Спосіб одержання кристалічної моногідратної форми лоракарбефа

1 Способ получения кристаллической моногидратной формы лоракарбефа формулы (I), отличающийся тем, что осуществляют выдерживание кристаллической дигидратной формы соединения формулы (I) при температуре от около 50°С до около 65°С и при относительной влажности между около 60% и около 100%. 2. Способ по п 1, отличающийся тем, что указанная относительная влажность находится в интервале между около 80% и около 90%. 3 Способ по п.2, отличающийся тем, что указанная температура находится в интервале между около 50°С и около 60°С. соон СМ Изобретение относится к способу получения кристаллического моногидрата лоракарбефа. р- лактамный антибиотик формулы (1) соон является сильнодействующим антибиотиком, активным при оральном применении, известным как лоракарбеф. Антибиотик описан, например, J.Hashimoto et al., в патенте США № 4335211 с датой публикации 15 июня 1982 г. Указанное выше соединение известно в различных формах, включая форму кристаллического моногидрата, которая описана в Европейской патентной публикации 12 апреля 1989 г. Другие известные сольватные формы этого соединения описаны в патенте США №4977257. Eckrich et al. Кристаллическая дигидратная форма лоракарбефа описана в Европейской патентной публикации 0369686, с датой публикации 23 мая 1990 г. Как отмечено в Европейской заявке, кристаллический моногидрат может быть получен путем предварительного суспендирования дигидрата в воде и увеличения растворимости с добавлением кислоты, и последующего установления рН с помощью основания или с помощью добавления основания с последующим добавлением кислоты. Было определено, что кристаллический моногидрат лоракарбефа представляет собой тонкий "волосоподобный" кристалл, который получается в результате очень медленного фильтрования. При фильтровании моногидрата кристаллы стремятся образовать слой осадка на фильтрующей среде который делает невозможной или замедляет образование отфильтрованной лепешки, увеличивая объем, необходимый для отмывки. Поскольку лоракарбеф умеренно растворим в воде (примерно 10 мг/мл), потери продукта в результате такой отмывки увеличиваются. Очевидно, что общее время фильтрации возрастает с ростом объема, необходимого для промывки. В свете указанных выше сложностей, требуется способ получения кристаллического моногидрата лоракарбефа более эффективным путем, т.е. необходимо обойти требование фильтрования кристаллического моногидрата. О см 00 г*, см 27812 Изобретение касается способа получения кристаллической моногидратной формы соединения формулы (1) соон который включает выдерживание кристаллической дигидратной формы соединения формулы (1) при температуре между около 50°С и около 65°С и при относительной влажности между около 60 и около 100%. Дигидрат лоракарбефа существует в пластинкоподобной форме и, следовательно, фильтруется быстрее чем моногидратная форма лоракарбефа. Исследования показали, что его фильтрование может быть в 20 раз более быстрым, чем фильтрование моногидрата. Были сделаны попытки превратить дигидрат в моногидрат в виде мокрой лепешки или в сухом твердом виде, используя одни только высокие температуры. Однако, этот способ оказался безуспешным. Было обнаружено, что использование высокой влажности в сочетании с высокими температурами приводит к твердофазному преобразованию дигидрата в моногидрат. Это дало возможность осуществить способ, поволяющий избежать выделение моногидрата путем фильтрования, поскольку моногидрат может быть выделен путем образования легко фильтрующегося дигидрата, который затем может подвергаться преобразованию в твердом состоянии в моногидрат. Итак, в этом случае нет необходимости в кристаллизации моногидрата из раствора с использованием кислоты или основания, как описывалось в предшествующих публикациях. Твердофазное преобразование дигидрата в моногидрат протекает как при повышенной температуре, от около 50°С до около 65°С, так и при высокой относительной влажности, от около 60 до около 100%. Хотя использовались и другие формы лоракарбефа в подобных способах, было обнаружено, что дигидратная форма удивительным образом преобразуется исключительно в моногидрат. Другие сольватные формы, такие как бис (ДМФ) сольват и этанолат, которые выдерживались при различных комбинациях температуры и относительной влажности, преобразовывались в немоногидратные формы или в смесь различных форм. Поэтому, изобретение также касается преобразования исключительно в моногидратную кристаллическую форму только дигидратной кристаллической формы. Дигидрат может быть получен путями, известными в данной области, такими, например, как в Европейской патентной публикации 369689, упоминаемой ранее. Дигидрат может быть в форме влажной лепешки или сухого порошка. Дигидрат помещается в открытом контейнере и после этого помещается во влажную камеру, имеющую относительную влажность 60-100% при температуре от около 50°С до около 65°С. Предпочтительная область значений влажности находится между около 80% и около 90%, а предпочтительная область значений температур находится между около 50°С и около 60°С. Дигидрат выдерживают при этих условиях несколько часов, при этом замечено, что в некоторых экспериментах преобразование в моногидрат при температуре 60°С и при относительной влажности 90% осуществлялось за 8 часов. Преобразование может отслеживаться с помощью наблюдения под микроскопом и когда под микроскопом заметно, что материал, вероятно, преобразовался в моногидрат, образцы могут быть отобраны и отправлены для исследования по Карлу Фишеру, и производится рентгенографический анализ для подтверждения состава. Предполагается, что преобразование скорее представляет собой переход из одного твердого состояния в другое, чем растворение с последующей кристаллизацией. Это неожиданно так же, как и суммарная потеря воды во влажном окружении. Микроскопически изменения кристаллов от пластинок моногидрата до иголок дигидрата во время преобразования не могли бы быть замечены. Величины по Карлу Фишеру изменяются от 9% до 5%, в соответствии с изменением от дигидрата до моногидрата. Картины дифракции рентгеновских лучей полученного в результате материала имеют структуру, идентичную эталонной структуре моногидрата. Не было обнаружено также новых пиков, так что показано, что дигидрат преобразуется исключительно в моногидрат. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Пример 1. Дигидрат лоракарбефа (5 г, начальный KF =9,3%) помещают в чашку Петри и затем в открытом виде помещают во влажную камеру при 60% относительной влажности и при 20°С. Его оставляют в этом положении на 24 часа и наблюдают под микроскопом. Не замечают никаких изменений, так что температуру поднимают на 10°С, и снова оставляют на 24 часа. Этот способ повторяют до тех пор, пока температура не достигает 60°С. Рост моногидрата не имеет места до тех пор пока температура не достигнет 50°С, а при 60°С заметен прежде всего моногидрат. Картины дифракции рентгеновских лучей показывают, что при 50° С большая часть дигидрата остается, но при 60°С картины показывают, в основном, моногидрат, со следами дигидрата. Анализ KF показывает уменьшение содержания воды после того, как материал выдерживают при 60 С. Пример 2. Дигидрат лоракарбефа помещают в чашку Петри и в открытом виде помещают во влажную камеру при 60° С и при 80% относительной влажности. Через 2 часа материал выглядит очень похожим на моногидрат, если наблюдать под микроскопом. Картина рассеяния рентгеновских лучей подтверждает преобразование, показывая, в основном, моногидрат с малым количеством оставшегося дигидрата. Пример 3. Дигидрат лоракарбефа (5 г, начальный KF=8,7%) помещают в чашку Петри и затем помещают в открытом виде во влажную камеру при 60°С и при 80% относительной влажности. Преобразование наблюдают под микроскопом через 27812 72 часа. Материал выглядит, в основном, как моногидрат. Продукт имеет KF = 5,5%, общее количество родственных веществ составляет 0,51%, а эффективность составляет 96,5%. Картина рассеяния рентгеновских лучей подтверждает, что материал является моногидратом. Пример 4. 500 мл одногорлый сосуд Парра снабжают резиновой пробкой и двумя концентрическими трубками. Трубки являются путями для доставки и отвода азота, насыщенного водяным паром вовнутрь сосуда. Конец каждой трубки герметически закрывают, а в стенке трубки сверлят отверстие; таким путем, это дает объем для водяной ловушки, если какой-либо водяной пар конденсируется в этой системе. Дигидрат лоракарбефа (прмерно 0,7 г.) распределяют, по возможности, на дне сосуда Парра и сосуд плотно закупоривают. Затем сосуд Парра погружают в 4 л емкость - водяную баню, которую снабжают нагревательным кожухом и прибором для поддержания температуры, установленным на 60°С. В добавление, сухой азот впрыскивают в воду через спеченную металлическую губ ку с контролируемой скоростью 100 см3/мин; это обеспечивает поток азота, насыщенный водяным паром при температуре воды и погруженного сосуда Парра. Трубки смоляной колбы и сосуда Парра изолируют и соединяют так, что 100 см/мин азота должны уходить при непрерывном движении через сосуд Парра. Дигидрат загружают в сосуд Парра с 8,9 весовых процентов НгО, определенных с помощью KF-титрования. Визуальное наблюдение с помощью оптического микроскопа показывает пластинчатую форму кристаллов, характерную для дигидратной кристаллической формы. После выдержки дигидрата при 65% относительной влажности и при 100 см /мин азота, насыщенного водяным паром (100% относительной влажности) в течение 70 часов, материал удаляют из сосуда Парра. Визуальное наблюдение с помощью оптического микроскопа показывает игольчатую форму кристаллов, характерную для моногидратной кристаллической формы, KFтитрование показывает наличие 5,5 весовых процентов НгО в кристаллах. ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Бульв. Лесі Українки, 26, Київ, 01133, Україна (044)254-42-30,295-61-97 Підписано до друку ІЛ.ОЧ 2001 р. Формат 60x84 1/8. Обсяг О Ь& обл.-вид.арк. Тираж 50 прим. Зам. ЗО? УкрІНТЕІ Вул. Горького, 180, Київ, 03680 МСП, Україна (044) 268-25-22