Фармацевтична композиція для лікування есенціальної тромбоцитемії

Реферат: Винахід належить до фармацевтичної композиції, у формі таблетки або капсули, яка включає частинки анагреліду і щонайменше 60 мг моногідрату лактози, при цьому щонайменше 90 % зазначених частинок анагреліду мають діаметр менше 10 мкм., яка у комбінації з моногідратом лактози дозволяє одержати лікарську форму зі зниженими характеристиками вивільнення при прийманні пацієнтом. Також, що зазначена композиція може додатково містити повідон, кросповідон, мікрокристалічну целюлозу і/або стеарат магнію. Крім того, винахід належить до застосування зазначеної вище фармацевтичної композиції та способу лікування ессенціальної тромбоцитемії зазначеною вище фармацевтичною композицію UA 106361 C2 (12) UA 106361 C2 UA 106361 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цей винахід відноситься до нової фармацевтичної композиції, що містить анагреліду гідрохлорид у комбінації з моногідратом лактози, і її застосуванню для лікування есенціальної тромбоцитемії. Первинна тромбоцитемія являє собою клональне або поліклональне мієлопроліферативне захворювання кровотворення, яке діагностують у 12 % пацієнтів з тромбоцитозом. Есенціальну тромбоцитемію (ЕТ) діагностують у 45 % пацієнтів з первинним тромбоцитозом (1). Щоб чітко диференціювати ЕТ від істинної поліцитемії (ІП) і мієлофіброзу (МФ), дослідницькою групою по істинній поліцитемії були визначені діагностичні критерії, (2) які пізніше були уточнені діагностичними інструкціями Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я (ВОЗ) (3, 4). Діагностичні інструкції ВОЗ уточнюють критерії дослідницької групи по істинній поліцитемії у відношенні ЕТ за допомогою включення даних по гістопатології кісткового мозку і щільності аргірофільних (ретикулін і колаген) волокон, щоб відрізняти ЕТ від ранніх префібротичних стадій ідіопатичного мієлофіброзу (ІМФ) (5, 6, 7). У пацієнтів з вторинним тромбоцитозом рівень тромбоцитів вище 1500000/мкл являє собою незалежний фактор ризику розвитку тромбоемболічних і геморагічних проявів (8). Додатковими незалежними факторами ризику є тромбоемболії або кровоточивість в анамнезі, мікроваскулярні симптоми і вік старше 65 років (9, 10, 11, 12, 13). Клінічні прояви варіюють від легких симптомів, таких як головний біль, запаморочення і зорові порушення, до ускладнень, що представляють загрозу для життя, таких як тромбоз, кровотеча та інсульт. Оцінка ризику для тромботичних епізодів становить 6,6 % на пацієнта у рік, зростає до 15 % на пацієнт у рік у пацієнтів у віці старше 60 років (14) і найвища у пацієнтів, що перенесли в анамнезі епізоди оклюзії (10). Прийнято вважати, що пацієнтам з групи високого ризику показана терапія, що знижує рівень тромбоцитів. Близько 50 % пацієнтів мають в анамнезі тромбоз або кровотечу на момент постановки діагнозу і належать до категорії високого ризику (15). Враховуючи всі незалежні фактори ризику, такі як рівень тромбоцитів 1500000/мкл, вік старше 65 років і фактори ризику серцево-судинного характеру, більше 50 % пацієнтів з діагностованою ЕТ потребують терапії. Крім того, пацієнти з симптомами і рівнем тромбоцитів нижче 900000/мкл мають ризик ускладнень і потребують терапії (16). Тромбоз великих судин може відбутися у молодих пацієнтів з рівнем тромбоцитів нижче 900000/мкл (17). Було продемонстровано, що зниження рівня тромбоцитів зменшує ризик клінічних ускладнень (18). Тому рівень тромбоцитів може служити як індикатор клінічних ускладнень. З'являється усе більше свідчень на користь того, що молоді пацієнти і пацієнти з рівнем тромбоцитів нижче 900000/мкл можуть одержувати користь від лікування, тому що зменшується ризик клінічних ускладнень і прогресуючого судинного захворювання. В останні роки були використані в основному два засоби лікування: гідроксисечовину (ГС) і альфа-інтерферон. Але в гідроксисечовини є недоліки: 1. ГС не селективна в плані зниження рівня тромбоцитів і впливає на інші компоненти крові, 2. Зростає кількість робіт у яких повідомляється про важкі побічні ефекти, що викликані ГС, включаючи лейкемію. Це особливо турбує, коли молоді пацієнти одержують зазначену терапію протягом тривалого часу. 3. Деякі пацієнти не реагують на терапію ГС. Альфа-інтерферон доводиться вводити підшкірно, цей препарат має різноманітні ефекти у відношенні інших клітинних ліній, і багато пацієнтів погано його переносять (19). Анагрелід (імідазо (2, 1-b) хіназолін-2 (3H)-он, 6,7-дихлор-1,5-дигідромоногідрохлорид) у цей час зареєстрований як препарат другої лінії для пацієнтів з тромбоцитемією. Механізм дії анагреліду селективний відносно мегакаріоцитів і тромбоцитів. Анагрелід можна приймати перорально. Не повідомлялося яких-небудь даних, що свідчили б про мутагенність і розвиток лейкемії при тривалому прийманні зазначеного лікарського засобу. Анагрелід ліцензовано в США з 1997 р. і в Європі з 2001 р. У цей час схваленим показанням для терапевтичного застосування анагреліду в Європі є наступне “для зниження підвищеного рівня тромбоцитів у пацієнтів, що мають ризик есенціальної тромбоцитемії, які не здатні переносити, терапію, що застосовується до них на даний момент, або якщо зазначена терапія не знижує у пацієнтів підвищений рівень тромбоцитів до прийнятних значень” (http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/xagrid/Xagrid.htm). Спочатку анагрелід був розроблений як інгібітор агрегації тромбоцитів. Механізм дії анагреліду включає інгібування активності тромбоцитарної цАМФ фосфодиестерази (20). Проте, зазначена активність не опосередковує зниження рівня тромбоцитів. Селективна активність відносно зниження тромбоцитів проявляється тільки в людей, відбувається при використанні набагато меншої дози (21) і опосередкована інгібуванням дозрівання 1 UA 106361 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мегакаріоцитів (22, 23). Анагрелід у терапевтичних концентраціях не діє на утворення колоній мегакаріоцитів і виживання тромбоцитів (22). Точний механізм дії в цей час невідомий. Проте, схоже, що метаболіти анагреліду мають сильну активність щодо зниження тромбоцитів і тому цілком імовірно вносять вклад у його дію (24, 25, 26). Отримані в цей час дані і співвідношення ризик-користь у більшості пацієнтів дозволяють віддати перевагу анагреліду як придатному засобу для терапії більш широкого кола пацієнтів. Сюди також відносяться пацієнти групи ризику молодше 60 років, які неохоче погоджуються починати лікування препаратами потенційно небезпечними відносно розвитку лейкемії, такими як гідроксисечовина. Анагрелід зазнає інтенсивного метаболізму in vivo і більше п'яти метаболітів можуть бути визначені в сечі за допомогою ВЕРХ аналізу (27). Два із зазначених метаболітів були ідентифіковані, а саме, біологічно активний 3-гідроксианагрелід і неактивний 2-аміно-5,6дихлор-3,4-дигідрохіназолон (що інакше називається RL 603)(26). У результаті нещодавніх преклінічних і клінічних досліджень фармакологічних особливостей анагреліду виникли важливі питання щодо його механізму дії та безпеки (26, 28, 29, 30, 31). Дійшли висновку, що, щонайменше, один, уже ідентифікований метаболіт, а саме, 3гідроксианагрелід, вносить вклад в основну фармакологічну дію анагреліду in vivo: зниження рівня тромбоцитів та інгібуючу активність у відношенні PDE 3, тоді як RL 603 позбавлений зазначеної дії (24). Анагрелід швидко перетворюється в 3-гідроксианагрелід, який досягає максимального рівня в плазмі приблизно на 45 хв. пізніше у порівнянні з лікарським засобом попередником (анагрелідом). Досить імовірно, що обидва з'єднання вносять вклад у фармакологічну активність in vivo. Як анагрелід, так і 3-гідроксианагрелід швидко виводяться з крові, свідчення кумуляції відсутні. Потрібно від декількох днів до декількох тижнів для досягнення оптимального контролю над рівнем тромбоцитів (29, 30). Тому навряд чи зниження рівня тромбоцитів опосередковане прямою фармакологічною активністю. У цей час невідома молекулярна мішень, що опосередковує ефект відносно мегакаріоцитів і, відповідно, довгочасного зниження рівня тромбоцитів, але вона може включати модуляцію функції c-MPL, що дає в результаті змінену спорідненість до тромбопоетину (28). Ця гіпотеза підтверджується спостереженням, що потрібно від 4-х до 7-и днів після припинення приймання анагреліду для того, щоб рівень тромбоцитів повернувся до значень, які були до початку терапії. Навпаки, було знайдено, що цАМФ-залежну PDE 3 являє собою молекулярну мішень, яка опосередковує гострі ефекти анагреліду відносно серцево-судинної системи і агрегації тромбоцитів (20). Головний біль, запаморочення і серцебиття являють собою часті негативні ефекти, що зустрічаються приблизно у 15-44 % пацієнтів протягом першого тижня терапії та, імовірно, опосередковані слакбовираженними серцево-судинними і церебральними ефектами терапевтичних доз анагреліду. Ослаблення даних побічних ефектів протягом 2-3 тижнів збігається з розвитком тахіфілаксії (29), яку також спостерігали при застосуванні інших інгібіторів PDE 3 (32). Проте, темпи розвитку і ступінь важкості побічних ефектів з боку серцевосудинної системи типу гіпотензії підвищуються при нарощуванні дозування вище 5 мг, корелюючи з рівнем ангреліду або, що більш важливо, з рівнем 3-гідроксианагреліду у плазмі (29). Також спостерігали підвищення ризику розвитку серцевої недостатності після тривалої терапії у пацієнтів, що одержували мілринон, інший PDE 3 інгібітор з позитивною інотропною активністю (35). Все-таки 3-гідроксианагрелід як інгібітор PDE 3 значно більш активний у порівнянні з анагрелідом (26). Можна припустити, що у пацієнтів, що одержують анагрелід, 3гідроксианагрелід у першу чергу опосередковує ефекти відносно серцево-судинної системи. Особливо неприємні побічні ефекти, такі як серцебиття, запаморочення або головний біль можуть бути викликані переважно 3-гідроксианагрелідом. Зазначені симптоми представляють проблему для пацієнтів, особливо на початку терапії і можуть бути пов'язані з передчасним припиненням курсу лікування, що наводиться в дослідженнях, який становить до 28 % (29, 30). Повідомляється про відмінності в прояві побічних ефектів при використанні різних лікарських форм анагреліду, при цьому згідно з даними число пацієнтів, що перервали курс лікування анагрелідом, становило від 8 до 28 % (29, 30, 31). Різні фармакокінетичні властивості можуть корелювати з відмінностями фармакодинаміки в плані переносимості та зниження рівня тромбоцитів. Уповільнені темпи абсорбції анагреліду можна зв'язати зі зменшеними максимальним і загальним рівнями анагреліду в плазмі, також як і зі значно більш низькими рівнями 3-гідроксианагреліду. Внаслідок чого можна чекати, що буде проявлятися значно менша частота PDE 3-залежних гострих побічних ефектів. У патентних заявках США 6,287,599 і 2004/0062800 наведений опис фармацевтичних композицій з уповільненим вивільненням і зниженою pH - залежністю профілів розчинності. Серед інших наведено опис таблеток, що містять анагрелід у кількості 2,44 мг анагреліду HCl на 2 UA 106361 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 таблетку. В WO2005/112917A1 наведено опис композицій, що містять селективні цитокінінгібуючі лікарські речовини, для лікування мієлопроліферативних захворювань, у яких анагрелід являє собою другу діючу речовину. У патентних заявках США 2007/104782A1 і WO2007/016350A2 наведено опис приготування таблеток з незалежним від рівня pH вивільненням діючої речовини і поліпшеними механічними властивостями, що містять співполімер метакрилової кислоти. У патентних заявках США 2005/0249814A1 і 2005/0008704A1 наведено опис лікарських форм, що містять сполуку, що має, щонайменше, одну карбоксильну групу, здатних швидко розчинятися при контакті з фізіологічними розчинниками. Метою цього винаходу є зробити доступною нову композицію анагреліду з уповільненим і добре передбачуваним профілем вивільнення, яка може бути використана для профілактики і лікування симптомів, пов'язаних з хронічними мієлопроліферативними розладами, такими як есенціальна тромбоцитемія, але яка позбавлена деяких добре відомих побічних ефектів терапії анагрелідом, що відносяться до його основного метаболіту, 3-гідроксианагреліду. Зазначена мета досягається за рахунок варіантів реалізації цієї патентної заявки. Цей винахід відноситься до нової композиції анагреліду, яка забезпечує вповільнене вивільнення активного інгредієнта анагреліду, причому анагрелід HCl перебуває в дрібнодисперсному стані. Показано, що фармацевтичні композиції, які містять анагрелід у комбінації з моногідратом лактози, дозволяють одержати лікарську форму зі зменшеними характеристиками вивільнення при прийманні пацієнтом. Зазначена фармацевтична композиція додатково може містити мікрокристалічну целюлозу і піролідони типу повідону і/або кросповідону. Графічні матеріали: Фігура 1: Концентрації анагреліду після приймання звичайної (P) або нової (N) лікарської композиції анагреліду (середнє ± стандартна помилка). Значення Cmax у плазмі крові значно різнилися (p