Фармацевтична композиція для приготування інфузійних розчинів антимікробних препаратів, спосіб її одержання (варіанти)

Реферат: Винахід належить до фармацевтичних композицій для приготування інфузійних розчинів антимікробних препаратів, що містять високодисперсний наноструктурований кремнію діоксид колоїдний. UA 105260 C2 (12) UA 105260 C2 UA 105260 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до фармацевтичних препаратів, що призначені для приготування розчинів ін'єкційних форм антимікробних лікарських засобів, до технологій їх приготування, може використовуватися в медицині і ветеринарії для лікування інфекційно-запальних захворювань різної етіології, а також у фармацевтичній промисловості для виробництва субстанцій і готових лікарських форм. Традиційно, протягом багатьох десятиліть, для приготування розчинів більшості антимікробних (антибактеріальних і протигрибкових) препаратів з метою здійснення їх внутрішньовенних ін'єкцій та інфузій, у клінічній практиці найчастіше використовується вода для ін'єкцій, 0,9 % розчин натрію хлориду, 5 % розчин декстрози (глюкози), рідше - 0,45 % розчин натрію хлориду, 2 % та 10 % розчин декстрози, розчин Рінгера, розчин Рінгера з лактатом, розчини калію хлориду та натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій і деякі інші, які самі по собі не мають протимікробної дії й не роблять потенціюючий вплив на терапевтичну ефективність антимікробних лікарських засобів [1]. У зв'язку з цим, а також враховуючи той факт, що до теперішнього часу численні клінічно значимі штами мікроорганізмів набули у тому чи іншому ступені виражену резистентність до багатьох антимікробних препаратів, розробка нових оригінальних підходів з метою суттєвого підвищення антимікробної активності й клінічної ефективності численних антибактеріальних і протигрибкових лікарських засобів при лікуванні інфекційно-запальних захворювань, є актуальним завданням сучасної експериментальної фармакології й практичної медицини. Останніми роками виявлено, що використання різноманітних наночастинок як носіїв для доставки різних антибіотиків безпосередньо до клітин імунної системи, які забезпечують протиінфекційний захист організму (макрофаги), з метою підвищення внутрішньоклітинної концентрації цих препаратів і, відповідно, посилення їх антимікробних властивостей (що особливо важливе стосовно мікроорганізмів, персистируючих в цих клітинах: хламідії, мікоплазми, мікобактерії та ін.), а також для стимуляції антибактеріальної активності макрофагів та їх додаткового рекрутування в інфіковані тканини, є перспективним напрямом розвитку нових фармацевтичних технологій і нових ефективних методів антибіотикотерапії [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. Задачею цього винаходу є розробка фармацевтичних композицій для приготування інфузійних розчинів з порошкоподібних ін'єкційних форм антимікробних препаратів на основі використання натрію хлориду, декстрози і кремнію діоксиду колоїдного (КДК), що мають потенціюючий вплив на терапевтичну ефективність антибактеріальних і протигрибкових препаратів порівняно з традиційними розчинниками (вода для ін'єкцій, 0,9 % розчин натрію хлориду, 5 % розчин декстрози, розчин Рінгера та інші), які розглядаються в цьому винаході як прототипи), а також спосіб їх одержання. Технічним результатом, що досягається при реалізації цього винаходу, є посилення терапевтичної ефективності парентеральних форм антибактеріальних і протигрибкових препаратів на основі використання нано- і мікророзмірних частинок кремнію діоксиду колоїдного. Нано і мікророзмірні частинки кремнію діоксиду колоїдного, які відрізняються фармакологічне вигідними властивостями біосумісності, біорозподілу, біодеградації і малотоксичності, здатні при парентеральному введенні служити носіями антибіотиків для внутрішньоклітинної доставки в макрофаги, які концентровано розташовані у вогнищах запалення, спостережуваних в легенях, печінці, нирках, селезінці, лімфовузлах, серці, шкірі, сечовому міхурі та інших органах ссавців (тобто значно збільшувати концентрацію антибіотиків внутрішньоклітинне і в інфікованих тканинах організму), а також суттєво підвищувати протимікробну активність цих клітин імунної системи (зокрема, шляхом стимуляції вироблення оксиду азоту, а також активуючи процес фагоцитозу), тим самим достовірно посилювати терапевтичний ефект антибактеріальних і протигрибкових лікарських засобів [10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17]. Поставлена задача вирішена групою винаходів шляхом створення фармацевтичної композиції для приготування інфузійних розчинів антибактеріальних і протигрибкових препаратів. 1-ий варіант Фармацевтична композиція для приготування інфузійних розчинів антимікробних препаратів, розчинних в стерильній воді для ін'єкцій, 0,45 % та 0,9 % розчині натрію хлориду, яка відрізняється тим, що вона виконана у формі порошку, містить натрію хлорид і кремнію діоксид колоїдний у ваговому співвідношенні, що дорівнює 4,5 або 9: (1-5), відповідно. Розроблений спосіб одержання даної фармацевтичної композиції для приготування інфузійних розчинів антимікробних препаратів, що включає змішування натрію хлориду з іншими компонентами, який відрізняється тим, що натрію хлорид у формі порошку змішують з 1 UA 105260 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 порошкоподібним кремнію діоксидом колоїдним у ваговому співвідношенні натрію хлорид:кремнію діоксид колоїдний, що дорівнює 4,5 або 9:(1-5), відповідно, і одержану суміш піддають механічній обробці шляхом ударно-стираючих дій до збільшення масової долі дрібнодисперсних (менше 5 мікрон) частинок кремнію діоксиду колоїдного не менш ніж у 2 рази. Для приготування інфузійних розчинів на основі використання пропонованої фармкомпозиції одноразова доза сухого порошку антимікробного препарату (розчинного у воді для ін'єкцій), що зазначена в Інструкції зі застосування цього препарату, розчиняється в 10 мл води для ін'єкцій, після чого увесь об'єм одержаного розчину переноситься у флакон із сухим порошком вищезгаданої фармкомпозиції, ретельно струшується протягом 2-3 хвилин, потім одержана суспензія, що складається з розчину антимікробного препарату і фармкомпозиції, додатково розводиться в 50-100-200 мл 0,45 % або 0,9 % розчину натрію хлориду (залежно від складу композиції) та вводиться внутрішньовенно інфузійно згідно з вимогами, що зазначені в Інструкції зі застосування антимікробного препарату. 2-ий варіант Фармацевтична композиція для приготування інфузійних розчинів антимікробних препаратів, розчинних в стерильній воді для ін'єкцій, 2 % та 5 % розчині декстрози, яка відрізняється тим, що вона виконана у формі порошку, містить декстрозу і кремнію діоксид колоїдний у ваговому співвідношенні, що дорівнює 20 або 50:(1-5), відповідно. Спосіб одержання фармацевтичної композиції для приготування інфузійних розчинів антимікробних препаратів, що включає змішування декстрози з іншими компонентами, який відрізняється тим, що декстрозу у формі порошку змішують з порошкоподібним кремнію діоксидом колоїдним у ваговому співвідношенні декстроза:кремнію діоксид колоїдний, що дорівнює 20 або 50:(1-5), відповідно, і одержану суміш піддають механічній обробці шляхом ударно-стираючих дій до збільшення масової частки дрібнодисперсних (менше 5 мікрон) частинок кремнію діоксиду колоїдного не менш ніж у 2 рази. Для приготування інфузійних розчинів на основі використання пропонованої фармкомпозиції одноразова доза сухого порошку антимікробного препарату (розчинного у воді для ін'єкцій), зазначена в Інструкції зі застосування цього препарату, розчиняється в 10 мл води для ін'єкцій, після чого увесь об'єм одержаного розчину переноситься у флакон із сухим порошком вищезгаданої фармкомпозиції, ретельно струшується протягом 2-3 хвилин, потім одержана суспензія, що складається з розчину антимікробного препарату і фармкомпозиції, додатково розводиться в 50-100-200 мл 2 % або 5 % розчину декстрози (залежно від складу композиції) і вводиться внутрішньовенно інфузійно згідно з вимогами, зазначеними в Інструкції зі застосування антимікробного препарату. Терапевтична ефективність антимікробних препаратів при використанні пропонованої фармацевтичної композиції підвищується, якщо одержану суміш (натрію хлорид+КДК або декстроза+ КДК) піддають механічній обробці шляхом ударно-стираючих дій так, щоб частка часток КДК, які мають розмір 5 мкм, складала не менше 35 %. Для приготування фармацевтичних композицій використовувалися застосовувані у фармації кристалічний порошок натрію хлориду і кристалічний порошок декстрози, надані російським фармвиробником ТОВ "АБОЛмед", разом з антимікробними препаратами (амоксицилін+клавуланат, азтреонам, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон+ сульбактам, цефепім, меропенем, амікацину сульфат, азитроміцин, ванкоміцин, капреоміцин, фосфоміцин і воріконазол). Як КДК використовувався застосовуваний у фармації АЕРОСИЛ 200 (МНН - кремнію діоксид колоїдний), який виробляється фірмою "Evonik Degussa Corporation" (Німеччина), що складається з непористих наночастинок діоксиду кремнію округлої форми (середній діаметр 7-40 нм), об'єднаних в мікрочастинки неправильної форми, що мають розміри