периндоприлу високої якості з відтвореним високим виходом. Краща температура висушування, проведеного на підстадії (d2), становить від 25°С до 50°С, більше краща від 30°С до 40°С. Переважно кристалічний ербумін периндоприлу висушують до постійної ваги. В іншому варіанті стадія (d) включає наступні підстадії: (d1') виділення кристалічного ербуміну периндоприлу, переважно ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D, отриманого на стадії (с), при фільтруванні при температурі від -20°С до 10°С, і (d2') висушування кристалічного ербуміну периндоприлу, переважно ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D, при температурі від 30°С до 40°С. Кращий спосіб за даним винаходом включає наступні підстадії: (а1) розчинення неочищеного периндоприлу у водному аліфатичному ефірі або в суміші водних аліфатичних ефірів, що містять від 1мас.% до 6мас.% води, (а2) видалення нерозчинних домішок фільтруванням, (b) додавання трет-бутиламіну в розчин, отриманий на стадії (а2), переважно при температурі від -20°С до температури кипіння третбутиламіну, (с1) нагрівання суміші, отриманої на стадії (b), до температури кипіння використовуваного аліфатичного ефіру або суміші водних аліфатичних ефірів, (с2) фільтрування отриманого киплячого розчину, (с3) охолодження отриманого фільтрату до температури менш 40°С, при цьому одержують кристалічний ербумін периндоприлу, (d1) виділення кристалічного ербуміну периндоприлу, отриманого на стадії (с3), при фільтруванні або центрифугуванні, переважно при фільтруванні, і (d2) висушування ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D. Кращий спосіб одержання ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D за даним винаходом включає наступні підстадії: (а1') розчинення неочищеного периндоприлу у водному етилацетаті, і (а2') видалення нерозчинних домішок фільтруванням, (b') додавання трет-бутиламіну в розчин, отриманий на стадії (а2), при температурі від 20°С до 40°С, (с1") нагрівання суміші, отриманої на стадії (b'), до температури кипіння етилацетату, (с2") фільтрування отриманого киплячого розчину, (с3") охолодження отриманого фільтрату до температури від -10°С до 0°С, при цьому одер 11 92613 жують ербумін периндоприлу в кристалічній формі D, (d1') виділення ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D, отриманого на стадії (с3((), при фільтруванні при температурі від -20°С до 10°С, і (d2') висушування ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D при температурі від 30°С до 40°С. Найбільш кращий спосіб одержання ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D за даним винаходом включає наступні підстадії: (а1') розчинення неочищеного периндоприлу у водному етилацетаті, і (а2') видалення нерозчинних домішок фільтруванням, (b') додавання трет-бутиламіну в розчин, отриманий на стадії (а2), при температурі від 20°С до 40°С, (с1") нагрівання суміші, отриманої на стадії (b'), до температури кипіння етилацетату, (с2") фільтрування отриманого киплячого розчину, (с3") охолодження отриманого фільтрату до температури від -10°С до 0°С, при цьому одер 12 жують ербумін периндоприлу в кристалічній формі D, (с4") витримування суміші, отриманої на стадії (с3"), без струшування протягом від 15хв. до 60хв., (d1') виділення ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D, отриманого на стадії (с4((), при фільтруванні при температурі від -20°С до 10°С, і (d2') висушування ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D при температурі від 30°С до 40°С. Необов'язково ербумін периндоприлу в кристалічній формі D, отриманий відповідно до способу за даним винаходом, можна додатково перекристалізувати із водного аліфатичного ефіру, переважно з водного С1-С4 алкілового ефіру С1С4 аліфатичної карбонові кислоти або з їхньої суміші. Кристалізація ербуміну периндоприлу з водного аліфатичного ефіру за даним винаходом, при якій переважно одержують нову кристалічну форму D, є надзвичайно ефективним способом видалення більшості домішок дікетопіперазину, як показано в таблиці. Таблиця Кількість домішок дікетопіперазину в ербуміні периндоприлу, отриманому, як описано в прикладі 2 Площа % Дікетопіперазин І Дікетопіперазин II Неочищений периндоприл 96,52% 2,33% 0,54% Ербумін периндоприлу у формі D Ербумін периндоприлу у формі D після першої кристалізації після другої кристалізації 99,61% 99,84% 0,14% 0,06% 0,03% 0,01% Інший об'єкт даного винаходу відноситься до застосування ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D, що переважно містить менш 0,20мас.%, більш переважно, менш 0,10мас.% домішок дікетопіперазину, для одержання очищеного ербуміну периндоприлу в кристалічній формі α або в будь-який іншій кристалічній формі, переважно для одержання високоочищеного ербуміну периндоприлу в кристалічній формі α або в будь-який іншій відомій кристалічній формі, причому зазначений очищений або високоочищений ербумін периндоприлу в кристалічній формі α або в будь-який іншій кристалічній формі, переважно містить менш 0,20мас.%, більш переважно, менш 0,10мас.% домішок дікетопіперазину. Ще один об'єкт даного винаходу відноситься до застосування кристалічного ербуміну периндоприлу, переважно ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D, отриманого відповідно до способу за даним винаходом, для одержання ербуміну периндоприлу в кристалічній формі α або будь-якій іншій відомій кристалічній формі, що переважно містить менш 0,20мас.%, більш переважно, менш 0,10мас.%, домішок дікетопіперазину. Інший об'єкт даного винаходу відноситься будь-якому способу, описаному вище, у якому на додатковій стадії ербумін периндоприлу в кристалічній формі D, що переважно містить менш 0,20мас.%, більш переважно, менш 0,10мас.% домішок дікетопіперазину, і отриманий на стадії (d) або на підстадії (d1), (d1·), (d2) або (d2'), перетворюють в ербумін периндоприлу в кристалічній формі α або в будь-яку іншу відому кристалічну форму, що переважно містить менш 0,20мас.%, більш переважно менш 0,10мас.%, домішок дікетопіперазину. Ще один об'єкт даного винаходу відноситься до способу очищення ербуміну периндоприлу, що включає термічну перекристалізацію ербуміну периндоприлу з водного аліфатичного ефіру або із суміші водних аліфатичних ефірів, що переважно містить від 1мас.% до 6мас.% води, або з водного аліфатичного ефіру, насиченого водою, що більш переважно містить від 2мас.% до 4мас.%. Водний аліфатичний ефір, використаний для термічної перекристалізації ербуміну периндоприлу, переважно вибирають із групи, що включає водні С1-С4 алкілові ефіри С1-С4 аліфатичних карбонових кислот. Переважно водні С1-С4 алкілові ефіри С1-С4 аліфатичних карбонових кислот 13 включають, без обмеження перерахованим, водний етилацетат, водний ізопропілацетат, водний бутилацетат і водний етилпропіонат. Більш переважно водним аліфатичним ефіром, використаним для термічної перекристалізації ербуміну периндоприлу, є водний етилацетат. Кращий спосіб очищення ербуміну периндоприлу включає наступні стадії: (а1) розчинення ербуміну периндоприлу у водному аліфатичному ефірі або в суміші водних аліфатичних ефірів, переважно у водному аліфатичному ефірі, що містить від 1мас.% до 6мас.% води або у водному аліфатичному ефірі або в суміші водних аліфатичних ефірів, насичених водою, (bі) необов'язкове видалення нерозчинних домішок фільтруванням, (сі) нагрівання отриманої суміші до температури кипіння використаного аліфатичного ефіру або суміші аліфатичних ефірів, (di) необов'язкове фільтрування отриманого киплячого розчину, (еі) охолодження отриманого фільтрату до температури менш 40°С, переважно до температури від -10°С до 0°С, (fi) виділення ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D, отриманого на стадії (еі), при фільтруванні або центрифугуванні, переважно при фільтруванні при температурі від-20°С до 10°С, і (gi) висушування ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D, переважно при температурі від 30°С до 40°С. Інший об'єкт даного винаходу відноситься до будь-якого способу, описаному вище, у якому на додатковій стадії кристалічний ербумін периндоприлу, переважно ербумін периндоприлу в кристалічній формі D, отриманий на стадії (d), (d2), (d2') або (gi), переробляють у фармацевтично прийнятну лікарську форму, причому зазначеною лікарською формою, насамперед, є таблетка, пігулка, капсула або лікарська форма для ін'єкцій. Ще один об'єкт даного винаходу включає кристалічний ербумін периндоприлу, отриманий відповідно до будь-якого способу одержання ербуміну периндоприлу за даним винаходом. Іншим об'єктом даного винаходу є кристалічний ербумін периндоприлу, якому можна одержати відповідно до будь-якого способу одержання ербуміну периндоприлу за даним винаходом. Ще один об'єкт сьогодення винахід включає ербумін периндоприлу в кристалічній формі D, отриманий відповідно до будь-якого способу одержання ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D за даним винаходом. Іншим об'єктом даного винаходу є ербумін периндоприлу в кристалічній формі D, якому можна одержати відповідно до будь-якого способу одержання ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D за даним винаходом. Ще один об'єкт даного винаходу включає фармацевтичні композиції, що містять терапевтично ефективну кількість ербуміну периндоприлу, що містить менш 0,20мас.%, переважно менш 0,10мас.% домішок дікетопіперазину в суміші з 92613 14 одним або більше фармацевтично прийнятних носіїв або інших ексципієнтів. Терапевтично ефективна кількість солі периндоприлу означає кількість солі периндоприлу, що включає кількість периндоприлу, що втримується у відповідній лікарській формі, призначеної для лікування гіпертензії або серцево-судинних заболеваниий. В основному, фармацевтично ефективна кількість периндоприлу становить від 1 до 15мг периндоприлу, переважно від 2 до 8мг. Фармацевтично прийнятні ексципієнти вибирають із групи, що включають сполучні агенти, розріджувачі, дезінтегруючі агенти, стабілізатори, консерванти, змащувачі, ароматизатори, смакові добавки, підсолощувачі й інші відомі ексципієнти, відомі у фармацевтичній промисловості. Переважно, носії й ексципієнти вибирають із групи, що включає гідроксипропілцелюлозу, лактозу, мікрокристалічну целюлозу, карбонат кальцію, крохмаль, колоїдний діоксид кремнію, натрієву сіль гліколяту крохмалю, тальк, стеарат магнію, полівінілпіролідон і інші відомі ексципієнти. Необов'язково фармацевтичні композиції за даним винаходом одержують у вигляді комбінованих продуктів, що включають один або більше додаткових фармацевтично активних компонентів, крім периндоприлу. Переважно, додатковим фармацевтично активним компонентом є діуретик, наприклад індапамід. Придатними фармацевтичними композиціями є тверді лікарські форми, такі як таблетки з негайним або уповільненим вивільненням активного агента, шипучі таблетки або дисперговані таблетки й капсули. Фармацевтичні композиції одержують відомими у фармацевтичній промисловості методами. Інший варіант даного винаходу відноситься до застосування ербуміну периндоприлу, що містить менш 0,20мас.%, переважно, менш 0,10мас.% домішок дікетопіперазину, для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для лікування серцево-судинних захворювань, наприклад, гіпертензії або серцевій недостатності. Ще один варіант даного винаходу відноситься до способу лікування серцево-судинних захворювань, наприклад, гіпертензії або серцевій недостатності, що включає введення терапевтично ефективної кількості ербуміну периндоприлу, що містить менш 0,20мас.%, переважно менш 0,10мас.%, домішок дікетопіперазину. Наступні приклади представлені для ілюстрації даного винаходу й не обмежують його обсяг. На кресленні (Фіг.) представлені дані рентгеноструктурного аналізу ербуміну периндоприлу в кристалічній формі D, отриманого відповідно до способу за даним винаходом. Приклад 1 Одержання неочищеного периндоприлу Суміш бензилового ефіру (2S,3а,7а)-2карбоксипергідроіндолу (9,54г), N-((S)-1карбетоксибутил)-(S)-аланіну (7,26г) і гексафторфосфату про-(бензотриазол-1-ил)-Ν,Ν,Ν',Ν' 15 тетраметилуронию (12,7г) в ацетонитрилі (225мол) перемішували при кімнатній температурі протягом 30хв., потім додавали сольовий розчин (560мол). Продукт двічі екстрагували етилацетатом (по 400мол), об'єднані екстракти промивали спочатку водою (800мол), підкисляли конц. соляною кислотою й потім знову промивали водою (1,5л). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію й упарювали у вакуумі при 40°С, при цьому одержували бнзиловий ефір (2S,3а,7а)-((2-(1-(етоксикарбоніл)-(S)бутиламіно)-(S)-пропіоніл)октагідроіндол-2карбонові кислоти (бнзиловий ефір периндоприлу) (13,5м, 88%). Неочищений бнзиловий ефір периндоприлу (13,5г) розчиняли в метанолі (300мол), в отриманий розчин додавали каталізатор (10% палладій на куті, 1,35г). Суміш перемішували при помірній швидкості потоку водню при кімнатній температурі протягом ще 5год. Потім каталізатор відфільтровували, промивали метанолом (50мол) і розчин упаривали у вакуумі при 50°С. Неочищений периндоприл одержували у вигляді прозорої безбарвної олії (2,33% дікетопіперазину І, 0,54% дікетопіперазину II). Приклад 2 Одержання ербуміну периндоприлу з периндоприлу Периндоприл, отриманий, як описано в прикладі 1 (4,0м, 2,33% дікетопіперазину І, 0,54% дікетопіперазину II), розчиняли у водному етилацетаті (40мол, вміст води 4мас.%). Нерозчинні домішки відфільтровували, до фільтрату додавали трет-бутиламін (1,5мол) при перемішуванні при кімнатній температурі й суміш нагрівали зі зворотним холодильником. Киплячий розчин фільтрували й прохолоджували до 0°C. Продукт осаджували, через 30хв. відокремлювали фільтруванням і сушили у вакуумі при 40°С протягом 24год, при цьому одержували ербумін периндоприлу в кристалічній формі D (2,5м, 0,14% дікетопіперазину І, 0,03% дікетопіперазину II). Приклад 3 Одержання насиченого водного етилацетату Етилацетат (100мол) струшували в суміші з 10мол води й водну фазу видаляли. Етилацетат прохолоджували до -10°С і переносили за допомогою насоса в іншу посудину, крім влучення крапель води зі стінок посудини в шланг насоса, і нагрівали до КТ. Одержання ербуміну периндоприлу з периндоприлу Периндоприл, отриманий, як описано в прикладі 1 (4,0г), розчиняли в етилацетаті (40мол), отриманому, як описано вище. Нерозчинні домішки відфільтровували, до фільтрату додавали трет-бутиламін (1,5мол) при перемішуванні при КТ і суміш нагрівали зі зворотним холодильником. Киплячий розчин фільтрували й прохолоджували до 0°С. Продукт осаджували, через 30хв. його відокремлювали фільтруванням і сушили у вакуумі при 40°С протягом 24год., при цьому одержували ербумін периндоприлу в кристалічній формі D (2,9г). 92613 16 Приклад 4 Одержання ербуміну периндоприлу у формі D з ербуміну периндоприлу у формі α Суміш ербуміну периндоприлу (5г) з водним етилацетатом (30мол), отриманим як описано в прикладі 3, нагрівали зі зворотним холодильником при перемішуванні. Розчин необов'язково фільтрували й прохолоджували до 0°С. Продукт осаджували. Через 30хв. отриману суспензію фільтрували й осад сушили у вакуумі при 40°С протягом 24год., при цьому одержували ербумін периндоприлу в кристалічній формі D (4,15г). Приклад 5 Одержання ербуміну периндоприлу у формі D з ербуміну периндоприлу у формі α Суміш ербуміну периндоприлу (5г) з водним ізопропілацетатом (отриманий з 30мол ізопропілацетата й 1мол води) нагрівали зі зворотним холодильником при перемішуванні. Розчин необов'язково фільтрували й прохолоджували до 10°С, потім розчин витримували протягом 1год. при температурі -10°С без перемішування. Отриману суспензію фільтрували й осад сушили у вакуумі при 40°С протягом 24год., при цьому одержували ербумін периндоприлу в кристалічній формі D. Анализ отриманих в експериментах продуктів проводили звикористанням наступного встаткування: Порошкові рентгенограми зразків одержували на приладі Siemens D- 5000, метод відбиття: випромінювання Cuα, діапазон кута 2 від 2° до 37°, крок 0,04° 2 , час інтегрування 1с Умови хроматографії для визначення вмісту дікетопіперазинів: 1. Рухлива фаза: А: гептансульфонат натрію (0,92г) розчиняли у воді (1000мол), додавали триетиламін (1мол) і доводили до рН2,0 додаванням суміші перхлорної кислоти й води, В:ацетонитрил 2. Колонкак: С8, 4мкм, розмір пор 6нм, 250 4,0мм (Merck Supersphere 60 RP-8), 3. Умови хроматографії: температура: 70°С, швидкість потоку: 1,5мол/хв., довжина хвилі: 215нм, об'єм проби: 20мкл. Градієнт: Час 0 8 25 30 40 45 50 %А 73 73 40 40 20 0 73 %В 27 27 60 60 80 100 27 4. Відносні часи втримання в порівнянні з периндоприлом (прибл. 11хв.): дікетопіперазин II - 0,56 дікетопіперазин I - 1,7 5. Устаткування: хроматографическая система Waters Alliance 2695, детектор PDA 2996, програмне забезпечення Empower 5.0. 17 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 92613 Підписне 18 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601