Спосіб одержання високочистої калієвої солі азилсартану медоксомілу

Реферат: Спосіб одержання калієвої солі азилсартану медоксомілу формули (І), в якому одержують сольват азилсартану медоксомілу формули II з розчинником, який являє собою диметилацетамід або N-метилпіролідон або їх суміші з іншими розчинниками, де сольват перекристалізовують з диметилацетаміду або N-метилпіролідону або їх сумішей з іншими розчинниками та на наступній стадії перетворюють на калієву сіль з використанням джерела калію у придатному розчиннику. O N O N O O O O N NK O O (I) UA 113668 C2 (12) UA 113668 C2 O N O N O O O N NH O O O (II) UA 113668 C2 5 Галузь винаходу Даний винахід відноситься до способу одержання калієвої солі (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол4-іл)метилового естеру 1-[[2'-(2,5-дігидро-5-оксо-1,2,4-оксадіазол-3-іл)[1,1‘-біфеніл]-4-іл]метил]2-етокси-1H-бензімідазол-7-карбонової кислоти формули (I) (калієвої солі азілсартану медоксомілу) O N O N O N (I) O O NK O O O 10 15 Рівень техніки Калієва сіль азілсартану медоксомілу (I), синтез якої описано у EP 1718641, EP 2119715, використовується при лікуванні гіпертонії. Азілсартан медоксоміл являє собою "проліки", які легко ферментативно перетворюються на азілсартан, що є високо селективним антагоністом рецепторів ангіотензину II AT1. Відповідно до патенту EP 2119715, азілсартан медоксоміл отримують по реакції вільної азілсартанової кислоти з медоксоміловим спиртом, що призводить до одержання азілсартану медоксомілу як сольвату з диметилацетамідом. Його перетворюють, шляхом кристалізації продукту із суміші ацетон/вода у десольватований азілсартан медоксоміл, який потім перетворюють на калієву сіль (I). O O N N HO O O N O O NH N OH O O (IV) N O O O O O N NH O O (II) (III) 20 Опис винаходу Даний винахід забезпечує спосіб одержання калієвої солі азілсартану медоксомілу формули (I) 25 O N O N O N O NK (I) O O O O що складається з того, що спочатку отримують сольват азілсартану медоксомілу формули II O N O N O N NH (II) O 30 O O O O з розчинником, який являє собою диметилацетамід або N-метилпіролідон або їх суміші з 1 UA 113668 C2 5 10 15 20 іншими розчинниками, одержаний у результаті сольват необов'язково перекристалізують, та, на наступній стадії, перетворюють, без десольватації, на калієву сіль з використанням джерела калію. Джерело калію являє собою, наприклад, калієву сіль 2-етилгексаноєвої кислоти, та розчинник, який використовують для перетворення калієвої солі, являє собою, наприклад, ацетон. Азілсартан медоксоміл (II) одержаний відповідно до патенту EP 2119715 проявляє максимальну чистоту 98,0 % як визначено ВЕРХ. Його десольватацією, відповідно до патенту, із суміші ацетон/вода фактично не досягають ані будь-якого додаткового очищення речовини, ані перекристалізації із суміші ацетон/вода. Крім того, така сировина не придатна для фармацевтичної продукції. Ми вже розглядали питання очищення азілсартану медоксомілу у нашій попередній заявці № CZ 2012-274, де ми використовували сольват з ацетоном, тетрагідрофураном або 1,2-диметоксиетаном для одержання сольватів для очищення. В нашому новому способі нами було несподівано знайдено, що одержаний неочищений продукт, що знаходиться у формі сольвату з диметилацетамідом, може бути перекристалізований таким чином, що продукт залишається сольватом з диметилацетамідом або сольватом з N-метилпіролідоном, та сольвати, отримані таким чином, можуть бути легко перетворені на чисту калієву сіль. Найбільшою перевагою даного способу є той факт, що кристалізація азілсартан медоксомілу у форму сольватів з диметилацетамідом або Nметилпіролідоном очищує речовину одночасно від домішок A та B, які фактично не видаляються сольватацією відповідно до основного патента. Домішка A: N N O N O N O O O N N O O N NH O O O Домішка B: O HN O O N N N O O N N O O O O O N NH O O O 25 Таблиця 1 Чистота ВЕРХ форм, отриманих шляхом кристалізації азілсартану медоксомілу Тверда форма Примітка Вихід Вихідний матеріал Неочищений азілсартан Одержаний відповідно до медоксоміл EP2119715 Кристалізований із суміші Несольватований ацетон/воді відповідно до азілсартан медоксоміл EP2119715 Сольват азілсартану Кристалізований із суміші медоксомілу з диметилацетамід/ізопропілдиметилацетамідом ацетат Сольват азілсартану Кристалізований із суміші Nмедоксомілу з Nметилпіролідон/ізопропілметилпіролідоном ацетат 2 Чистота Вміст Вміст ВЕРХ домішки A домішки В 80,1 % 97,59 % 0,5 % 0,34 % 96 % 98,2 % 0,35 % 0,34 % 90 % 99,77 % 0,03 % 0,09 % 69 % 99,84 % 0,02 % 0,08 % UA 113668 C2 5 10 Цікавим є те, що обидва сольвати можуть бути також отримані з несольватованої форми азілсартану медоксомілу шляхом кристалізації із сумішей диметилацетамід/ізопропілацетат або N-метилпіролідон/ізопропілацетат, тоді як структурно подібний диметил формамід не утворює сольват за цих умов. Тверді форми азілсартану медоксомілу можуть бути описані методами, які зазвичай використовують для характеристики твердої фази, такими як порошкова рентгенівська дифракція (ПРД), диференційна скануюча калориметрія (ДСК). Сольват азілсартану медоксомілу з диметилацетамідом (1:1) проявляє такі основні характеристичні піки при вимірюванні порошкової рентгенівської дифракції, з використанням CuKα випромінювання: 11,0; 12,1; 17,2, 25,3±0,2° 2Тета, та додатково такі інші характеристичні піки: 11,8; 19,5; 22,2; 24,3±0,2° 2тета. Перелік характеристичних піків наведено у Таблиці 2 та у вигляді порошкової рентгенівської дифрактограми на Фіг. 3. Ця форма також характеризується даними диференційної скануючої калориметрії (ДСК), див. Фіг. 4. Температура плавлення цієї форми становить 110-113 °C. Таблиця 2 ПРД - характеристичні дифракційні піки, що відповідають сольвату азілсартану медоксомілу з диметилацетамідом Пол. [°2Тета] 5,89 10,95 11,78 12,14 12,59 15,26 16,24 17,16 19,04 19,45 20,28 21,79 22,25 22,64 22,93 24,30 25,27 26,19 27,15 28,37 29,19 Міжплощинна відстань [A] = 0,1 нм 14,981 8,074 7,506 7,283 7,027 5,800 5,454 5,164 4,657 4,561 4,376 4,076 3,992 3,925 3,875 3,661 3,521 3,400 3,282 3,143 3,057 Відн. інт., [%] 18,8 100,0 24,3 50,4 17,9 20,3 35,5 50,3 59,6 28,4 10,7 26,3 39,9 22,6 18,4 35,5 38,0 18,0 21,5 6,9 6,6 15 20 Сольват азілсартану медоксомілу з диметилацетамідом може бути одержаний шляхом кристалізації з диметилацетаміду та іншого розчинника, в якому азілсартан медоксоміл розчиняється тільки обмежено, наприклад, ізопропілацетату, ізобутилацетату, етилацтетату, метилацтетату, ацетону, метилетилкетону та метилізобутилкетону. Кристалізацію проводять при температурі у діапазоні від 10 °C до 100 °C. Калієва сіль азілсартану медоксомілу характеризується такими основними піками, що були виміряні з використанням CuKα випромінювання: 6,15°, 13,96°, 18,72° та 21,37° ± 0,2°. Характеристичні піки ПРД представлені у Таблиці 3 та порошковій рентгенівській дифрактограмі на Фіг. 1. Ця форма додатково характеризується даними диференційної скануючої калориметрії (ДСК), див. Фіг. 2. 25 3 UA 113668 C2 Таблиця 3 ПРД - характеристичні диффракційні піки, що відповідають калієвій солі азілсартан медоксомілу Пол. [°2Тета] 6,15 13,33 13,96 14,74 15,55 16,98 18,72 21,37 22,78 23,76 24,40 25,56 26,83 27,47 31,26 33,76 5 Міжплощинна відстань [A] = 0,1 нм 14,366 6,635 6,338 6,007 5,693 5,217 4,736 4,156 3,900 3,742 3,645 3,482 3,320 3,244 2,859 2,653 Відн. інт., [%] 100,0 3,8 7,4 4,1 4,1 2,2 9,6 8,0 5,0 3,5 3,1 2,8 2,6 3,7 2,2 2,2 Сольват азілсартану медоксомілу з N-метилпіролідоном характеризується такими основними характеристичними піками на порошковій рентгенівській дифрактограмі, виміряній з використанням CuKα випромінювання: 10,9; 16,3; 17,2; 18,9; ± 0,2° 2Тета. Характеристичні ПРД піки представлені у Таблиці 4 та порошкова рентгенівська дифрактограма наведена на Фіг. 5. Ця форма додатково характеризується даними диференційної скануючої калориметрії (ДСК), див. Фіг. 6. Таблиця 4 ПРД - характеристичні дифракційні піки, що відповідають сольвату азілсартану медоксомілу з N-метилпіролідоном Пол. [°2Тета] 5,86 10,85 11,72 12,23 12,54 14,06 14,87 15,29 16,25 17,19 18,87 19,26 Міжплощинна відстань [A] = 0,1 нм 15,062 8,144 7,544 7,233 7,052 6,292 5,954 5,791 5,449 5,155 4,700 4,604 10 4 Відн. інт., [%] 14,5 100,0 38,7 31,4 13,2 4,9 14,0 25,8 48,2 46,5 55,0 26,1 UA 113668 C2 Продовження Таблиці 4 21,82 22,12 22,71 23,49 24,19 25,27 26,25 27,08 28,02 28,35 28,92 5 10 15 20 25 35 40 17,9 24,5 26,2 10,3 38,6 27,6 23,1 18,4 6,2 7,5 7,9 Сольват азілсартану медоксомілу з N-метилпіролідоном може бути одержаний шляхом кристалізації з N-метилпіролідону та іншого розчинника, в якому азілсартан розчиняється лише обмежено, такого як ізопропілацетат, ізобутилацетат, етилацетат, метилацетат, ацетон, метилетилкетон та метилізобутилкетон. Кристалізацію проводять при температурі у діапазоні 10 -100 °C. Стислий опис креслень Фіг. 1: Порошкова рентгенівська дифрактограма для калієвої солі азілсартану медоксомілу. Фіг. 2: Дані ДСК для калієвої солі азілсартану медоксомілу. Фіг. 3: Порошкова рентгенівська дифрактограма для сольвату азілсартану медоксомілу з диметилацетамідом. Фіг. 4: Дані ДСК для сольвату азілсартану медоксомілу з диметилацетамідом. Фіг. 5: Порошкова рентгенівська дифрактограма для сольвату азілсартану медоксомілу з Nметилпіролідоном. Фіг. 6: Дані ДСК для сольвату азілсартану медоксомілу з N-метилпіролідоном. Даний винахід більш детально описаний у робочих прикладах, наведених нижче. Приклади мають виключно ілюстративний характер та жодним чином не обмежують обсяг даного винаходу. Приклади Зразки у прикладі, наведеному нижче, характеризували за допомогою методів порошкової рентгенівської дифрактограми (ПРД) та диференційної скануючої калориметрії (ДСК). Кількості розчинників визначали за допомогою ГХ. Вимірювання ВЕРХ: Колонка Luna C 18, 5 мкм, 250  4,6 мм. Умови: буфер (Na2Н2РO4), pH=3; фаза A, фаза В - ацетонітрил. Час (хв) 5 25 30 35 30 4,070 4,016 3,913 3,785 3,676 3,522 3,392 3,290 3,182 3,145 3,085 Фаза A (%) 60 10 10 60 Фаза В (%) 40 90 90 40 Параметри вимірювання ПРД: Дифрактограми знімали за допомогою дифрактометра X'PERT PRO MPD PANalytical з графітовим монохроматором, використовували CuKα випромінювання (1=1,542 A), напруга збудження: 45 кВ, анодний струм: 40 мA, діапазон вимірювання: 2-40°, інкремент: 0,01°. Вимірювання проводили з використанням плоского порошкоподібного зразка, який розміщували на Si пластинці. Для первинних оптичних налаштувань програмованих діафрагм дивіргенції з опромінюваною площиною зразка 10 мм, використовували діафрагми Солера 0,02 рад та діафрагму проти розсіювання !4. Для вторинних оптичних налаштувань використовували детектор X'Celerator з максимальним розкриттям щілини детекції, діафрагми Солера 0,02 рад та діафрагму проти розсіювання 5,0 мм. Дані диференційної скануючої калориметрії (ДСК) вимірювали за допомогою пристрою DSC Pyris 1, виготовленого Perkin Elmer. Заряд зразка у стандартному A1 тиглі становив 3-4 мг та швидкість нагрівання становила 10 °C/хв. Використана температурна програма складалася з 1 хвилини стабілізації при температурі 50 °C та потім нагрівання до 250 °C при швидкості нагрівання 10 °C/хв. Як газ-носій використовували 4,0 N2 при потоці 20 мл/хв. 5 UA 113668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Приклад 1: Одержання неочищеного азілсартану медоксомілу відповідно до E P 2119715. 4-Толуолсульфонілхлорид (19 г), 4-диметиламінопіридин (2,5 г) та карбонат калію (18 г) додавали до розчину 2-етокси-1-((2'-(5-оксо-4,5-дігідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл)метил)1N-бензо[d]імідазол-7-карбонової кислоти (42,8 г, 0,1 моль) та 4-гідроксиметил-5-метил-1,3діоксол-2-он (16,3 г, 0,125 моль) у диметилацетаміді (450 мл) при охолодженні та суміш перемішували при температурі 8-10 °C протягом 3 годин. Потім, pH суміші доводили до 4,5-5 з використанням розведеної соляної кислоти, та нерозчинну фракцію, 25, відділяли після додавання води, піддавали аспірації та промивали водою. Після цього, неочищений продукт суспендували у суміші вода-ацетон та суміш перемішували при 35 °С протягом 2 годин. Після перемішування протягом ще 2 годин на крижаній бані нерозчинну фракцію піддавали аспірації, промивали водою та висушували у вакуумі при 40 °C. Отримували 42,7 г речовини (80,1 %). Чистота ВЕРХ: 97,6 %. Приклад 2: Одержання неочищеного азілсартану медоксомілу як сольвату з диметилацетамідом відповідно до EP2119715 4-Толуолсульфонілхлорид (22 г), 4-диметиламінопіридин (1,6 г) та карбонат калію (18,4 г) додавали до розчину 2-етокси-1-((2'-(5-оксо-4,5-дігидро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4іл)метил)-1N-бензо[d]-імідазол-7-карбонової кислоти (40 г) та 4-гідроксиметил-5-метил-1,3діоксол-2-oну (15 г) у диметилацетаміді (400 мл) при охолодженні та суміш перемішували при 30 °C протягом 3 годин. Потім, pH суміші доводили до 4,5-5 за допомогою оцтової кислоти та, після додавання води (210 мл), продукт, 49,7 г (864 %) осаджували як сольват з диметилацетамідом. ВЕРХ 97,3 %. Приклад 3: Одержання несольватованого азілсартану медоксомілу Неочищений азілсартан медоксоміл, одержаний у відповідності до Прикладу 2 (10 г), розчиняли у суміші ацетон/вода (7:3, 150 мл) за умов кип'ятіння зі зворотним холодильником. Після охолодження до лабораторної температури (25 °С) відділені кристали піддавали аспірації та висушували. Вихід 7,8 г (78 %). Чистота ВЕРХ: 98,2 %. Приклад 4: Одержання азілсартану медоксомілу як сольвату з диметилацетамідом Неочищений азілсартан медоксоміл, одержаний у відповідності до Прикладу 2, розчиняли у суміші диметилацетаміду (4 мл) з ізопропілацетатом (6 мл) у гарячому стані; після охолодження та аспірації, отримували 3,6 г (90 %) продукту. Чистота ВЕРХ 99,77 %. Приклад 5: Одержання азілсартану медоксомілу як сольвату з N-метилпіролідоном. Неочищений азілсартан медоксоміл, одержаний у відповідності до Прикладу 2, розчиняли у суміші N-метилпіролідону (4 мл) з ізопропілацетатом (7 мл) у гарячому стані; після охолодження та аспірації, отримували 2,8 г (69 %) продукту. Чистота ВЕРХ 99,84 %. Приклад 6: Одержання калієвої солі азілсартану медоксомілу Сольват азілсартану медоксомілу з диметилацетамідом (3 г) розчиняли у 60 мл ацетону при 45 °C та додавали калієву сіль 2-етилгексаноєвої кислоти (1,1 г, 75 % розчин). Після охолодження та аспірації продукту та його висушування при 65 °C та у вакуумі, отримували 2,14 г (77 %). Чистота ВЕРХ 99,90 %, вміст води 0,02 %. Приклад 7: Одержання калієвої солі азілсартан медоксомілу Сольват азілсартану медоксомілу з N-метилпіролідоном (3 г) розчиняли у 60 мл ацетону при 45 °C та додавали калієву сіль 2-етилгексаноєвої кислоти (1,1 г, 75 % розчин). Після охолодження та аспірації продукту та його висушування при 65 °C тау вакуумі, отримували 2,2 г (80,7 %). Чистота ВЕРХ 99,91 %, вміст води 0,04 %. Вихідну 2-етокси-1-((2'-(5-оксо-4,5-дігидро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл)метил)-1Нбензо[d]імідазол-7-карбонову кислоту (III) отримували у відповідності до такої схеми: O N O N N O HO N NH2 O O O O 55 O NH V O N N HO IV 50 O N N O N NH O III Приклад 8: Одержання етилового естеру 2-етокси-1-((2'-(5-оксо-4,5-дігидро-1,2,4-оксадіазол3-іл)біфеніл-4-іл)метил)-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбонової кислоти (V). Вихідний амідоксим (IV) суспендували у діетилкарбонаті (30 г) та додавали етоксид натрію (21 % в етанолі, 9 г). Суміш нагрівали при 80 °C протягом 2 годин, 20 мл розчинника видаляли перегонкою, додавали етанол (20 мл), воду (20 мл) та оцтову кислоту (3 г), та додатково додавали воду (20 мл). Суспензію перемішували при 50 °C протягом 1 години та охолоджували 6 UA 113668 C2 5 до 25 °C. Отримували 8 г (76 %) продукту. Приклад 9: Одержання 2-етокси-1-((2'-(5-оксо-4,5-дігидро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4іл)метил)-1Н-бензо[d]імідазол-7-карбонової кислоти (III). Вихідний етиловий естер азілсартану (V, 250 г) суспендували у розчині гідроксиду натрію у воді (56 г/800мл). Суспензію нагрівали при 50 °C протягом 4 годин, після того, як pH доводили до 4-5, продукт кристалізували з одержанням 232 г (98,5 %). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1. Спосіб одержання калієвої солі азилсартану медоксомілу формули І: O N O O O O O O NK N N O , (I) який відрізняється тим, що одержують сольват азилсартану медоксомілу формули II 15 O N O N O O O N NH O O O 20 25 30 35 (II) з розчинником, вибраним з групи, що складається з диметилацетаміду або N-метилпіролідону або їх сумішей з іншими розчинниками, де сольват перекристалізовують з диметилацетаміду або N-метилпіролідону або їх сумішей з іншими розчинниками; та, на наступній стадії, перетворюють на калієву сіль з використанням джерела калію у придатному розчиннику. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сольват з диметилацетамідом одержують шляхом кристалізації із суміші диметилацетаміду та іншого розчинника, в якому азилсартану медоксоміл розчиняється лише обмежено, де інший розчинник вибирають з групи, що включає ізопропілацетат, ізобутилацетат, етилацетат, метилацетат, ацетон, метилетилкетон та метилізобутилкетон. 3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що інший розчинник являє собою ізопропілацетат. 4. Сольват азилсартану медоксомілу з диметилацетамідом. 5. Сольват азилсартану медоксомілу з диметилацетамідом за п. 4, який проявляє наступні основні характеристичні піки на порошковій рентгенівській дифрактограмі, виміряній з використанням випромінювання СuK: 11,0; 12,1; 17,2, 25,3±0,2° 2Тета. 6. Сольват азилсартану медоксомілу з диметилацетамідом за п. 5, який додатково проявляє наступні характеристичні піки на порошковій рентгенівській дифрактограмі: 11,8; 19,5; 22,2; 24,3+0,2° 2Тета. 7. Сольват азилсартану медоксомілу з N-метилпіролідоном. 8. Сольват азилсартану медоксомілу з N-метилпіролідоном за п. 7, який проявляє наступні основні характеристичні піки на порошковій рентгенівській дифрактограмі, виміряній з використанням випромінювання СuK: 10,9; 16,3; 17,2; 18,9±0,2° 2Тета. 7 UA 113668 C2 5 9. Сольват азилсартану медоксомілу з N-метилпіролідоном за п. 8, який додатково проявляє наступні характеристичні піки на порошковій рентгенівській дифрактограмі, виміряній з використанням випромінювання СuK: 11,7; 24,2; 26,3. 10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що джерело калію являє собою калієву сіль 2етилгексанової кислоти. 11. Спосіб за п. 1 або 10, який відрізняється тим, що розчинник, використаний для перетворення азилсартану медоксомілу на калієву сіль, являє собою ацетон. 8 UA 113668 C2 9 UA 113668 C2 Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10