Таблетки на основі уліпристалу ацетату

Реферат: Винахід належить до медицини та стосується фармацевтичної таблетки для перорального введення, що містить уліпристалу ацетат в кількості 3-18 мас. % разом з розріджувачем в кількості 60-95 мас. %, зв'язувальною речовиною в кількості 0-10 мас. %, кроскармелозою натрію в кількості 1-10 мас. % і стаератом магнію в кількості 0-5 мас. %. UA 101863 C2 (12) UA 101863 C2 UA 101863 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Даний винахід належить до таблетки на основі уліпристалу ацетату для перорального введення, а також до її виготовлення і застосувань. Передумови створення винаходу Уліпристалу ацетат, раніше відомий як CDB-2914, означає в рамках контексту цієї заявки 17α-ацетокси-11β-[4-(N,N-диметиламіно)-феніл]-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон, представлений формулою I: Уліпристалу ацетат і способи його отримання описані, наприклад, в патенті: US Patent Nos. 4954490; 5073548, і 5929262, а також в міжнародних патентних заявках WO2004/065405 і WO2004/078709. Уліпристалу ацетат має антипрогестагенну і антиглюкокортикоїдну активність, і був запропонований для контрацепції, зокрема, для екстреної контрацепції, і для терапії різних гормональних захворювань. Властивості цієї сполуки додатково описані в роботі: Blithe et al., Steroids. 2003 68 (10-13): 1013-7. До теперішнього часу, були проведені клінічні випробування з використанням капсул на основі уліпристалу ацетату для перорального введення (Creinin et., Obstetrics & Gynecology 2006; 108: 1089 1097; Levens et al., Obstet. Gynecol. 2008, 111(5): 112936). Для того, щоб поліпшити властивості і клінічну користь цієї молекули, існує необхідність в поліпшених складах, що містять молекули цієї сполуки. Короткий виклад суті винаходу Даний винахід належить до нових складів уліпристалу ацетату. Більш конкретно, винахід належить до конкретних таблеток для перорального введення на основі мікронізованого уліпристалу ацетату. Автори винаходу до даного моменту показали, що біологічна засвоюваність, і, отже, ефективність уліпристалу ацетату, можуть бути поліпшені при приготуванні складів уліпристалу ацетату в формі таблетки в особливих умовах. Більш конкретно, автори винаходу провели багато випробувань і виявили, що властивості уліпристалу ацетату можуть бути поліпшені в тому випадку, коли приготування складу, що містить цю сполуку, в формі таблетки для перорального введення виконують з використанням конкретних типів і кількостей ексципієнтів. Відповідно до вищевикладеного, винахід належить до фармацевтичної таблетки для перорального введення, що містить уліпристалу ацетат в кількості 1-18 мас. %, разом з наступними ексципієнтами: розріджувачем в кількості 50-98,5 мас. %, зв'язувальною речовиною в кількості 0-10 мас. %, речовиною для поліпшення розпаданості таблеток в кількості 0,5-10 мас. %, і ковзною речовиною в кількості 0-10 мас. %. У переважному варіанті здійснення, винахід належить до фармацевтичної таблетки для перорального введення, що містить уліпристалу ацетат в кількості 3-18 мас. %, поряд з наступними ексципієнтами: розріджувачем в кількості 60-95 мас. %, зв'язувальною речовиною в кількості 0-10 мас. %, речовиною для поліпшення розпаданості таблеток в кількості 1-10 мас. %, і ковзною речовиною в кількості 0-5 мас. %. У іншому переважному варіанті здійснення, винахід належить до фармацевтичної таблетки для перорального введення, що містить уліпристалу ацетат в кількості 3-18 мас. %, поряд з наступними ексципієнтами: розріджувачем в загальній кількості 60-95 мас. %, кроскармелозою натрію в кількості 1-10 мас. %, і ковзною речовиною в загальній кількості 0-5 мас. %. У ще одному переважному варіанті здійснення, винахід належить до фармацевтичної таблетки для перорального введення, що містить уліпристалу ацетат в кількості 3-18 мас. %, поряд з наступними ексципієнтами: розріджувачем в кількості 60-95 мас. %, зв'язувальною речовиною в кількості 0-10 мас. % (переважно 1-10 мас. %), кроскармелозою натрію в кількості 1-10 мас. %, і стеаратом магнію в кількості 0-5 мас. %. Несподівано, автори винаходу показали, що мікронізований склад уліпристалу ацетату відповідно до даного винаходу виявляє не тільки дуже хороші фармакотехнічні характеристики (зокрема, твердість, міцність таблеток на стирання, стабільність) для виготовлення таблетки, але також забезпечує істотно поліпшений профіль розчинення для уліпристалу ацетату. 1 UA 101863 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до переважних варіантів здійснення, склад містить 10 мас. % уліпристалу ацетату і, як передбачається, містить від 5 до 50 мг уліпристалу ацетату. Додаткова мета цього винаходу належить до способу виготовлення таблетки на основі уліпристалу ацетату, де спосіб включає змішення вищезазначених інгредієнтів і уліпристалу ацетату і формування таблетки. Додаткова мета цього винаходу полягає в способі контрацепції, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості таблетки цього винаходу. Додаткова мета цього винаходу являє собою таблетку на основі уліпристалу ацетату, яка визначена вище, як контрацептивний засіб. Переважною метою цього винаходу є таблетка на основі уліпристалу ацетату, яка визначена вище, для екстреної контрацепції. Додаткова мета цього винаходу полягає в способі лікування гормонального захворювання, такого як лейоміома матки, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості таблетки цього винаходу. Додаткова мета цього винаходу являє собою таблетку на основі уліпристалу ацетату, яка визначена вище, як лікарський засіб для лікування гормонального захворювання. Написи і умовні позначення на кресленнях Фігура 1. Середня (±S.D. (стандартне відхилення)) плазмова концентрація в залежності від часових профілів уліпристалу ацетату в лінійному і в логарифмічно-лінійному масштабі. Порівняння зібраних даних по таблетці, що містить 10 мг уліпристалу ацетату, з даними по капсулі, що містить 10 мг уліпристалу ацетату, в 120 мг мікрокристалічної целюлози. Х-вісь: Час в годинах Y-вісь: Концентрація уліпристалу ацетату, виміряна в плазмі в нг/мл Концентрацію уліпристалу ацетату вимірюють з використанням рідинної хроматографії з тандемним мас-спектрометричним детектування LC-MS/MS, з валідованим діапазоном калібрування між 0,100 і 20,0 нг/мл. Зразок пізніше повторно аналізують з використанням неспецифічного радіоімунологічного аналізу RIA Bioqual Inc. Фігура 2. Профіль розчинення таблетки, що містить 30 мг уліпристалу ацетату, поряд з наступними ексципієнтами: моногідратом лактози (79 мас. %), повідоном (5 мас. %), кроскармелозою натрію (5 мас. %), і стеаратом магнію (1 мас. %). Х-вісь: Час в хвилинах Y-вісь: % розчиненої композиції Докладний опис винаходу Даний винахід належить до нових складів уліпристалу ацетату, що мають поліпшені властивості. Як розкрито вище, винахід належить до таблеток для перорального введення, що містять уліпристалу ацетат в комбінації з конкретними типами і кількостями ексципієнтів, а саме: - розріджувача, - необов'язково зв'язувальної речовини, - речовини для поліпшення розпаданості таблеток, і - ковзної речовини. Термін "розріджувач" означає те, що може бути використаний один розріджувач або може бути використана суміш декількох розріджувачів. Подібно до того, термін "речовина для поліпшення розпаданості таблеток" означає те, що може бути використана одна речовина для поліпшення розпаданості таблеток або може бути використана суміш декількох речовин для поліпшення розпаданості таблеток. Термін "зв'язувальна речовина" означає те, що може бути використана одна зв'язувальна речовина або може бути використана суміш декількох зв'язувальних речовин. Термін "ковзна речовина" означає, що може бути використана одна ковзна речовина або може бути використана суміш декількох ковзних речовин. Якщо не визначене інше, то термін "розріджувач в кількості", отже, є синонімом терміну "щонайменше один розріджувач в загальній кількості". Термін "речовина для поліпшення розпаданості таблеток в кількості", отже, є синонімом терміну "щонайменше одна речовина для поліпшення розпаданості таблеток в загальній кількості". Термін "зв'язувальна речовина в кількості", отже, є синонімом терміну "щонайменше одна зв'язувальна речовина в загальній кількості". Термін "ковзна речовина в кількості", отже, є синонімом терміну "щонайменше одна ковзна речовина в загальній кількості". Як проілюстровано в експериментальній частині, вибрані ексципієнти дозволяють отримати гранули, що мають хороші технологічні властивості (пресованість, сипкість), і таблетки з поліпшеними фармакотехнічними властивостями: з хорошим діапазоном твердості, з низькою стираністю і з швидкою розпаданістю таблетки. Властивості інгредієнтів: 2 UA 101863 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Таблетки цього винаходу містять: - уліпристалу ацетат в кількості 3 18 мас. %, переважно 5-15 мас. %, ще більш переважно 812 мас. %, поряд з наступними ексципієнтами: - з розріджувачем в кількості 50-98,5 мас. %, переважно 60-95 мас. %, більш переважно 6592 мас. %, навіть ще більш переважно 70-85 мас. %; - зі зв'язувальною речовиною в кількості 0-10 мас. %, переважно 1-10 мас. %, більш переважно 1,5-8,5 мас. %, - з речовиною для поліпшення розпаданості таблеток, такою як, наприклад, кроскармелоза натрію, в кількості 0,5-10 мас. %, переважно 1-10 мас. %, більш переважно 1,5-8,5 мас. %, і - з ковзною речовиною, такою як, наприклад, стеарат магнію, в кількості 0-5 мас. %, переважно 0,5-4 мас. %. Термін "мас. %» означає кількість по масі, виражену в процентах відносно загальної маси композиції. Загальний процентний вміст інгредієнтів в таблетці в сумі становить 100. У переважному варіанті здійснення, композиція містить від 5-15 мас. % уліпристалу ацетату, ще більш переважно від 8-12 мас. %, більш переважно приблизно 10 мас. %. Переважна композиція цього винаходу містить: - уліпристалу ацетат в кількості 5-15 мас. %, переважно 8-12 мас. %, більш переважно приблизно 10 мас. %, - розріджувач в кількості 65-92 мас. %, - зв'язувальну речовину в кількості 0-10 мас. %, переважно 1-10 мас. %, - кроскармелозу натрію в кількості 1-10 мас. %, і - стеарат магнію в кількості 0,5-5 мас. %, де загальний процентний вміст вищезазначених інгредієнтів в таблетці в сумі становить 100. У конкретних варіантах здійснення, уліпристалу ацетат використовують в дозуванні від 1 до 50 мг на таблетку, переважно від 5 до 30 мг, особливо від 10 до 30 мг. Як розкрито в експериментальній частині, ці відносні кількості дають в результаті таблетки, які діють із забезпеченням поліпшених властивостей уліпристалу ацетату. Зокрема, представлені результати показують, що застосування таблетки в порівнянні з капсулою поліпшує біологічну засвоюваність, і, що конкретні співвідношення ексципієнтів і мікронізування, які визначені в пунктах формули, поліпшують профіль розчинення. Розріджувачі: Розріджувачі можуть бути вибрані з будь-яких фармацевтично прийнятних речовин або комбінацій речовин, які збільшують об'ємну кількість уліпристалу ацетату з тим, щоб зробити можливим виготовлення таблетки, яка пресується, із зручним для застосування на практиці розміром. У переважному варіанті здійснення, розріджувач(і) вибирають з групи, яка складається з відповідних солей, моносахаридів, дисахаридів, поліолів-похідних моносахаридів і їх гідратів. Термін "поліоли-похідні моносахаридів" передбачає цукрові спирти, такі як манітол, ксиліт або сорбітол. Переважно, розріджувач(і) вибирають з групи, яка складається з фосфату кальцію, фосфату натрію, карбонату кальцію, карбонату натрію, целюлози, мікрокристалічної целюлози, моногідрату лактози і манітолу. Наприклад, автори винаходу провели дослідження по оцінюванню ефекту декількох різних розріджувачів на таблетку. Для оцінювання відносної ефективності розріджувачів випробовували різні заміси. Після додавання кроскармелози (5 мас. %) і стеарату магнію (1 мас. %), композиції з моногідратом лактози або манітолом (70-85 мас. %) дають в результаті таблетки з чудовими візуальними характеристиками (зовнішній вигляд), характеристиками пресованості і сипкості. Ще переважно, розріджувач(і) вибирають з моногідрату лактози, мікрокристалічної целюлози і манітолу. У найбільш переважному варіанті здійснення, розріджувач являє собою моногідрат лактози, який присутній в кількості 65-92 мас. %, більш переважно 70-85 мас. %. Переважно, співвідношення "розріджувачі: інші ексципієнти' (мас. %: мас. %) коливається в діапазоні від приблизно 5 до приблизно 25, переважно від приблизно 7 до приблизно 18, ще переважно від приблизно 7 до приблизно 12. Переважно, співвідношення "розріджувачі: уліпристалу ацетат' (мас. %: мас. %) знаходиться в діапазоні від приблизно 5 до приблизно 40. У тому випадку, коли присутня в таблетці зв'язувальна речовина, співвідношення "розріджувачі: зв'язувальні речовини' (мас. %: мас. %) переважно коливається в діапазоні від приблизно 10 до приблизно 20. 3 UA 101863 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Переважно, співвідношення "розріджувачі: речовини для поліпшення розпаданості таблеток' (мас. %: мас. %) знаходиться в діапазоні від приблизно 10 до приблизно 80. Переважно, співвідношення "розріджувачі: ковзні речовини' (мас. %: мас. %) знаходиться в діапазоні від приблизно 20 до приблизно 90. Зв'язувальні речовини: У тому випадку коли присутні, зв'язувальні речовини, або зв'язуючі, можуть бути вибрані з будь-яких фармацевтично прийнятних речовин (або комбінацій речовин), які додають когезійні якості порошкоподібним матеріалам. Зв'язувальні речовини можуть бути вибрані з крохмалю, желатину, цукрів, таких як похідні целюлози (включаючи гідроксипропіл-метилцелюлозу), і можуть бути використані природні і синтетичні камеді (наприклад, альгінати). Переважно, зв'язувальну речовину таблетки відповідно до винаходу вибирають з групи, яка складається з полімерів. Зв'язувальна речовина може являти собою речовину на основі природного полімеру, таку як полісахарид, або синтетичний полімер, такий як полімер-пластик. Переважно, зв'язувальна речовина являє собою гідроксипропіл-метилцелюлозу і/або повідон. Наприклад, різні таблетки, які містять від 1 до 20 мас. % різних зв'язувальних речовин (наприклад, повідон, гідроксипропіл-метилцелюлоза або маїсовий крохмаль) виготовляють шляхом вологої грануляції так, як описано нижче. Основуючись на цих випробуваннях, залишили відносну кількість зв'язувальної речовини 1-10 мас. %, оскільки деякі гранули, отримані з іншими кількостями, не змогли витримати стадії сушіння (утворення порошку) і/або мали більш низькі профілі розчинення. Повідон або гідроксипропіл-метилцелюлоза дали найкращі результати, в тому відношенні, що вони дали можливість отримати гранули незалежно від використовуваних розріджувачів (моногідрат лактози або манітол в кількості 70-85 мас. %). Повідон є особливо переважним, оскільки з повідоном були отримані дуже тверді і гомогенні гранули, які могли легко витримувати стадію сушіння. У зв'язку з вищевикладеним, в переважному варіанті здійснення, зв'язувальна речовина являє собою повідон або містить повідон, переважно в кількості 1,5-8,5 мас. % повідону, ще більш переважно від 3 до 7 мас. %, найбільш переважно приблизно 5 мас. % повідону. Переважно, співвідношення 'зв'язувальні речовини: інші ексципієнти' (мас. %: мас. %) коливається в діапазоні від приблизно 0,025 до приблизно 0,075. Переважно, співвідношення "зв'язувальні речовини: уліпристалу ацетат' (мас. %: мас. %) знаходиться в діапазоні від приблизно 0,25 до приблизно 0,75. Переважно, співвідношення "зв'язувальні речовини: речовини для поліпшення розпаданості таблеток' (мас. %: мас. %) знаходиться в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 1,5. Переважно, співвідношення "зв'язувальні речовини: ковзні речовини' (мас. %: мас. %) знаходиться в діапазоні від приблизно 3 до приблизно 7. Речовини для поліпшення розпаданості таблеток: Таблетки даного винаходу містять щонайменше одну речовину для поліпшення розпаданості таблеток, яка, наприклад, полегшує руйнування таблетки. Речовини, які поліпшують розпаданість таблеток, можуть бути вибрані з маїсового крохмалю, альгінової кислоти і кроскармелози натрію. Наприклад, кроскармелоза натрію може бути використана як така або в комбінації з іншими речовинами для поліпшення розпаданості таблеток, переважно як така. Експерименти, виконані автором винаходу, показали, що кроскармелоза натрію, при використанні в комбінації з іншими інгредієнтами даного винаходу, дозволяє знижувати період часу розпаданості таблеток і підтримувати хороші фармакотехнічні характеристики в тому випадку, коли присутня в кількості 0,5-10 мас. %, переважно 1-10 мас. %, також переважно 1,58,5 мас. %, і більш переважно 4,5-5,5 мас. %, і ще більш переважно приблизно 5 мас. %. Переважно, співвідношення 'речовини, поліпшуючі розпаданість таблеток: інші ексципієнти' (мас. %: мас. %) коливається в діапазоні від приблизно 0,005 до приблизно 0,1. Переважно, співвідношення 'речовини, поліпшуючі розпаданість таблеток: уліпристалу ацетат' (мас. %: мас. %) коливається в діапазоні від приблизно 0,25 до приблизно 0,75. Переважно, співвідношення 'речовини, поліпшуючі розпаданість таблеток: ковзні речовини' (мас. %: мас. %) коливається в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 7. Ковзні речовини: Таблетки даного винаходу містять одну або більше ковзних речовин. Ковзні речовини можуть бути вибрані зі стеаринової кислоти, тальку і стеарату магнію. У переважних варіантах здійснення, таблетки даного винаходу містять щонайменше стеарат магнію і необов'язково тальк. Насправді, автори винаходу показали, що стеарат магнію є найбільш дійовою ковзною речовиною в запобіганні адгезії матеріалу таблетки до поверхонь у 4 UA 101863 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виробничому процесі і в поліпшенні характеристик сипкості порошкового матеріалу під час виготовлення таблеток на основі уліпристалу ацетату. Стеарат магнію може бути використаний в комбінації з іншими ковзними речовинами або як такий, в кількості, що складає від 0,5 до 4 мас. %. Переважно, співвідношення 'ковзні речовини: інші ексципієнти' (мас. %: мас. %) коливається в діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 0,06. Переважно, співвідношення 'ковзні речовини: уліпристалу ацетат' (мас. %: мас. %) коливається в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 2. У конкретному варіанті здійснення, співвідношення 'кроскармелоза натрію: стеарат магнію' (мас. %: мас. %) коливається в діапазоні від приблизно 0,75 до приблизно 5, переважно приблизно 5, або від приблизно 1 до приблизно 2, більш переважно приблизно 1,5 або 1,7. Переважні варіанти здійснення: Переважно, таблетка відповідно до даного винаходу містить моногідрат лактози як розріджувача і повідон як зв'язувальну речовину. Альтернативно, таблетка відповідно до даного винаходу містить манітол і целюлозу (таку як мікрокристалічна целюлоза) як розріджувачі і не містить ніякої зв'язувальної речовини. У більш конкретному варіанті здійснення, таблетка містить: уліпристалу ацетат (5-15 мас. %), моногідрат лактози (71-87 мас. %), повідон (4,5-5,5 мас. %), кроскармелозу натрію (4,55,5 мас. %) і стеарат магнію (1-4 мас. %), де загальний процентний вміст складає в сумі 100. У ще більш конкретному варіанті здійснення, таблетка містить: уліпристалу ацетат (10 мас. %), моногідрат лактози (79 мас. %), повідон (5 мас. %), кроскармелозу натрію (5 мас. %) і стеарат магнію (1 мас. %). У ще одному конкретному варіанті здійснення таблетка містить: уліпристалу ацетат приблизно 10 мг (6,7 мас. %), мікрокристалічну целюлозу - приблизно 91 мг (61 мас. %), манітол - приблизно 41 мг (27 мас. %), кроскармелозу натрію - приблизно 2,5 мг (1,7 мас. %), тальк приблизно 4 мг (2,6 мас. %) і стеарат магнію - приблизно 1,5 мг (1 мас. %), де загальний процентний вміст складає в сумі 100. Таблетки можуть бути отримані з дозуванням, наприклад, 5, 10, 15, 20 або 30 мг уліпристалу ацетату. Виготовлення таблеток: Таблетки даного винаходу можуть бути отримані відповідно до методів, відомих по суті в даній галузі. Прийнятні способи включають пряме пресування ("сухе змішування"), сухе гранулювання з подальшим пресуванням, і вологе гранулювання з подальшими сушінням і пресуванням. Декілька способів включають застосування технології компактування вальцюванням, такої як технологія з використанням chilsonator або валкового таблеткового преса, або технологій формування, лиття або екструзії. Всі ці способи відомі по суті в даній галузі, і описані детально, наприклад, в публікації: Lachman, et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Chapter 11, (3.sup.rd Ed. 1986), яка включена в цей документ шляхом посилання. Таблетка відповідно до винаходу може бути покрита оболонкою або не покрита оболонкою, і/або виконана з розділювальною рискою і гравіюванням або без цього. Переважний спосіб отримання таблеток цього винаходу являє собою процес вологого гранулювання. Дійсно, автори винаходу показали, що такий спосіб поліпшує якісні характеристики порошку до пресування і знижує розмір таблетки. Більш конкретно, процес вологого гранулювання дає кращі фармакотехнічні результати по сумішах, поліпшення характеристик пресованості і зниження кінцевої маси таблетки. Метою даного винаходу є спосіб виготовлення таблетки уліпристалу ацетату, де спосіб включає змішування вищезазначених інгредієнтів і уліпристалу ацетату і формування таблетки. У переважному варіанті здійснення, таблетку отримують вологою грануляцією, особливо в тому випадку, коли отримують таблетки на основі уліпристалу ацетату 10-30 мг, більш переважно таблетки на основі уліпристалу ацетату 30 мг. Інгредієнти можуть бути всі змішані разом одночасно або послідовно. У типовому варіанті здійснення, розріджувач (наприклад, моногідрат лактози), уліпристалу ацетат і зв'язувальну речовину (наприклад, повідон) спочатку змішують разом, з подальшим додаванням очищеної води. Потім після стадії грануляції йде стадія сушіння (наприклад, в сушильній шафі при температурі приблизно 40ºC або на псевдозрідженому шарі, або в однореакторному грануляторі). Необов'язково, потім виконують стадію калібрування, наприклад, за допомогою сита, що має розмір осередків від приблизно 600 до 850 мкм, такого як сито з розміром осередків 800 мкм або сито Frewitt з розміром осередків 710 мкм. Для змащування потім додають кроскармелозу натрію і стеарат магнію. Отриманий склад потім пресують з отриманням таблетки (стадія пресування). В результаті цього процесу, кроскармелоза (яку 5 UA 101863 C2 5 10 15 20 25 30 додають після стадії грануляції) являє собою зовнішню фазу таблетки, що дозволяє добитися кращої розпаданості таблетки і кращого розчинення. При отриманні таблеток цього винаходу, можуть бути використані суміші, що промислово випускаються, які містять розріджувачі і зв'язувальні речовини, такі як Avicel® (мікрокристалічна целюлоза), Starlac® (моногідрат лактози (85 %) з маїсовим крохмалем (15 %)) або Ludipress® (моногідрат лактози (93 %) з Повідоном (7 %)). У іншому варіанті здійснення, таблетку формують прямим пресуванням, особливо в тому випадку, коли отримують таблетки на основі уліпристалу ацетату, що містять 5 або 10 мг. У тому випадку, коли проводять пряме пресування, можна обійтися без присутності зв'язувальної речовини. Приклад способу прямого пресування включає стадію нашарування (наприклад, за допомогою манітолу), потім стадію попереднього змішування шляхом додавання уліпристалу ацетату, з подальшим просіюванням через сито, і стадію змішування відразу після того, як додані мікрокристалічна целюлоза і кроскармелоза натрію. Потім наступає стадія змащування (введення ковзної речовини) шляхом додавання інших ексципієнтів (наприклад, тальк і стеарат магнію) перед таблетуванням. Фахівець в даній галузі безсумнівно зможе адаптувати такі стадії для отримання бажаних таблеток. Терапевтичні застосування: Таблетки на основі уліпристалу ацетату даного винаходу є корисними в ряді терапевтичних показань, включаючи контрацепцію, в тому числі екстрену контрацепцію. Таблетки винаходу є корисними в інших показаннях, які включають ендометріоз, дисменорею, лейоміому матки (лейоміоми матки), фіброму матки, сильну маточну кровотечу (менорагію), ідіопатичні або спонтанні або ятрогенні порушення коагуляції, менінгіому, гормональні розлади, такі як гормоночутливі типи раку, гормонозалежні пухлини ендокринної системи, рак молочної залози і інгібування проліферації ендометрія матки, але не обмежених цим. Додатково передбачається забезпечення подібних складів для інших антипрогестинів, таких як антипрогестини, описані в міжнародних патентних заявках WO2008/083192 або WO2008/067086. Додаткові аспекти і переваги даного винаходу будуть розкриті в наступних прикладах, які потрібно розглядати як ілюстративні, а не як обмежуючі об'єм даної заявки. Приклади Приклад 1: Таблетка на основі уліпристалу ацетату, що містить 30 мг уліпристалу ацетату, отримана вологою грануляцією 35 Таблиця 1 Інгредієнти Уліпристалу ацетат Моногідрат лактози Повідон Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Загальна кількість Кількість для однієї таблетки (мг) 30,00 237,00 15,00 15,00 3,00 300,00 Кількість для однієї таблетки (мас. %) 10 79 5 5 1 100 40 45 Моногідрат лактози (79 мас. %), уліпристалу ацетат (10 мас. %) і повідон (5 мас. %) змішують і додають очищену воду. За цією стадією грануляції безпосередньо відразу йде стадія сушіння в сушильній шафі при 40ºC. Потім, виконують стадію калібрування за допомогою сита Frewitt з розміром осередків 630 мкм. На стадії змащування вводять кроскармелозу натрію (5 мас. %) і стеарат магнію (1 мас. %). Отриманий склад пресують з отриманням таблетки. Приклад 2: Інші таблетки на основі уліпристалу ацетату, отримані вологою грануляцією Додаткові композиції цього винаходу містять наступні інгредієнти: 50 6 UA 101863 C2 Таблиця 2 Інгредієнти Уліпрісталу ацетат Моногідрат лактози Повідон Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Загальна кількість Таблетка (10 мг) Кількість для однієї таблетки в мг (мас. %) 10,00 (10) 79,00 (79) 5,00 (5) 5,00 (5) 1,00 (1) 100,00 (100) Таблетка (30 мг) Кількість для однієї таблетки в мг (мас. %) 30,00 (10) 246,00 (82) 9,00 (3) 12,00 (4) 3,00 (1) 300,00 (100) Приклад 3: Таблетка на основі уліпристалу ацетату, що містить 10 мг уліпристалу ацетату, отримана прямим пресуванням 5 Таблиця 3 Інгредієнти Уліпристалу ацетат Манітол Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Тальк Загальна кількість 10 15 20 25 30 35 Кількість для однієї таблетки (мг) 10,00 41,00 91,00 2,5 1,5 4,0 150,00 Кількість для однієї таблетки (мас. %) 6,7 27 61 1,7 1 2,6 100 Цю таблетку отримують змішуванням манітолу і уліпристалу ацетату, потім просіюванням через сито, наприклад, з розміром осередків сита 315 мкм, і додаванням мікрокристалічної целюлози і кроскармелози натрію. Потім до суміші додають тальк і стеарат магнію як ковзні речовини, і гомогенізують. Таблетування здійснюють прямим пресуванням суміші. Кількості ексципієнтів можуть бути змінені (наприклад, зменшені наполовину або подвоєні) при збереженні тих же самих пропорцій в мас. %. Таблетки із загальною масою 75, 150, 300 мг, що містять 10 мг уліпристалу ацетату, і таких же ексципієнти, які перераховані в Таблиці 3, можуть бути приготовані відповідним чином. Приклад 4: Дослідження біологічної засвоюваності Проводять порівняльне дослідження біологічної засвоюваності таблетки (10 мг) (яка виготовлена відповідно до прикладу 3) в порівнянні з різними складами капсули на основі уліпристалу ацетату і дослідження, яке характеризує фармакокінетичний профіль. Для вимірювання уліпристалу ацетату в плазмі або сироватці застосовують різні методи аналізу, що включають радіоімунологічний аналіз (RIA) і рідинну хроматографію в поєднанні з тандемною мас-спектрометрією (LC-MS/MS). Внаслідок присутності перехресно реагуючих метаболітів, RIA не дозволяє відрізнити вихідний уліпристалу ацетат від можливих перехресно реагуючих метаболітів, присутніх в кровотоці, і результати, представленіз використанням цього методу, отже, являють собою суму уліпристалу ацетату і його перехресно реагуючу метаболітів. Метод LC-MS/MS розробляють для застосування в дослідженні плазми і сироватки крові людини в період менопаузи і в період відсутності менопаузи, і цей метод дозволяє відділити і визначити як уліпристалу ацетат, так і його фармакологічно активний метаболіт, 17α-ацетокси-11β-[4-(Nметиламіно)-феніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон. Порівняльне дослідження біологічної засвоюваності також включає повторний аналіз зразків з використанням неселективного радіоімунологічного аналізу, за допомогою чого забезпечують точку відліку, з якою можна порівнювати результати, отримані в інших дослідженнях незалежно від застосовуваного аналітичного методу. Порівняльні дослідження біологічної засвоюваності проводять як фармакокінетичне допоміжне дослідження різних складів уліпристалу ацетату. Склади, що випробовуються, включають капсулу (10 мг) з мікронізованим ацетатом уліпристалу в 120 мг мікрокристалічної целюлози, і таблетку на основі уліпристалу ацетату (10 мг). Експерименти проводять з виконанням порівняння біологічної засвоюваності і біоеквівалентності уліпристалу ацетату або його метаболітів, в цих двох складах. Як розкрито в Таблиці 4 нижче, найкращий профіль 7 UA 101863 C2 5 абсорбції спостерігають для складу таблетки з наступними фармакокінетичними (PK) параметрами (середнє значення ± SD або діапазон): Сmax: 56,7±29,1 нг/мл, tmax: 0,63 години (середній діапазон: 0,50-2,00 години), AUC0-t: 171,79±85,59 год.нг/мл. Термін 'Сmax' означає пікове значення концентрації уліпристалу ацетату в плазмі крові. Термін 'AUC0-t' означає площу під кривою профілю концентрації в залежності від часу 0 до часу t. Термін 'SD' належить до стандартного відхилення. Таблиця 4 Уліпристалу ацетат (10 мг) Середнє значення Діапазон Капсула SD CV (%) Середнє значення Діапазон Таблетка SD CV (%) Тmax (год.) Сmax (нг/мл) AUC0-t (нг·год./мл) AUC0-∞ (нг·год./мл) (1) 1,13 0,50-3,00 60 35,0 170,58 193,37 15,0-64,1 20,0 57 53,4-291,9 84,18 49 62,9-315,4 96,93 50 56,7 171,79 189,86 20,7-94,5 29,1 51 74,3-291,7 85,59 50 85,7-340,7 99,90 53 (1) 0,63 0,50-2,00 63 (1) : Медіанне значення 10 15 20 25 30 35 40 Результати порівняльних досліджень біологічної засвоюваності також дозволяють передбачити, що уліпристалу ацетат вбирається швидше і має велику загальну біологічну засвоюваність для таблетки в порівнянні з капсулою. Середні значення С max і AUC0-t для уліпристалу ацетату є в найкращих випадках на 95 % і на 40 % вищі, відповідно, після введення таблетки в порівнянні з капсулою (дивись фігуру 1). Ця тенденція також позначається і простежується і на середніх значеннях Сmax і AUC0-t для активного монодеметилованого метаболіту, 17α-ацетокси-11β-[4-(N-метиламіно)-феніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, для якого середні значення Сmax і AUC0-t є на 92 % і на 25 % вищі, відповідно, для таблетки в порівнянні з капсулою. Ліпіди або поверхнево-активні речовини, які присутні в композиції в капсулах, як очікують, допомагають добитися миттєвого розчинення сполуки, і полегшують абсорбування як в шлунку, так і в кишечнику, з переважним абсорбуванням в кишечнику, тобто, з більш низьким абсорбуванням в GIT (шлунково-кишковий тракт). Однак, результати, отримані авторами винаходу, несподівано показують, що, в порівнянні зі складом в капсулах, склад в таблетках вбирається швидше, має більш високий пік концентрації в плазмі, і має велику загальну біологічну засвоюваність, що виміряно за допомогою AUC (площа під кривою), виміряною в дослідженні і екстрапольованою в нескінченність для вихідної сполуки і метаболіту. Фармакокінетичні результати демонструють переваги таблеткової форми в порівнянні з капсульною формою. Приклад 5: Профіль розчинення для таблетки відповідно до Прикладу 1 Дослідження процесу розчинення виконують з використанням різних таблеток, включаючи таблетку прикладу 1. Випробування розчинення проводять відповідно до загальної статті на лікарський засіб Європейської Фармакопеї з 2.9.3: - прилад з лопаттю для проведення випробування "Розчинення", - середовище для проведення випробування на розчинення: HCl 0,1 N розчин, - швидкість обертання: 50 обертів за хвилину, - температура: 37ºC ± 0,5ºC Результати, відображені на Фігурі 2, показують, що таблетки цього винаходу розчиняються повністю і швидко. Приклад 6: Порівняльні профілі розчинення Таблиця 5 представляє порівняльні профілі розчинення для таблеток прикладів 1 і 3, які містять різні співвідношення інгредієнтів. Результати несподівано показують, що таблетка Прикладу 1 має набагато кращий профіль розчинення, ніж таблетка прикладу 3, що ілюструє важливість конкретних ексципієнтів і співвідношень для складів на основі уліпристалу ацетату. 8 UA 101863 C2 Таблиця 5 Порівняльні профілі розчинення: розчинений уліпристалу ацетат (%) в залежності від часу (хвилини) Час (хв.) 0 5 10 20 30 45 60 Склад Таблиці 1 (Приклад 1) 0 80 91 95 94 94 96 Склад Таблиці 3 (Приклад 3) 0 71 83 89 91 93 93 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 1. Фармацевтична таблетка для перорального введення, яка містить уліпристалу ацетат в кількості 3-18 мас. %, разом з наступними ексципієнтами: розріджувачем в кількості 60-95 мас. %, зв'язувальною речовиною в кількості 0-10 мас. %, кроскармелозою натрію в кількості 110 мас. % і стеаратом магнію в кількості 0-5 мас. %, де мас. % означає кількість по масі, у вигляді процентного вмісту відносно загальної маси композиції. 2. Таблетка за п. 1, де зв'язувальна речовина знаходиться в кількості 1-10 мас. %. 3. Таблетка за будь-яким з пунктів 1 або 2, де розріджувач знаходиться в кількості 65-92 мас. %. 4. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-3, де зв'язувальна речовина знаходиться в кількості 1,5-8,5 мас. %. 5. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-4, де кроскармелоза натрію знаходиться в кількості 1,5-8,5 мас. %. 6. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-5, де стеарат магнію знаходиться в кількості 0,5-4 мас. %. 7. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-6, що містить 10 мас. % уліпристалу ацетату. 8. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-7, що містить 5-30 мг уліпристалу ацетату. 9. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-8, де розріджувач вибирають з групи, яка складається з моносахариду, дисахариду, поліолу - похідного моносахариди, і їх гідратів. 10. Таблетка за п. 9, де розріджувач вибирають з групи, яка складається з моногідрату лактози і манітолу. 11. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-10, де зв'язувальну речовину вибирають з групи, яка складається з полімерів. 12. Таблетка за п. 11, де зв'язувальну речовину вибирають з групи, яка складається з гідроксипропіл-метилцелюлози і повідону. 13. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-12, де розріджувач являє собою моногідрат лактози, а зв'язувальна речовина являє собою повідон. 14. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-13, що містить уліпристалу ацетат 6-12 мас. %, моногідрат лактози 71-87 мас. %, повідон 4,5-5,5 мас. %, кроскармелозу натрію 4,5-5,5 мас. % і стеарат магнію 1-4 мас. %. 15. Таблетка за п. 14, що містить уліпристалу ацетат 10 мас. %, моногідрат лактози 79 мас. %, повідон 5 мас. %, кроскармелозу натрію 5 мас. % і стеарат магнію 1 мас. %. 16. Спосіб отримання таблетки на основі уліпристалу ацетату за будь-яким з пунктів 1-15, де спосіб включає змішування інгредієнтів і уліпристалу ацетату і формування таблетки, переважно за допомогою вологої грануляції або за допомогою прямого пресування. 9 UA 101863 C2 Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10