Фармацевтична композиція ламівудину та зидовудину, спосіб її приготування (варіанти), комплект та спосіб пригнічення ретровірусної інфекції

Винахід стосується нових фармацевтичних композицій, поєднуючих агенти ламівудин і зидовудин у єдину дозовану форму, яку можна використовувати для лікування хвороб ссавців, включаючи людину, особливо таких хвороб, як вірусні інфекції і частково ретровірусні інфекції, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). ВІЛ викликає різні клінічні стани, включаючи СНІД і хронічні неврологічні розлади. Нещодавня поява різних режимів лікування з використанням багатьох ліків значно підвищила ефективність лікування ВІЛінфікованих пацієнтів. До появи цих способів лікування обмежувалось одним препаратом і мало обмежену ефективність. Лікування одними ліками звичайно дуже тривале і породжує небажані побічні явища. Крім того, така терапія є особливо вразливою до мутацій віруса ВІЛ і призводить до появи резистантних штамів ВІЛ. Лікування багатьма ліками знижує можливість розвитку резистантних штамів ВІЛ, оскільки одні ліки виключають резистантність до інших. Лікування багатьма ліками може навіть придушити реплікацію ВІЛ на час, достатній для знищення ВІЛ у тілі. Умовою успішності сучасного лікування багатьма ліками часто є суворе дотримання режиму лікування, який протягом дня може вимагати уведення багатьох різних ліків з точними інтервалами і з ретельною увагою до дієти. Недотримання режиму пацієнтом є добре відомою проблемою комплексних режимів лікування (див. Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., pp. 1704-1705, 1996; включено посиланням). Недисциплінованість пацієнтів є важливою проблемою при лікуванні ВІЛ, оскільки це може призвести до появи штамів ВІЛ, резистантних до багатьох ліків. Двома з багатьох ліків, які звичайно включають у режим лікування ВІЛ багатьма ліками, є ламівудин і зидовудин. Ламівудин, відомий також як ЗТС є синтетичним аналогом нуклеозиду формули (2R,цис)-4аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он. Ламівудин також згадують як (-)-2',3'дидеокси, 3'-тіацитидин. Було доведено активність ламівудину проти ВІЛ і таких вірусів, як гепатит В. Ламівудин можна придбати у Glaxo Wellcome Inc. як EPIVlR. Ламівудин і його використання проти ВІЛ описано у ЕР 0382526 і WO 91/17159. Кристалічну форму ламівудину описано у WO 92/21676. Сполучення ламівудину з іншими інгібіторами реверсивної транскриптази, зокрема, з зидовудином описано у WO 92/20344. Зидовудин, який має хімічну фориулу 3'-азидо-3'-деокситимідин, є аналогом пірамідиннуклеозиду і може бути придбаний у Glaxo Wellcome Inc. як RETROVIR. Він використовується для придушення ВІЛ і інших вірусів. Його описано у патентах США 4 818 538, 4 828 838, 7 724 232, 4 833 130 та 4 837 208, включених сюди посиланням. У листопаді 1995р. Федеральне агентство схвалило використання ламівудина у сполученні з зидовудином, як одного з найкращих засобів лікуванні ВІЛ-інфекцій у дорослих і дітей. Ламівудин виявив несподівані переваги при застосуванні у сполученні з відомими інгібіторами реплікації ВІЛ. Зокрема, ламівудин виявив синергічну антивірусну дію при використанні разом з зидовудином. Клінічні випробування показали, що комбінована терапія ламівудином і зидовудином затримує появу мутантів ВІЛ, резистантних до зидовудину. Сегрегація активних інгредієнтів у фармацевтичних порошках і гранула х є добре відомим явищем, яке призводить до нерівномірної дисперсії активних інгредієнтів у кінцевих дозованих формах. Деякими з факторів, що викликають сегрегацію, є розмір, форма і щільність часток. Особливі неприємності сегрегація приносить при спробах створити однорідну таблетку з кількома активними інгредієнтами, що мають різні щільності і розміри часток. Попередні спроби одержати таблетки, що містять ламівудин і зидовудин, не мали успіху саме з цієї причини. Хоча створені суміші спочатку були однорідними, під час обробки матеріалу перед штампуванням наставала сегрегація. Гліданти це речовини, які звичайно застосовують для поліпшення характеристик текучості гранульованих матеріалів і порошків шляхом зменшення тертя між частками (див. Lieberman, Lachman & Schwartz, Pharmatheutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, p. 177-178, 1989; включено посиланням). Гліданти звичайно додають у фармацевтичні композиції безпосередньо перед формуванням таблеток, щоб поліпшити протікання гранульованого матеріалу у порожнини пресформи при штамповці. Глідантами можуть бути колоїдний діоксид кремнію, безасбестний тальк, алюмосилікат натрію, силікат кальцію, порошок целюлози, мікрокристалічна целюлоза, кукурудзяний крохмаль, бензоат натрію, карбонат кальцію, карбонат магнію, стеарати металів, стеарат кальцію, стеарат магнію, стеарат цинку, stearowet С, крохмаль, крохмаль 1500, лаурилсульфат магнію і оксид магнію. Дослідження процесів сегрегації у фармацевтичних композиціях показали, що використання глідантів може підвищити однорідність композиційної суміші. У композиціях згідно з винаходом використання глідантів дозволяє створити і підтримувати гомогенність активних інгредієнтів під час обробки матеріалу перед пресуванням таблеток. Задачею винаходу є створення фармацевтичної композиції, у якій сполучено активні інгредієнти ламівудин і зидовудин, або їх фармацевтично прийнятні похідні, у достатньо гомогенізованій формі, і створення способу використання такої композиції. Другою задачею винаходу є використання глідантів для зменшення сегрегації активних інгредієнтів під час обробки матеріалу фармацевтичної композиції. Третьою задачею винаходу є створення фармацевтично прийнятного гліданту для фармацевтичної композиції, у якій сполучено активні інгредієнти ламівудин і зидовудин, або їх фармацевтично прийнятні похідні, щоб одержати суміш з фармацевтично прийнятною гомогенністю. Четвертою задачею винаходу є створення фармацевтичної композиції, яка містить ламівудин або його фармацевтично прийнятні похідні і зидовудин або його фармацевтично прийнятні похідні, а також один або більше фармацевтично прийнятних носіїв і, як варіант, інші терапевтичні і/або профілактичні інгредієнти. Фармацевтична прийнятність носіїв означає, що вони мають бути сумісними з іншими інгредієнтами і нешкідливими для пацієнта. П'ятою задачею винаходу є спрощення режиму лікування пацієнта, інфікованого ВІЛ і іншими вірусами, щоб полегшити витримування режиму спрощенням дозованої форми, яка містить фармацевтично прийнятні кількості ламівудину і зидовудину або їх фармацевтично прийнятних похідних. Ці та інші задачі пояснюються у описі винаходу, наведеному далі. Для вирішення першої задачі винахід передбачає створення фармацевтичної композиції, яка містить: а) безпечну і терапевтично ефективну кількість ламівудину або його фармацевтично прийнятної похідної, б) безпечну і терапевтично ефективну кількість зидовудину або його фармацевтично прийнятної похідної і с) фармацевтично прийнятний глідант. "Безпечна і терапевтично ефективна кількість" - це кількість ліків, сполуки, композиції, продукту або фармацевтичного агента, достатня для послаблення, обертання напрямку розвитку або лікування хронічної хвороби без сильного пошкодження тканин ссавця, якому уведено ліки або фармацевтичний агент. "Фармацевтично прийнятна похідна" означає фармацевтично прийнятні сіль, сольват, естер або сіль такого естеру, або будь-яку іншу сполуку, яка після уведення пацієнту здатна стати (безпосередньо або опосередковано) бажаним активним інгредієнтом або будь-яким його активним метаболітом або залишком. "Безпечна і ефективна кількість" - це кількість агента, потрібна для виконання ним функції, яку очікує від нього дослідник або клініцист, без сильного пошкодження тканин ссавця, якому уведено цей фармацевтичний агент. Для вирішення другої задачі винахід передбачає використання способу лікування, послаблення, обертання напрямку розвитку або придушення ретровірусних інфекцій, зокрема, ВІЛ-інфекцій, у ссавців, зокрема, людини, який включає уведення зазначеному ссавцю безпечної і ефективної кількості композиції згідно з винаходом. Для вирішення третьої задачі передбачається комбіноване використання ламівудину або його фармацевтично прийнятної похідної і зидовудину або його фармацевтично прийнятної похідної, а також фармацевтично прийнятного гліданту, при виготовлені медикаменту, призначеного для лікування ретровірусної інфекції, зокрема ВІЛ-інфекції. Зрозуміло, що термін "лікування" включає як профілактику, так і лікування хвороби, інфекції або їх симптомів. Композиція згідно з винаходом включає безпечну і терапевтично ефективну кількість 3'-азидо-3'деокситимідину (зидовудину) і його фармацевтично прийнятних солей, сольватів та їх похідних, безпечну і терапевтично ефективну кількість (-)-2',3'-дидеокси, 3'тіацитидину (ламівудину) і його фармацевтично прийнятних солей, сольватів і їх похідних разом з безпечною і ефективною кількістю фармацевтично прийнятного гліданта для підтримання однорідності композиції перед пресуванням таблеток. Типові розміри часток активних інгредієнтів є різними. Фармацевтична композиція є однорідною у тому розумінні, що інгредієнти по суті рівномірно дисперговані у усій тій частині готової композиції, яка містить ламівудин, зидовудин і глідант. Наприклад, якщо пресована таблетка має плівкове покриття, активні інгредієнти рівномірно дисперговані у осерді таблетки. Композиція згідно з винаходом може, як варіант, містити безпечну і ефективну кількість розріджувача, безпечну і ефективну кількість дезінтегранта і безпечну і ефективну кількість змащувача або будь-які інші безпечні і ефективні кількості наповнювачів, які звичайно використовуються у галузі. Ламівудин (відомий також як ЗТС) має формулу (2R,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5іл)-(1Н)-піримідин-2-он, відомий також як (-)-2’,3’-дидеокси, 3’-тіацитидин, є синтетичним аналогом нуклеозиду і виявляє активність проти ВІЛ. Дослідження in vitro показали, що внутрішньоклітинно ламівудин фосфорилується до 5'трифосфатметаболіту (L-TP). Головною дією L-TP є придушення реверсивної транскрипції обмеженням ланцюга вірусної ДНК. L-TP також придушує РНК- та ДНК-залежну ДНК-полімеразну активність ретровірусної реверсивної транскриптази. Енантіомери 2',3'-дидеокси, 3'тіацитидину мають однакову активність проти ВІЛ, однак, (-)-енантиомер (ламівудин) має значно нижчу цитотоксичність ніж (+)-енантиомер. (-)-енантиомер (ламівудин), 2',3'дидеокси, 3'тіацитидин, може містити невелику кількість (+)-енантиомера, тобто близько 10%, бажано не більше 5%, більш бажано менше 1% (за масою). Спосіб отримання ламівудину описано, між іншим, у WO 92/20669 та WO 95/29174, включених сюди посиланням. "Фармацевтично прийнятна похідна ламівудину" - це його фармацевтично прийнятні сіль, сольват, естер або сіль такого естеру, або будь-яка інша сполука, яка після уведення пацієнту здатна утворити (безпосередньо або опосередковано) ламівудин або будь-який його активний метаболіт або залишок. Зидовудин, який має хімічну фориулу 3'-азидо-3'-деокситимідин, є аналогом пірамідиннуклеозиду. Внутрішньоклітинно зидовудин ферментативно перетворюється у трифосфат зидовудин у, який інтерферує з вірусною РНК-залежною ДНК-полімеразою (реверсивною транскриптазою, придушуючи цим реплікацію вірусу. "Фармацевтично прийнятна похідна зидовудину" - це його фармацевтично прийнятні сіль, сольват, естер або сіль такого естеру, або будь-яка інша сполука, здатна після уведення пацієнту утворити (безпосередньо або опосередковано) зидовудин або будь-який його активний метаболіт або залишок. Способи приготування зидовудину описано у патенті США 5 011 829, включеному сюди посиланням. Гліданти це речовини, які звичайно застосовують для поліпшення характеристик текучості гранульованих матеріалів і порошків шляхом зменшення тертя між частками (див. Remington, The Science & Practice of Pharmacy, p. 1619, 19th ed., 1995, а також Lieberman, Lachman & Schwartz, Pharmatheutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, p. 177-178, 1989; включено посиланням). Поліпшені характеристики текучості допомагають зменшити кількість зупинок таблеткового пресу і мінімізувати відхилення маси таблетки. Гліданти звичайно додають у фармацевтичні композиції безпосередньо перед формуванням таблеток, щоб поліпшити протікання гранульованого матеріалу у порожнини пресформи при штамповці. Найбільш звичайним глідантом є діоксид кремнію (SiO2), який називають також колоїдним кремнієм, паленим діоксидом кремнію, паленим кремнеземом, легкою безводною кремнієвою кислотою або кремнієвим ангідридом. Гліданти включають також безасбестний тальк, алюмосилікат натрію, силікат кальцію, порошок целюлози, мікрокристалічну целюлозу, кукурудзяний крохмаль, бензоат натрію, карбонат кальцію, карбонат магнію, стеарати металів, стеарат кальцію, стеарат магнію, стеарат цинку, stearowet С, крохмаль, крохмаль 1500, лаурилсульфат магнію і оксид магнію. Здатність глідантів поліпшува ти характеристики текучості залежить від: (і) їх хімічних властивостей з увагою до хімічних властивостей інши х інгредієнтів композиції і (іі) таких фізичних характеристик, як розмір, форма і розподілення часток глідантів і інших компонентів гранульованих або порошкових композицій, а також вологості і температури композиції. Дослідження процесів сегрегації у фармацевтичних композиціях, порошках та гранулята х показали, що використання глідантів, знижуючи сегрегацію активних інгредієнтів, може підвищити однорідність композицій, порошків та гранулятів. Згідно з винаходом, вміст глід анту становить від 0,05 до 10%. Вміст нижче 0,05% не забезпечує достатньої гомогенності, вміст вище 10% не підвищує її. Бажаним глідантом є діоксид кремнію завдяки його інертності. Бажаною формою є палений колоїдний діоксид кремнію, який являє собою субмікроскопічний палений кремнезем і має вигляд легкого м'якого аморфного порошку. Його застосовують у кількості від 0,05 до 1,0%. Вміст нижче 0,05% не забезпечує достатньої гомогенності, вміст вище 1% вже не підвищує її. Коли гліданти використовують для підвищення текучості, їх звичайно додають до композиції під час змащування перед пресуванням таблеток (див. Remington, The Science & Practice of Pharmacy, p. 1619, 19th ed., 1995, включено посиланням). Однак, згідно з винаходом гліданти використовують у початковій суміші, щоб підвищити і підтримувати гомогенність під час обробки перед пресуванням. Бажаною формою фармацевтичної композиції згідно з винаходом є композиція для орального уведення. Така композиція може мати форму таблеток, капсул або іншу форму, придатну для орального уведення і сумісну з композицією згідно з винаходом, яка містить заздалегідь визначену кількість активних інгредієнтів. Найкращою формою є суха пресована таблетка. Композиції можуть містити безпечні і ефективні кількості наповнювачів, наприклад, зв'язуючих агентів, змащувачів або дезінтегрантів. Таблетки можуть також мати покриття, яке наносять у будь-який спосіб, відомий фахівцям і не порушуючий вивільнюючої здатності таблетки або інших фізичних або хімічних властивостей. Див. Remington, The Science & Practice of Pharmacy, 19th ed., 1995 (включено посиланням). За бажанням композицію можна модифікувати у будь-який спосіб, відомий фахівцям, щоб досягти постійного вивільнення активних інгредієнтів. Композиції можуть також містити безпечну і ефективну кількість інших активних інгредієнтів, наприклад, антимікробних агентів або консервантів. Композиції згідно з винаходом придатні для уведення людині або іншим ссавцям, зокрема, орально, але не виключено застосування інших способів уведення, поширених серед практикуючих фармацевтів и медсестер. Один з таких способів полягає у подрібненні твердої дозованої форми, змішуванні з придатним носієм і уведенні ректально клізмою. Інші способи включають локальне уведення і уведення інгаляцією. Зрозуміло, що кількість активних інгредієнтів, потрібних для лікування, залежить від багатьох факторів, включаючи природу стану, що лікується, віку і стан у пацієнта, і, зрештою, визначається лікарем або ветеринаром. Взагалі рекомендована доза ламівудина для орального уведення для дорослих і підлітків становить 150мг двічі на день у сполученні з зидовудином. Для дорослих з меншою масою тіла (менше 50кг (110 фунтів)) поточна рекомендована доза ламівудину становить 2мг/кг двічі на день у сполученні з зидовудином. Рекомендована доза ламівудину для пацієнтів-дітей у віці від 3 місяців до 12 років становить від 4мг/кг до 150мг двічі на день у сполученні з зидовудином. Взагалі, поточна рекомендована денна оральна доза зидовудина становить 600мг кількома прийомами у сполученні з іншими антиретровірусними агентами. Рекомендована оральна доза для дітей віком від 3 місяців до 12 років становить 180мг/м 2 кожні 6год. або 720мг/м 2 щоденно, але не більше 200мг кожні 6год. Композиції згідно з винаходом звільняють пацієнта від суворих вимог режиму лікування і не вимагає запам'ятовування складних розкладів прийому і доз. Об'єднання ламівудину і зидовудину у одній дозованій формі дозволяє уводити денну дозу за один раз або ділити її і уводити окремими частинами через належні інтервали. Таких субдоз може бути дві, три або більше на день, бажано дві. Композиції згідно з винаходом можна уводити як дві окремі сполуки у одній дозованій одиниці, яка містить, наприклад, від приблизно 15 до приблизно 1000мг, бажано від приблизно 100 до приблизно 500мг, найбільш бажано 150мг ламівудину, і від приблизно 30 до приблизно 1000мг, бажано від приблизно 200 до приблизно 500мг, найбільш бажано 300мг зидовудину у одній дозованій формі. Композицію згідно з винаходом можна використовувати у сполученні з іншими фармацевтичними композиціями як компонент режиму лікування з багатьма ліками. Композиції згідно з винаходом можуть мати вигляд упаковок, які містять безпечну і терапевтично ефективну кількість ламівудину або його фармацевтично прийнятної похідної, безпечну і терапевтично ефективну кількість зидовудину або його фармацевтично прийнятної похідної і ефективну кількість фармацевтично прийнятного гліданту. Для пакування таблеток, капсул, або інших твердих дозованих форм можна застосовувати будь-які відомі фахівцям способи, які не пошкоджують компонентів композиції згідно з винаходом. Таблетки, капсули, або інші тверді дозовані форми, придатні для орального уведення, можна пакувати і розміщувати, використовуючи різні матеріали, бажано у скляні і пластмасові пляшечки або пакуючи дозовані одиниці у блістерах. Засіб пакування може мати ярлик і надруковану інформацію про фармацевтичну композицію. Крім того, окрема упаковка може містити брошуру, повідомлення, попередження або листівку з інформацією про продукт. Таку форму фармацевтичної інформації у фармацевтиці називають вкладкою у упаковку. Така вкладка може бути прикріплена до упаковки або вкладена у неї. Вона разом з ярликом упаковки інформує про склад композиції. Ця та інша інформація з ярликів, яку використовують фа хівці з охорони здоров'я і пацієнти, описує композицію, дозування і інші параметри, визначені відповідними агентствами, наприклад, Агентством з продуктів харчування і ліків США. Композиції згідно з винаходом уводять людині або іншому ссавцю у спосіб згідно з винаходом у безпечній і ефективній кількості, як це було описано. Ці безпечні і ефективні кількості можуть варіюватись залежно від типу і розміру ссавця, що одержує лікування, і бажаних результатів лікування. Наведені далі приклади ілюструють окремі втілення винаходу. Вони є ли ше ілюстрацією і ні в якому разі не обмежують об'єму винаходу. Приклад 1 Інгредієнти Кількість (мг) зидовудин 300,00 ламівудин 150,00 мікрокристалічна целюлоза NF 269,63 крохмальний гліколят натрію NF 22,50 колоїдний діоксид кремнію NF 2,25 стеарат магнію 5,63 Приклад 2 Приготування Кількості компонентів у цьому прикладі процедури виготовлення обрано, базуючись на стандартній розфасовці (400кг) і можуть бути за потребою скориговані. Спочатку беруть компоненти у кількостях: Інгредієнти Кількість (мг) зидовудин 160,00 ламівудин 80,00 мікрокристалічна целюлоза NF 143,80 крохмальний гліколят натрію NF 12,00 колоїдний діоксид кремнію NF 1,20 стеарат магнію 3,00 Компоненти просіюють крізь сито Russel-SIV (14меш, отвір 1,4мм) або подібне з такими ж меш та отворами, і розміщують для змішування у контейнері з неїржавіючої сталі. Зидовудин, ламівудин, мікрокристалічну целюлозу NF, крохмальний гліколят натрію NF та колоїдний діоксид кремнію NF змішують протягом 20хвил. за допомогою змішувача типу, наприклад, Matcon-Buls, або V-змішувача, або подібного їм, після чого додають стеарат магнію і продовжують перемішування протягом приблизно 2хвил. Змащену суміш після цього пресують придатним для цього таблеточним пресом, наприклад, типів Courtoy R-190, R-200 або подібним їм. За потребою під час пресування проводять періодичну перевірку маси і твердості таблеток.