Спосіб одержання хлорфенапірних часток стабільної кристалічної форми, хлорфенапірні частки та композиції концентрату суспензії

Шкідники, такі як комахи й кліщі завдають величезних глобальних економічних збитків через зменшення урожаю зернових та зниження якості зерна. Хлорфенапірні сполуки є придатними для боротьби з шкідниками комахами та кліщами. Однак, було виявлено, що хлорфенапірні частки, наявні у концентрації суспензії, не можуть зберігати стабільний розмір часток. Зокрема, було виявлено, що деякі арілпірольні частки зростають до неприйнятного розміру протягом часу зберігання. Деякі пестициды арілпірольні сполуки та способи їх одержання й використання описано у патентах США № 5010098 і № 5233051; та канадській патентній заявці № 2076937. Хлорфенапір (4-бром-2-(п-хлорфеніл)-1 (егоксиметил)-5-(трифторметил)пірол-3-карбонітрил був першим арілпірольним пестицидом, що підлягав комерціалізації. Хлорфенапір та способи його одержання й використання описано у патенті СІЛА № 5010098. Композиції концентрату суспензії, які містять арілпірольні частки, розкрито у патенті США № 5496845. Однак, було виявлено, що стабільність розміру часток арілпірольних сполук у зазначених композиціях є різною. Як правило, відомі арілпірольні частки збільшуються у розмірі під час зберігання, тобто первинна кількість відносно невеликих часток стає меншою за кількість великих часток. Бажано мати частки, розміри яких є передбачено стабільними з плином часу, щоб виключити небажані зміни характеристик препаратів, що містять ці частки. Цей винахід представляє стабільні арілпірольні частки, причому більш ніж приблизно 20% арілпіролу перебуває у його стабільній кристалічній формі. Цей винахід, крім того, представляє процес одержання стабільних арілпірольних часток, що включає: а) одержання першої суміші, яка містить арілпірольні частки, диспергуючу речовину та воду; б) зберігання першої суміші при температурі у інтервалі від близько 25°С до 80°С для одержання витриманої суміші та; в) здрібнення витриманої суміші з одержанням стабілізованих арілпірольних часток. Цей винахід також представляє стабільні арілпірольні частки, що їх отримано за допомогою процесу цього винаходу, та композиції концентрату суспензії, які містять арілпірольні частки цього винаходу. Тому объектом цього винаходу є створення процесу стабілізації арілпірольних часток. Інший объект цього винаходу полягає у отриманні стабільних арілпірольних часток. Додатковим объектом цього винаходу є отримання композицій концентрату суспензії, що містить стабільні арілпірольні частки. Ці та інші обпекти та переваги цього винаходу стануть більш зрозумілими з його детального опису, що його наведено нижче, та з доданої формули винаходу. Стислий опис малюнків: Фіг. 1 є характерним інфрачервоним спектром поглинання хлорфенапірного поліморфу, який називається "поліморф І". Фіг. 2 є характерним інфрачервоним спектром поглинання хлорфенапірного поліморфу, який називається "поліморф II". В одному важливому аспекті цей винахід представляє стабільні арілпірольні частки, які незначно зростають під час зберігання у композиціях концентрату суспензії. Ми виявили, що арілпіроли можуть існувати, принаймні, у двох кристалічних формах. Кристалічні форми хлорфенапіру, що переважають, наприклад, названо тут поліморфом І та поліморфом II. Поліморф І має температуру плавлення 95°С та характерний інфрачервоний спектр поглинання, що його зображено на фіг. 1. Поліморф II має температуру плавлення 101°С та характерний інфрачервоний спектр поглинання, що його показано на фіг. 2. Крім того, ми виявили, що деякі форми арілпірольних кристалів є більш стабільними, ніж інші форми арілпірольних кристалів. Несподівано виявилось, що композиції, які містять частки хлорфенапіру, де співвідношення поліморфу І до поліморфу II є більшим за приблизно 1:4, значно більш стійкі при зберіганні, ніж композиції, де співвідношення поліморфу І до поліморфу II становить від 1:4 до 0:1. Переважно цей винахід стосується арілпірольних часток, що містять стабілізуючу кількість стабільної кристалічної форми арілпіролу. Стабілізуюча кількість стабільної кристалічної форми - це така кількість, яка відвертає неприйнятне зростання розміру часток під час зберігання у композиціях, що містять арілпірольні частки та воду. Неприйнятне зростання часток зменшує пестицидну ефективність арілпіролів та/або згубно впливають на фізичні властивості композицій. Раніше стабільність арілпірольних часток була непередбаченою, тому що способи комерційного виробництва давали частки, які мали кількості стабільної кристалічної форми, що широко відрізнялись. Існування та значення різних кристалічних форм були невідомими й незрозумілими, як і не існувало відомих методів успішного одержання передбачено стабільних часток. Тепер виявлено, що можна ідентифікувати різні форми кристалів, або поліморфи. Було також виявлено, що композиції концентрату арілпірольної суспензії, яка містить високий відсоток одного поліморфу, є більш стабільними, ніж композиції концентрату суспензії, що містять низький процент цього поліморфу. Зокрема, композиції концентрату хлорфенапірної суспензії, що складається з часток, які мають високий процент поліморфу І, є більш стабільними, ніж композиції концентрату суспензії, що мають низький відсоток поліморфу І. Оскільки кількість кожної кристалічної форми можна визначити, стабільні концентрати арілпірольної суспензії можна успішно отримувати, відповідно та передбачено, шляхом формування суспензії з арілпірольних часток, що мають достатній вміст стабільних кристалів. Арілпірольні частки, що мають бажану кількість стабільної кристалічної форми, можна виділити з численних утворених часток за допомогою процесів отримання промислового значення. Партії арілпіролу, які мають різне співвідношення стабільної кристалічної форми та нестабільної кристалічної форми, можна змішувати, застосовуючи методи змішування, які відомі у цій галузі технології, щоб досягнути бажаного співвідношення. Співвідношення поліморфів, що існує у конкретній партії хлорфенапірних часток, може бути визначено за допомогою аналізу у інфрачервоному випромінюванні. Хлорфенапірні частки цього винаходу, більш прийняттю, мають співвідношення поліморфу І та поліморфу II, що дорівнює від приблизно 1:3 до 1:0, та ще більш прийнятно - від приблизно 1:1 до 1:0. (Жємний середній діаметр арілпірольних часток цього винаходу, більш прийнятно, є меншим за приблизно 100мкм, ще більш прийнятно - меншим за 15мкм, та найбільш прийнятно - дорівнює приблизно 0,5-10мкм. Арілпірольні частки цього винаходу можна отримувати у формі концентратів суспензій, гранул, що диспергуються, порошків, що змочується, пудри, концентратів пудри, мікроемульсій тощо, за допомогою добре відомих методів. Ці композиції включають арілпірольні частки цього винаходу та один або декілька агрономічно прийнятних твердих чи рідких носіїв. Зокрема, цей винахід представляє композиції стабільного концентрату суспензії, які містять приблизно від 10% до 50% за вагою арілпірольних часток цього винаходу, приблизно від 0,1% до 2% за вагою диспергуючої речовини, приблизно від 0,5% до 5% за вагою стеричного стабілізатора, приблизно від 0,1% до 1% за вагою суспендуючої речовини, приблизно від 0,01 до 0,5% за вагою загущуючої речовини, до приблизно 15% за вагою антифризу, до приблизно 1% за вагою піногасника, до 0,5% за вагою консерванту та воду. Композиції стабільного концентрату суспензії цього винаходу, більш прийнятне, містять від 10% до 40% за вагою арілпірольних часток, від 0,5% до 1,5% за вагою диспергуючої речовини, від 1,5% до 3,5% за вагою стеричного стабілізатора, від 0,1% до 1% за вагою суспендуючої речовини, від 0,01 до 0,5% за вагою загущуючої речовини, від 5% до 10% за вагою антифризу, від 0,1% до 1% за вагою піногасника, від 0,01 % до 0,5% за вагою консерванту та воду. У композиціях концентрату суспензії цього винаходу відношення загальної кількості диспергуючої речовини та стеричного стабілізатора до арілпірольних часток дорівнює, більш прийнятно, приблизно від 1:5 до 1:15, та ще більш прийнятно - від 1:8 до 1:10. Об’ємний середній діаметр арілпірольних часток, що вони наявні у композиціях концентрату суспензії цього винаходу, дорівнює, більш прийнятно, величині меншій за 15мкм, ще більш прийнятно - приблизно від 0,5мкм до 19мкм, та найбільш прийнятно - приблизно від 0,5мкм до 4мкм. Арілпірольні сполуки цього винаходу включають такі, що мають структурну формулу І: (І) Де: X являє собою H, F, СІ, Вr, І, С1-С4-галогеналкіл або S(O)m(C1-C4-галогеналкіл); Уявляє собою F, СІ, Вr, І, С1-С4-галогеналкіл або CN; W являє собою CN або NO2; А являє собою С1-С4-алкіл, необов'язково заміщений одним-трьома галогеновими атомами, однією ціано-групою, одним гідроксилом, одним С1-С4-алкоксилом, однією С1-С4-алкілтіо-групою, одним фенілом, необов'язково заміщеним С1-С3-алкілом, С1-С3-алкоксилом або одним-трьома атомами галогену, одним феноксилом, необов'язково заміщеним одним-трьома галогеновими атомами, або однією бензилокси-групою, необов'язково заміщеною одним галогеновим атомом, С1-С4-карбалкоксиметил, С3-С4-алкініл, необов'язково заміщений одним-трьома атомами галогену, ціано-групу, С3-С4-алкініл, необов'язково заміщений одним атомом галогену, ді-( С1-С4-алкіл)амінокарбоніл або бензоїл, необов'язково заміщений одним-трьома галогеновими атомами або однією-трьома С1-С4-алкільними групами; L являє собою H, F, СІ або Вr; M та R являють собою, кожен незалежно, Н, С1-С3-алкіл, С1-С3-алкоксил, С1-С3-алкілтіогрупу, С1-С3алкілсульфініл, С1-С3-алкілсульфоніл, ціаногрупу, F, СІ, Вr, І, нітрогрупу, С1-С3-галогеналкіл, R1 CF2Z, R2CO чи NR3R4 або, коли M та R знаходяться у сусідніх позиціях, та їх узято разом з атомами вуглецю, з якими вони з'єднані, вони можуть утворювати кільце, де MR представляє структуру: -ОСН2О-, OCF2O-, -OCR6R7CR8R9O-, OCH2CH2-, -ОСН2СН2СН2- або -СН=СН-СН-СН-; Z являє собою S(O)n або О; R1 являє собою H, F, CHF2, CHFCl або CF3; R2 являє собою С1-С3-алкіл, С1-С3-алкоксил або NR3R4; R3 являє собою Н або С1-С3-алкіл; R4 являє собою Н, С1-С3-алкіл або R5 являє собою Н або С1-С3-алкіл; R6, R7, R8 та R9 являє собою, кожен незалежно, водень, галоген або С1-С3-алкіл, а m та n є, кожен незалежно, цілим числом, дорівнюючи 0, 1 або 2. Більш прийнятні арілпірольні сполуки, придатні для використання у цьому винаході, це ті, що мають структурну формулу II: (ІІ) де X, Y, W, A, L, M та R являють собою те, що було описано вище. Більш прийнятними є арілпірольні сполуки, які особливо підходять для використання у цьому винаході, що мають структурну формулу II, причому X та Y являють собою, кожен незалежно, СІ, Вr або CF3; W являє собою CN; А являє собою С1-С4-алкоксиметил; L являє собою H або F; M являє собою H, F, СІ або Вr; та R являє собою F, СІ, Вr, СF3 або ОСF3. Іншим важливим аспектом цього винаходу є процес одержання стабільних арілпірольних часток, який включає: а) одержання першої суміші, яка містить арілпірольні частки, диспергуючу речовину та воду; б) зберігання першої суміші при температурі у інтервалі від близько 25°С до 80°С для одержання витриманої суміші; та в) здрібнення витриманої суміші з одержанням стабілізованих арілпірольних часток. Процес цього винаходу тут і далі іноді називатиметься "процесом стабілізації". У цьому контексті стабілізація стосується зберігання відносно сталого розміру часток. Стабільні частки не зростають значною мірою у композиції концентрату суспензії під час зберігання при кімнатній температурі протягом періоду до трьох місяців чи навіть довше. Було виявлено, що коли вміст стабільного поліморфу арілпіролу є меншим, ніж приблизно 80%, особливо, коли він менший за 50%, та найбільш конкретно, менший за 25% за вагою, стабільність арілпірольних часток може збільшуватись за допомогою процесу цього винаходу. Кількість часу, необхідна для одержання достатньо витриманої суміші, буде змінюватись і буде залежати у якійсь мірі від вмісту первинної кристалічної форми, розміру часток та температури. Процес цього винаходу особливо підходить для стабілізації хлорфенапірних часток. Щоб подолати проблеми, що пов’язані з використанням арілпірольних часток, що містять менш стабільний поліморф, бажано піддати усі арілпірольні частки процесу стабілізації відповідно до цього винаходу. Процес стабілізації за цим винаходом є особливо корисним для поліпшення стабільності розміру часток, що містять менше 80% поліморфу 1. Об’ємний середній діаметр арілпірольних часток, що використовуються у процесі цього винаходу, дорівнює, більш прийнятно, величині меншій за приблизно 100мкм, та ще більш прийнятне - приблизно від 0,5мкм до 30мкм. Об’ємний середній діаметр стабілізованих арілпірольних часток, що їх отримано за допомогою процесу стабілізації, дорівнює, більш прийнятно, приблизно 0,5-10мкм, та ще більш прийнятно приблизно 0,5-4мкм. Диспергуючі речовини, придатні для використання у цьому винаході, включають, але не обмежуються лише цим, солі продуктів конденсації формальдегіду з продуктами сульфування поліциклічних ароматичних сполучень; солі поліакрилових кислот; продукти конденсації жирних кислот або аліфатичних амінів чи амідів, що мають, принаймні, приблизно дванадцять атомів вуглецю у молекулі, з етиленоксидом та/або пропиленоксидом; ефіри жирних кислот та гліцерину, сорбітану, сахарози чи пентаеритритолу та продукти їх конденсації з окисом етилену та/або окисом пропилену; продукти конденсації жирних спиртів чи алкілфенолів з етиленоксидом та/або пропиленоксидом та їх сульфати або сульфонати; солі лужних та лужноземельних металів ефірів сірчаної або сульфонової кислоти, що мають, принаймні, десять атомів вуглецю у молекулі, наприклад, лаурилсульфат натрію або додецилбензолсульфонат натрію. Більш прийнятні диспергуючі речовини включають солі продуктів конденсації формальдегіду з продуктами сульфування поліциклічних ароматичних сполук, таких як солі продуктів конденсації формальдегіду з нафталенсульфонатами, петролейними сульфоналами та сульфонатами лігніну. Ще більш прийнятні диспергуючі речовини включають натрій-сульфонат нафталенформальдегідних конденсатів, такі як MOKWET® D425 (Witco, Houston, Texas), LOMAR® PW (Henkel, Cincinnati, Ohio) та DARVAN® 1 (RT. Vanderbilt Co., Norwalk, Connecticut). Відповідно до більш прийнятного процесу цього винаходу першу суміш зберігають при температурі у інтервалі від приблизно 40°С до 60°С. У другому більш прийнятному процесі цього винаходу першу суміш зберігають, більш прийнятно, протягом часу в інтервалі від приблизно 1 години до 72 годин, ще більш прийнятно - протягом приблизно від 2 до 48 годин, та найбільш прийнятно - протягом приблизно 2-24 годин. Перша суміш цього винаходу, більш прийнятно, містить приблизно від 10% до 85% за вагою арілпірольних часток, приблизно від 0,1% до 3,5% за вагою диспергуючої речовини, приблизно від 0,5% до 8,5% за вагою стеричного стабілізатора, приблизно 0,1-2% за вагою суспендуючої речовини, до приблизно 25% за вагою антифризної речовини, до приблизно 2% за вагою піногасника, до приблизно 1% за вагою консерванту, до 1 % за вагою загущуючої речовини та воду. Ще більш прийнятно, перша суміш містить 20-70% за вагою арілпірольних часток, що мають об’ємний середній діаметр менше приблизно 100мкм, 0,5-2,5% за вагою диспергуючої речовини, 1,5-6% за вагою стеричного стабілізатора, 0,1-2% за вагою суспендуючої речовини, 5-20% за вагою антифризної речовини, 0,12% за вагою піногасильної речовини, 0,01 -1 % за вагою консерванту та воду. Цей винахід також представляє композиції концентрату суспензії, які містять приблизно 10-50% за вагою стабілізованих арілпірольних часток, що їх одержано за допомогою процесу цього винаходу, приблизно 0,1-2% за вагою диспергуючої речовини, приблизно 0,5-5% за вагою стеричного стабілізатора, приблизно 0,1-1% за вагою суспендуючої речовини, приблизно 0,01-0,5% за вагою загущуючої речовини, приблизно 5-15% за вагою антифризної речовини, до приблизно 1% за вагою піногасника, до приблизно 0,5% за вагою консерванту та воду. Композиції концентрату суспензії цього винаходу, більш прийнятно, містять 10-40% за вагою стабілізованих арілпірольних часток, що мають об’ємний середній діаметр, який дорівнює 0,5-10мкм, 0,5-1,5% за вагою диспергуючої речовини, 1,5-3,5% за вагою стеричного стабілізатора, 0,1-1% за вагою суспендуючої речовини, 0,01-0,5% за вагою загущуючої речовини, 5-10% за вагою антифризної речовини, 0,1-1% за вагою піногасильної речовини, 0,01-0,5% за вагою консерванту та воду. У композиціях концентрату суспензії та більш прийнятних перших сумішах цього винаходу відношення загальної кількості диспергуючої речовини та стеричного стабілізатора до відповідних арілпірольних часток дорівнює, більш прийнятно, приблизно від 1:5 до 1:15, та ще більш прийнятно - від 1:8 до 1:10. Стеричні стабілізатори, придатні для використання у цьому винаході, включають, але не обмежуються лише ними, полімери етиленоксиду та сополімери етиленоксиду та пропиленоксиду, такі як блоксополімери етиленоксиду/ пропиленоксиду. Більш прийнятними стеричними стабілізаторами є бутил-омегагідроксиполі(оксипропилен)-блокполімерисолі(оксиетилен), що має середню молекулярну вагу у інтервалі від приблизно 2400 до 3500, з альфа-бутил-омега-гідроксиетиленоксид-пропиленоксидними блокполімерами, такими як TOXIMUL® 8320 (Stepan Chemical Co., Winder, Georgia), WITCONOL® NS 500 LQ (Witco) та TERGITOL® XD (Union Carbide, Danbury, Connecticut), які є найбільш прийнятними. Суспендуючі речовини, підхожі для застосування у цьому винаході, включають, але не обмежуються лише цим, природні та синтетичні глини та силікати, наприклад, природні кремнеземи, такі як діатомовий грунт; силікати магнію, такі як тальк, силікати магнію та алюмінію, такі як атапульгіти та вермикуліт; та силікати алюмінію, такі як каолініти, монтморилоніти та слюди. Більш прийнятними суспендуючими речовинами є силікати магнію, силікати магнію-алюмінію та силікати алюмінію з силікатами магнію-алюмінію, такі як VANGEL® ES (RT. Vanderbilt), VEEGUM® (RT. Vanderbilt), VEEGUM® T (R.T. Vanderbilt) та GELWHITE® (Southern Clay Products, Gonzales, Texas), які є найбільш прийнятними. Загущуючі речовини, застосовувані у цьому винаході, включають, але не обмежуються лише цим, природні загусники, такі як ксантанова камедь, карагенан, пектин, аравійська камедь, гуаровий (guar) каучук тощо; напівсинтетичні загущуючі речовини, такі як продукти метилювання, продукти карбоксиалкілювання та продукти гідроксиалкілювання целюлози або похідні крохмалю; та синтетичні загущуючі речовини, такі як поліакрилати, полімалеїнати та полівінілпіролідон з ксантановою камеддю, такі як KELZAN® (Keico, San Diego, California) та RHODOPOL® 23 (Phone-Poulenc, Cranbury, New Jersey), які є найбільш прийнятними загущуючими речовинами. Антифризні речовини, які є підхожими для використання у цьому винаході, включають гліколі, такі як пропиленгліколь, етиленгліколь і т.і., причому більш прийнятним є пропиленгліколь. Підхожі піногасильні речовини включають емульсії силіконових масел, емульсії жирних спиртів тощо. Консерванти, підхожі для застосування у цьому винаході включають 1,2-бензизотіазолін-3-он, епіхлоргідрін, фенілгліциділовий ефір, алілгліциділовий ефір, формальдегідні композиції тощо, причому більш прийнятним є 1,2-бензизотіазолін-3он. Композиції концентрату суспензії цього винаходу можна, відповідно, одержувати шляхом змішування арілпірольних часток, диспергуючої речовини, стеричного стабілізатора, суспендуючої речовини та антифризної речовини з водою для отримання першої суміші, зберігання першої суміші відповідно до процесу цього винаходу для одержання витриманої суміші, здрібнення витриманої суміші з одержанням суміші, яка містить стабілізовані арілпірольні частки, та перемішування суміші, що містить стабілізовані арілпірольні частки з загущуючою речовиною та додатковою кількістю води для отримання бажаної композиції концентрату суспензії. Композиції концентрату суспензії цього винаходу, більш прийнятно, мають pH, що дорівнює від pH5 до pH9 і більше, більш прийнятне, приблизно від pH6 до pH8. Щоб довести pH до бажаних меж, можна використовувати кислоти, такі як оцтова кислота, пропіонова кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, хлористоводнева кислота тощо. Щоб полегшити подальше розуміння винаходу, нижче наведено приклади для ілюстрації його у більш конкретних деталях. Обсяг винаходу не обмежується ілюстративними втіленнями, але включає весь объект винаходу формули винаходу, що додається. ПРИКЛАД 1 Одержання стабілізованих хлорфенапірних часток До води (976г) при перемішуванні послідовно додають пропиленгліколь (331г), 17% розчин 1,2бензизотіазолін-3-он (PROXEL® GXL, Zeneca) (6,35г), 30% силіконову емульсію (AF 30 IND®, Harcros Chemical Co.) (29,9г), альфа-бутил-омега-гідроксиетиленоксид/пропиленоксидний блоксополімер (TOXIMUL® 8320, Stepan Chemical Co.) (132,5г), сульфонат натрію нафталенформальдегідного конденсату (MORWET® D425, Witco) (44г), силікат магнію-алюмінію (VANGEL® ES, RT. Vanderbilt) (22,2г) та хлорфенапір (1,542г, 90% дійсної наявності, 0% поліморфу 1). Одержану суміш перемішують до гомогенності та пропускають через пристрій для вологого подрібнення, щоб отримати суміш, яку називають далі композицією 1, що містить хлорфенапірні частки, які мають об’ємний середній діаметр, що дорівнює приблизно 1,58мкм. Композиція № 1 Інгредієнт Хлорфенапір MORWET®D425 TOXIMUL® 8320 VANGEL® ES Пропиленгліколь AF 30 IND® PROXEL® GXL Вода вагових % 50,00 1,43 4,30 0,72 10,73 0,97 0,21 31,65 Деякі зразки композиції № 1 перемішували при 40°С, 55°С та 70°С протягом 17 годин та пропускали через пристрій для вологого подрібнення, одержуючи композиції 2, 3 та 4, що містять стабілізовані хлорфенапірні частки. Композиції №№ 1-4 потім зберігають при кімнатній температурі протягом двох місяців, і у кожній композиції визначають об’ємний діаметр хлорфенапірних часток. Результати зведено у таблицю 1. Як видно з даних таблиці 1, середній об’ємний діаметр хлорфенапірних часток, наявних у композиціях №№ 2, 3 та 4, збільшується значно меншою мірою, ніж середній об’ємний діаметр хлорфенапірних часток, що наявні у композиції № 1. Таблиця 1 Стабільність хлорфенапірних часток Ком- Температура Початковий Середній середній об’ємний діаметр (°С) при позиція об’ємний хлорфенапірних № перемішуванні діаметр протягом 17 часток (мкм) після годин хлорфенапірних зберігання при кімнатній часток (мкм) температурі протягом 2 місяців 1 н/в 1,58 4,47 2 40 1,42 1,41 3 55 1,49 1,41 4 70 1,50 2,72 ПРИКЛАД 2 Ефект початкового розміру хлорфенапірних часток Використовуючи ту ж саму процедуру, що її описано у прикладі 1, але з іншим розміром часток хлорфенапіру, наявних у композиціях перед витримуванням при 55°С, було одержано композиції №№ 5-7, які містять стабілізовані хлорфенапірні частки. Ці композиції та композицію № 8, яка є ідентичною композиції № 1 з прикладу 1, за винятком того, що хлорфенапірні частки мали середній об’ємний діаметр 1,44мкм, зберігали при кімнатній температурі протягом трьох тижнів. Середній об’ємний діаметр хлорфенапірних часток у кожній композиції потім вимірювали, та результати було узагальнено у таблиці II. Як можна бачити з даних у таблиці 2, середній об’ємний діаметр стабілізованих хлорфенапірних часток, що наявні у композиціях №№ 5-7, збільшується значно меншою мірою, ніж середній об’ємний діаметр хлорфенапірних часток, наявних у композиції № 8. Таблиця 2 Ефект початкового розміру хлорфенапірних часток Час Середній об’ємний Композиція Середній об’ємний № діаметр хлорфенапірних перемішування діаметр стабілізованих хлорфенапірних часток часток (мкм) до процесу при 55°С (мкм) стабілізації (годин) 5 >30 17 1,48 6 4,5 17 1,45 7 1,6 17 1,53 8* 1,44 Число тижнів зберігання при кімнатній температурі 3 3 3 3 Кінцевий середній об'ємний діаметр хлорфенапірних часток (мкм) 2,36 1,40 1,33 3,88 * не є стабілізованою ПРИКЛАД 3 Ефект різних періодів витримування Використовуючи ту ж саму процедуру, що її описано у прикладі 1, але з подрібненням хлорфенапірних часток, наявних у композиціях, приблизно до 4мкм перед витримуванням при 55 °С протягом різних періодів часу, було отримано композиції №№ 9-15, що містять хлорфенапірні частки. Композиції №№ 9-15 та нестабілізовану хлорфенапірну композицію № 16, яка є ідентичною композиції № 1 у прикладі 1, за винятком того, що хлорфенапірні частки мають середній об’ємний діаметр 1,41мкм, зберігали при кімнатній температурі упродовж трьох місяців. Середній об’ємний діаметр хлорфенапірних часток у кожній композиції потім вимірювали, та результати було узагальнено у таблиці 3 Як можна бачити з даних у таблиці 3, середній об’ємний діаметр стабілізованих хлорфенапірних часток, що наявні у композиціях №№ 9-15, збільшується значно меншою мірою, ніж середній об’ємний діаметр хлорфенапірних часток, наявних у композиції № 16. Таблиця 3 Ефект різних періодів витримування Композиція Середній об'ємний діаметр Середній об’ємний діаметр Кінцевий середній об’ємний Час № діаметр хлорфенапірних стабілізованих хлорфенапірних часток (мкм) до перемішування часток (мкм) хлорфенапірнихчасгок при 55°С (годин) процесу стабілізації (мкм) 9 4Д 2 1,46 1,92 10 4,1 5 1,41 1,89 11 4,1 9 1,42 1,70 12 4,1 17 1,25 1,38 13 4,0 17 1,41 1,69 14 4,0 24 1,36 1,51 15 4,0 41 1,40 1,47 16* 1,40 3,94 * не є стабілізованою ПРИКЛАД 4 Ефект співвідношення різних хлорфенапірних поліморф на стабільність хлорфенапіру при зберіганні Використовуючи ту ж саму процедуру, що її описано у прикладі 1, але з використанням різних партій хлорфенапірних часток та витримуванням при 55°С протягом 17 годин, було отримано кілька композицій, що містять стабілізовані хлорфенапірні частки, їх характеристики наведено у таблиці 4. Композиції, що містять стабілізовані хлорфенапірні частки та відповідну нестабілізовану композицію зберігали при кімнатній температурі протягом різних періодів часу. Потім вимірювали середній об’ємний діаметр хлорфенапірних часток у кожній композиції, та результати було узагальнено у таблиці 4. Як можна бачити з даних у таблиці 4, хлорфенапірні частки, наявні у стабілізованих композиціях, які отримано з використанням хлорфенапірних часток, що містять менш, ніж приблизно 80% поліморфу 1, в основному, є значно більш стабільними за хлорфенапірні частки, наявні у відповідних нестабілізованих композиціях. Таблиця 4 Ефект співвідношення різних поліморф Число тижнів зберігання Композиція % поліСередній об’ємний Середній об’ємний при кімнатній № морфу І діаметр хлорфенапірних діаметр стабілізованих температурі часток (мкм) до процесу хлорфенапірних часток (мкм) стабілізації 17 0 3,7 1,45 1 0 1,55 нестабілізовані 1 18 0 3,3 1,51 3 0 1,45 нестабілізовані 3 19 14 4,4 1,39 8 днів 14 1,36 нестабілізовані 1 20 14 1,9 1,53 12 14 1,45 нестабілізовані 12 21 20 2,8 1,76 6 20 1,32 нестабілізовані 6 22 20 3,1 1,76 6 20 1,63 нестабілізовані 6 23 20 4,0 1,37 2 20 1,18 нестабілізовані 2 24 23 3,5 1,37 9 днів 23 1,55 нестабілізовані 11 днів 25 55 3,4 1,56 12 55 1,47 нестабілізовані 12 26 56 4,5 1,48 12 56 1,55 нестабілізовані 12 27 65 3,2 1,45 16 65 1,42 нестабілізовані 16 28 76 2,9 1,38 3 76 1,01 нестабілізовані 3 29 80 3,4 1,66 6 80 1,45 нестабілізовані 6 30 87 2,9 1,56 12 87 1,71 нестабілізовані 12 Кінцевий середній об’ємний діаметр хлорфенапірних часток (мкм) 1,38 15,04 1,51 1,56 1,88 2,41 1,48 2,10 1,97 5,05 1,64 2,55 1,28 1,25 2,75 5,82 1,75 1,84 1,48 1,59 1,55 1,54 1,45 1,36 1,62 1,39 1,63 1,71 ПРИКЛАД 5 Ефект співвідношення різних подіморф на стабільність при зберіганні композицій концентрату хлорфснапірної суспензії У воду (2152г) при перемішуванні послідовно додавали пропиленгліколь (730г), 17% розчин 1,2бензизотіазолін-3-ону (PROXEL® GXL, Zeneca) (14,0г), 30% силіконову емульсію (AF 30 IND®, Harcros Chemical Co.) (66,0г), блоксополімер альфа-бутил-омега-гідроксил-етиленоксид/пропиленоксиду (TOXIMUL® 8320, Stepan Chemical Co.) (292 г), натрій-сульфонат нафталенформальдегідного конденсату (NORWET® D425, Witco) (97,0г), силікат магнію-алюмінію (VANGEL® ES, RT. Vanderbilt) (49,0г) та хлорфенапір (3400г, 90% дійсної наявності, відношення поліморфу І до поліморфу II - 6,7:1). Отриману суміш перемішували до гомогенності та пропускали через пристрій для вологого здрібнення, щоб одержати здрібнену основу, причому хлорфенапірні частки мають середній об’ємний діаметр, який дорівнює 1,5мкм. Подрібнену основу завантажують у посудину, перемішують та доводять pH до 6,5-7,2 за допомогою оцтової кислоти (19,0г). До подрібненої основи з доведеним pH додавали 1% гель ксантанової камеді (1,459 ґ) (що його попередньо було приготовано з ксантанової камеді (15,0г), 17% розчин 1,2-бензизотіазолін-3-ону (PROXEL® GXL, Zeneca) (1,0г) та воду (1,453г)) та перемішування продовжували, отримуючи композицію концентрату суспензії, що їй нижче дано визначення як композиції №31. Композиція №31 Інгредієнт Хлорфенапір1 MORWE'TD425 TOXIMUL® 8320 VANGEL® ES Пропиленгліколь AF ЗО IND® PROXEL® GXL Ксантанова камедь Оцтова кислота Вода вагових % 34,94 1,00 3,00 0,50 7,50 0,68 0,15 0,15 0,20 51,88 1 Відношення поліморфу І до поліморфу II дорівнює 6,7:1 Використовуючи ту ж саму процедуру, але з відмінністю у співвідношенні поліморфу І та поліморфу II, було отримано композиції концентрату суспензії, яким було дано характеристики, як композиціям №№ 32-38, у таблиці 5. Зразки композицій концентратів суспензій зберігали при кімнатній температурі протягом різних періодів часу. Вимірювали середній об’ємний діаметр хлорфенапірних часток у кожному зразку, та результати було узагальнено у таблиці 5. Як можні бачити з даних у таблиці 5, хлорфенапірні частки, які мають співвідношення поліморфу І до поліморфу II більше за 1:4 (композиції №№ 31-35), є значно більш стабільними, ніж хлорфенапірні частки, що характеризуються співвідношенням поліморфу І до поліморфу II від 1:4 до 0:1 (композиції №№ 36-38). Таблиця 5 Ефект різних співвідношень поліморф Композиція № 31 32 33 34 35 36 37 38 Відношення Початковий середній Число тижнів поліморфу І до об’ємний діаметр зберігання при поліморфу II кімнатній хлорфенапір-них температурі часток (мкм) 6.7/1 1.55 4 8 2/1 1.59 8 1/1 1.96 3 8 1/1.3 1.55 8 1/3 2.3 3 8 1/4 1.32 6 1/6.1 1.58 4 8 12 0/1 1.56 1 4 8 Кінцевий середній об’ємний діаметр хлорфенапірних часток (мкм) 1.38 1.40 1.40 2.26 2.03 1.59 2.77 2.41 5.05 2.49 2.57 2.60 7.93 7.06 7.17 % збільшення (зменшення) середнього об’ємного діаметру хлорфенапірних часток (мкм) (12) (11) (14) 15 4 3 20 5 283 58 63 65 408 353 360 Фіг.1 Фіг.2