Фармацевтична композиція, яка містить апоморфін як активний інгредієнт

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції у формі розчину для парентерального введення, яка містить апоморфін як активний інгредієнт, співрозчинник, антиоксидант і воду, з рН більше за 4; способу виробництва такої композиції та застосування такої композиції для лікування хвороби Паркінсона. UA 113962 C2 (12) UA 113962 C2 UA 113962 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується фармацевтичної композиції у формі розчину, який містить апоморфін як активний фармацевтичний інгредієнт, зокрема, фармацевтичної композиції для парентерального введення. Апоморфін є фармацевтичним активним інгредієнтом, який застосовують для зниження "нападів вимкнення" у пацієнтів з запущеною хворобою Паркінсона. На даний час на ринку реалізуються три розчини апоморфіну: розчин для підшкірної інфузії, який реалізується під торговою маркою APO-go PFS, розчин для періодичних підшкірних ін’єкцій (болюсного введення), який реалізується під торговою маркою Apo-go у формі ампул; та розчин апоморфіну для періодичних підшкірних ін’єкцій (болюсного введення), який реалізується під торговою маркою Apokyn. Ці три нині присутні на ринку розчини мають рівень pH у діапазоні 3,0 – 4,0. Однак ці композиції викликають реакції у місцях ін’єкцій. Таким чином, медичним профілактичним заходом для їх інфузії є зміна місця ін’єкції кожні 12 годин, а для болюсного введення – обертання місця ін’єкції. Крім того, парентеральна підшкірна ін’єкція активного фармацевтичного інгредієнта (API), рецептованого у кислотних умовах, може призводити до in situ осадження та хімічного розпаду за фізіологічних умов та рівня pH. Низьке значення pH композиції, а також можливість осадження та розпаду медикаменту за фізіологічних умов, можуть викликати місцеві підшкірні реакції, такі, як почервоніння, свербіж, місцеві затвердіння ті вузли, які завдають болю та турбот. Це зазвичай трапляється у випадках введення апоморфіну шляхом підшкірної (SC) інфузії. Для підвищення місцевої переносимості лікування заявником було виявлено нову композицію з рівнем pH, наближеним до фізіологічного рівня pH, яка дозволяла уникати in situ осадження, підвищувала хімічну стійкість композиції й підвищувала концентрацію лікарського засобу, що дозволяло знижувати об’єм введення. Предметом даного винаходу є фармацевтична композиція у формі розчину, яка включає i) апоморфін як активну речовину, ii) змішуваний з водою співрозчинник, iii) антиоксидант, зокрема, антиоксидант, який є розчинним у суміші, яка складається з апоморфіну та співрозчинника, та iv) воду, причому рівень pH композиції є більшим за 4. Якщо не зазначено іншого, представлені нижче визначення викладено для пояснення значення та обсягу різних термінів, вжитих для опису цього винаходу. Термін “співрозчинник”, вжитий у даній заявці, стосується a) розчинника або суміші розчинників, що дозволяє включати активний інгредієнт до композиції для одержання потрібної дози у відповідному об’ємі і відповідає критеріям придатності до ін’єкційного введення; або b) водорозчинної твердої речовини, що дозволяє включати активний інгредієнт до композиції для одержання потрібної дози у відповідному об’ємі і відповідає критеріям придатності до ін’єкційного введення. Термін “антиоксидант” означає фармацевтично прийнятну сполуку, яка має антиоксидантні властивості з метою запобігання окиснювальному руйнуванню активної речовини та запобігання окиснювальному руйнуванню формоутворювачів. Термін “поверхнево-активна речовина” у контексті цього опису стосується сполуки або формоутворювача з поверхнево-активними властивостями, які застосовуються у даних композиціях здебільшого для поліпшення водорозчинності активного інгредієнта, допомагають захистити активну речовину від розпаду та обмежити in vitro осадження активного інгредієнта, якщо лише співрозчинник є недостатнім. Термін “модифікатор pH” у контексті цього опису стосується сполуки або формоутворювача, які застосовуються здебільшого для регулювання рівня pH композиції. Композиція згідно з даним винаходом включає апоморфін як активний фармацевтичний інгредієнт (API) (або активну речовину). Апоморфін як API може бути у формі солі або вільної основи. Згідно з даним винаходом, в оптимальному варіанті апоморфін передбачається у формі солі. Солі апоморфіну, які можуть застосовуватися для винаходу, в оптимальному варіанті є фармацевтично прийнятними солями органічних кислот, такими, як солі оцтової, метансульфонової, арилсульфонової, молочної, лимонної, винної, бурштинової, глутамінової, аскорбінової кислот, або фармацевтично прийнятними солями неорганічних кислот, такими, як солі хлористоводневої, бромистоводневої, фосфорної, сірчаної, азотної кислот. Згідно з іншим оптимальним варіантом втілення винаходу, апоморфін передбачено у формі 1 UA 113962 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вільної основи. Згідно з ще одним оптимальним варіантом втілення винаходу, апоморфін передбачено у формі солі, ще краще – апоморфін передбачено у формі гідрохлориду апоморфіну. У фармацевтичній композиції згідно з даним винаходом кількість апоморфіну як активного інгредієнта в оптимальному варіанті становить від 10 до 70 мг/мл. В іншому оптимальному варіанті втілення кількість апоморфіну становить від 10 до 65 мг/мл. В іншому оптимальному варіанті втілення кількість апоморфіну як активного інгредієнта вибирають з-поміж 10, 20, 30, 40, 50 та 60 мг/мл. Композиція згідно з даним винаходом включає співрозчинник, який дозволяє забезпечувати відповідність потрібним критеріям придатності до ін’єкційного введення фармацевтичної композиції. Співрозчинник є розчинником або сумішшю розчинників або водорозчинною твердою речовиною. Співрозчинник є змішуваним з водою (тобто, змішуваним принаймні у концентрації 5 % у воді при 25º C) або водорозчинним, відповідно. Він може бути вибраний, наприклад, з-поміж спиртів або поліолів, таких, як діоли, тріоли, маніт, або поліетери, або їх суміші. Якщо співрозчинник є спиртом, він може бути вибраний, наприклад, з-поміж етанолу, ізопропанолу. Якщо співрозчинник є поліолом, він може бути, наприклад, діолом, таким, як пропіленгліколь, або тріолом, таким, як гліцерин, або може мати більше 3-х гідроксильних груп, наприклад, як маніт, мальтит або похідні циклодекстрину, такі, як гідроксипропіл-βциклодекстрин (HPβCD) або сульфобутил-β-циклодекстрин (SBβCD). Якщо співрозчинник є поліетером, він може бути вибраний, наприклад, з-поміж поліоксіетиленгліколів або похідних поліоксіетиленгліколів, таких, як поліоксіетиленгліколь 400, Solutol® HS15, Cremophor ® ELP. В оптимальному варіанті втілення співрозчинник вибирають з-поміж спиртів або поліолів або поліетерів або їх сумішей, у ще кращому варіанті – з-поміж поліолів та поліетерів або їх сумішей. В іншому оптимальному варіанті втілення співрозчинник вибирають з-поміж діолів, тріолів, похідних циклодекстрину, поліетиленгліколів та похідних поліетиленгліколю або їх сумішей. У ще кращому варіанті втілення співрозчинник вибирають з-поміж пропіленгліколю, гліцерину, гідроксипропіл-β-циклодекстрину (HPβCD), сульфобутил-β-циклодекстрину (SBβCD), похідних поліетиленгліколів або їх сумішей. В оптимальному варіанті втілення кількість співрозчинника становить від 0,1 до 80 % (маса:маса) композиції, у ще кращому варіанті – від 0,2 до 70 % (маса:маса). Композиція згідно з даним винаходом також включає антиоксидант. Вищезгаданий антиоксидант в оптимальному варіанті є розчинним у суміші, яка складається з апоморфіну та співрозчинника(ів). Він може бути вибраний, наприклад, з-поміж кислот та їхніх солей, вітамінів та похідних, амінокислот, сульфітів або акцепторів вільних фенольних радикалів. Якщо антиоксидант є кислотою або його сіллю, він може бути вибраний, наприклад, з-поміж аскорбінової кислоти або її солей, таких, як аскорбат натрію, ізоаскорбінової кислоти або її солей, таких, як ізоаскорбат натрію, лимонної кислоти або її солей, таких, як цитрат натрію, молочної кислоти, яблучної кислоти. Якщо антиоксидант є вітаміном або похідною вітаміну, він може бути вибраний, наприклад, з-поміж токоферолу (вітаміну E), рибофлавіну (вітаміну B2), токоферол-PEG-сукцинату (похідної вітаміну), тролоксу (похідної вітаміну). Якщо антиоксидант є амінокислотою, він може бути вибраний, наприклад, з-поміж цистеїну, триптофану, гістидину, селеноцистеїну, N-ацетилцистеїну, таурину, глутатіону та глутатіон-глутатіону. Якщо антиоксидант є сульфітом, він може бути вибраний, наприклад, з-поміж сульфіту натрію, метасульфіту натрію. Якщо антиоксидант є акцептором вільних фенольних радикалів, він може бути вибраний, наприклад з-поміж бутилованого гідрокситолуолу, бутилгідроксиланізолу, коричної кислоти. В оптимальному варіанті втілення антиоксидант вибирають з-поміж кислот та їх солей, вітамінів та похідних вітамінів, амінокислот, сульфітів або акцепторів вільних фенольних радикалів, в оптимальному варіанті – з-поміж кислот та їх солей та сульфітів. У ще кращому варіанті втілення антиоксидант вибирають з-поміж аскорбінової кислоти та метасульфіту натрію, в оптимальному варіанті – аскорбінової кислоти.В іншому оптимальному варіанті втілення антиоксидантом є аскорбінова кислота, і співвідношення (маса:маса) апоморфіну / антиоксиданта становить від 1:0,01 до 1:3,0, в оптимальному варіанті - від 1:0,03 до 1:2,0, у ще кращому варіанті – від 1:0,05 до 1:0,50. В іншому оптимальному варіанті втілення антиоксидантом є метасульфіту натрію, і співвідношення (маса:маса) апоморфіну / антиоксиданту становить від 1:0,01 до 1:0,50, в оптимальному варіанті – від 1:0,03 до 1:0,30, у ще кращому варіанті – від 1:0,09 до 1:0,11. У ще кращому варіанті втілення антиоксидантом є метасульфіт натрію, і співвідношення (маса:маса) апоморфіну / антиоксиданту становить 1:0,10. Композиція згідно з даним винаходом може містити інші домішки, які зазвичай 2 UA 113962 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 застосовуються у таких фармацевтичних композиціях, такі, як поверхнево-активні речовини, модифікатори pH. Композиція згідно з даним винаходом може містити поверхнево-активні речовини або їх суміші. Вона може бути вибрана, наприклад, з групи, до якої належать жирні естери поліоксіетиленсорбіту або похідні поліетиленгліколю або полоксамери. Якщо поверхневоактивна речовина належить до групи жирних естерів поліоксіетиленсорбіту, вона може бути вибрана, наприклад, з-поміж поліоксіетилен (80) сорбіт моноолеату, поліоксіетилен (20) сорбіт монолаурату, поліоксіетилен (40) сорбіт монопальмітату, поліоксіетилен (60) сорбіт моностеарату. Якщо поверхнево-активна речовина є похідною поліетиленгліколю, вона може бути вибрана, наприклад, з-поміж жирних естерів поліетиленгліколю, таких, як поліетиленгліколь 660 12-гідроксистеарат (Solutol HS 15), або похідних поліетиленгліколю від рицинової олії, таких, як Cremophor ELP. В оптимальному варіанті втілення у композиції необов’язково є присутньою поверхневоактивна речовина. В іншому оптимальному варіанті втілення у композиції є присутньою поверхнево-активна речовина. В іншому оптимальному варіанті втілення поверхнево-активна речовина, присутня у композиції, має гідроліпідний баланс (HLB) від 8 до 20 у ще кращому варіанті – від 12 до 17. В оптимальному варіанті втілення у композиції згідно з даним винаходом є присутньою поверхнево-активна речовина, і поверхнево-активну речовину вибирають з групи жирних естерів поліоксіетиленсорбіту або похідних поліетиленгліколю або полоксамерів. У ще кращому варіанті втілення поверхнево-активну речовину вибирають з-поміж поліоксіетилен (80) сорбіт моноолеату, поліоксіетилен (20) сорбіт монолаурату, похідних поліетиленгліколю від рицинової олії та похідних поліетиленгліколю, у ще кращому варіанті – Cremophor ELP, або поліетиленгліколь 660 12-гідроксистеарату (Solutol HS 15). В оптимальному варіанті втілення у композиції згідно з даним винаходом є присутнім співрозчинник, і співвідношення апоморфіну : співрозчинника (маса:маса) у композиції становить від 1:0,1 до 1:40, в оптимальному варіанті – від 1:0,2 до 1:30. Рівень pH композиції є більшим за 4. В оптимальному варіанті втілення рівень pH композиції становить від 4 до 7, ще краще – від 5 до 7. У ще кращому варіанті втілення рівень pH композиції становить від 5,5 до 6,5. У ще кращому варіанті втілення рівень pH композиції вибирають з-поміж 5,8, 5,9, 6,0, 6,1 або 6,2. В оптимальному варіанті втілення, у композиції необов’язково є присутнім модифікатор pH. В іншому оптимальному варіанті втілення у композиції є присутнім модифікатор pH. Модифікатор pH може бути вибраний, наприклад, з-поміж гідроксиду натрію, бікарбонату натрію, гідроксиду калію, гідроксиду магнію та, якщо необхідно, кислот, таких, як хлористоводнева кислота. В оптимальному варіанті втілення у композиції є присутнім модифікатор pH, і його вибирають з-поміж гідроксиду натрію, бікарбонату натрію, гідроксид калію або гідроксиду магнію. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом є прийнятною для введення парентеральним шляхом. В оптимальному варіанті втілення композицію згідно з даним винаходом вводять підшкірним шляхом, у ще кращому варіанті – шляхом підшкірної інфузії. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом має низьку в’язкість і легко вводиться парентеральним шляхом через голку 27 калібру (G), у ще кращому варіанті – через голку 29G. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може застосовуватися для лікування з метою зниження "нападів вимкнення" у пацієнтів з запущеною хворобою Паркінсона. В оптимальному варіанті втілення композиція згідно з даним винаходом має застосовуватись як медикамент, призначений для зниження "нападів вимкнення" у пацієнтів з запущеною хворобою Паркінсона. Даний винахід також стосується застосування композиції згідно з винаходом як ін’єкційного розчину, зокрема, як ін’єкційного розчину для лікування хвороби Паркінсона. Крім того, винахід стосується способу приготування фармацевтичної композиції, як описано вище, причому вищезгаданий спосіб визначається нижчепереліченими етапами у такому порядку: - необов’язкову поверхнево-активну речовину зважують з наступним зважуванням співрозчинника в одному вмістищі; - антиоксидант зважують (окремо) і розчиняють у дегазованій воді; - розчин антиоксиданта додають до співрозчинника окремо або до суміші співрозчинника з поверхнево-активною речовиною при перемішуванні; - додають кількість дегазованої води, а потім розчин доводять до рівня pH приблизно 7,5 ± 3 UA 113962 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0,5, у ще кращому варіанті – приблизно pH 7; - апоморфін зважують і включають у вищезгаданий розчин і перемішують до повного розчинення; - рівень pH контролюють і регулюють у разі необхідності згідно з потрібними значеннями pH у діапазоні pH 4 - 7, в оптимальному варіанті – 5 - 7, з застосуванням модифікатора pH; - наприкінці додають решту дегазованої води до досягнення потрібного об’єму. Розчин в оптимальному варіанті захищають від світла. Дегазовану воду попередньо одержують шляхом циркулювання та барботування сухим газоподібним азотом у розчині протягом принаймні 30 хвилин і рівень кисню у розчині відстежують за допомогою оксиметра. Якщо не зазначено іншого, усі вжиті авторами технічні та наукові терміни мають значення, загальноприйняті серед спеціалістів у галузі, пов’язаній з цим винаходом. Представлені нижче приклад мають на меті лише пояснення вищезазначених процедур і не повинні розглядатись як такі, що обмежують обсяг винаходу. Експериментальна частина Приклад 1: Приготування розчину гідрохлориду апоморфіну у кількості 40 мг/мл, пропіленгліколю (PG) (45 %), аскорбінової кислоти (AA) (0,4 %), поверхнево-активної речовини полісорбату (PS80) (0, %), pH 6 100 мл розчину гідрохлориду апоморфіну у кількості 40 мг/мл приготовляють згідно з таким способом: - 0,3 г PS80 зважують у колбі. 45,0 г PG додають у колбу, яка містить PS80; - у мензурці зважують 0,4 г AA або 0,4 г аскорбату натрію. 5 г дегазованої води для ін’єкцій (WFI) додають до AA або аскорбату натрію і AA або аскорбат натрію розчиняють у дегазованій воді при магнітному перемішуванні; - розчин аскорбінової кислоти додають у колбу, яка містить PG та PS80; Мензурку, яка містить розчин AA, промивають 5 г дегазованої WFI. Цю промивальну WFI додають у колбу, яка містить PG, PS80 та AA. Розчин гомогенізують при магнітному перемішуванні. - 30 г дегазованої WFI додають у колбу, яка містить PS80, PG та AA, і розчин гомогенізують при магнітному перемішуванні. Потім pH регулюють на рівні 7,5 ± 0,5, застосовуючи 1M розчину NaOH (для максимального наближення до pH 7,0); - 4 г гідрохлориду апоморфіну зважують у скляному флаконі. Гідрохлорид апоморфіну вводять у флакон, який містить наповнювач, доведений до pH 7,0. Скляний флакон, який містить гідрохлорид апоморфіну, промивають 3 г дегазованої WFI. До розчину апоморфіну додають промивальну WFI. Гідрохлорид апоморфіну розчиняють при магнітному перемішуванні до повного розчинення гідрохлориду апоморфіну. - pH розчину апоморфіну після цього регулюють на рівні pH 6,0  0,2 за допомогою 0,1 M розчину NaOH; Розчин гідрохлориду апоморфіну підтримують при магнітному перемішуванні під час введення 0,1 M розчину NaOH. - Дегазовану WFI додають до розчину гідрохлориду апоморфіну з метою досягнення кінцевої маси 104,8 г розчину гідрохлориду апоморфіну. Розчин гідрохлориду апоморфіну гомогенізують при магнітному перемішуванні і перевіряють кінцевий рівень pH. Приклад 2: Дослідження стійкості розчинів апоморфіну при 30 мг/мл та 40 мг/мл Вміст апоморфіну та домішки аналізували, застосовуючи способи HPLC. Характеристики способу HPLC, який застосовували для визначення вмісту апоморфіну, є такими: Обладнання для HPLC Колонка : : Мобільна фаза : Розчинник для розведення : Швидкість потоку Виявлення Тривалість Температура Стандартний розчин : : : : : Alliance 2695 Waters YMC ODS-A 5 мкм, 46x150 мм, 200 Å 750 мл буфера : 0.03 M K2HPO4 pH 3 250 мл метанолу 0,75 г L-винної кислоти 0,1 % метасульфіту натрію (SM) 0,1 M HCl Барботування гелієм протягом принаймні 30 хвилин 1 мл/хв. УФ при 210 нм 20 хв Колонка : навколишня - Carousel : 5° C 0,05 мг/мл 4 UA 113962 C2 Об’єм ін’єкції Час утримання : : 25 мкл ~ 8,5 хв Характеристики способу HPLC, який застосовували для визначення домішок до апоморфіну, є такими: Обладнання для HPLC Колонка : : Мобільна фаза : Розчинник для розведення : Швидкість потоку Виявлення Тривалість Температура Стандартний розчин Об’єм ін’єкції : : : : : : Часутримання : Alliance 2695 Waters YMC ODS-A 5 мкм, 46x150 мм, 200 Å 875 мл буфера: 0,01 M K2HPO4 pH 3 125 мл метанолу 0,75 г L-винної кислота 0,1 % SM 0,1 M HCl Барботування гелієм протягом принаймні 30 хвилин 1 мл/хв. УФ при 273 нм 110 хв Колонка : навколишня - Carousel : 5° C 0,0025 мг/мл 20 мкл ортохінон : ~ 10 хв домішка A2 : ~ 27 хв домішка A1 : ~ 28 хв апоморфін : ~ 35 хв 5 10 15 20 25 Вміст домішок, який визначали шляхом розрахунку площі під кривою, є критерієм, який застосовували для оцінки стійкості дослідних зразків. Ступінь забарвлення аналізували, застосовуючи кольоровий тест згідно з Європейською фармакопеєю. Слід зазначити, що шкала кольорів (від 1 до 7) є обернено-пропорційною інтенсивності кольору, тобто, 7 означає безбарвний водний розчин, а 1 означає інтенсивно забарвлений розчин. Матеріали та композиції, які застосовуються для цього тесту, є забарвленими контрольними розчинами, приготовленими згідно з Європейською фармакопеєю. Кожну з нижчезазначених композицій (від 1 до 6) та їх підтверджувальні дані стійкості представлено далі у Таблиці 1. Композиція 1: 30 мг/мл апоморфіну, 35 % PG, 0,2 % PS80, 0,3 % SM, pH 6,0. Композиція 2: 30 мг/мл апоморфіну, 35 % PG, 0,2 % PS 80, 0,3 % AA, pH 6,0. Композиція 3: 30 мг/мл апоморфіну, 35 % PG, 0,3 % AA, pH 6,0. Композиція 4: 40 мг/мл апоморфіну, 45 % PG, 0,4 % AA, pH 6,0. Композиція 5: 40 мг/мл апоморфіну, 45 % PG, 0,3 % PS 80, 0.4 % AA, pH 6,0. Композиція 6: 30 мг/мл апоморфіну, 20 % HPβCD, 0,2 % PS80, 0,3 %SM, pH 6,0. (PG: Пропіленгліколь ; PS 80: Полісорбат 80 ; HPβCD: Гідроксипропіл β циклодекстрин ; SM : метасульфіт натрію; AA: аскорбінова кислота) Заголовки колонок для таблиць є такими: . pH. . ступінь забарвлення, зазначений як “Колір” . вміст апоморфіну, зазначений як “Орієнт. вміст (мг/мл)”, оскільки дані було отримано без застосування еталонного стандарту апоморфіну; . загальний вміст домішок, зазначений як “Заг. дом. (%)” 30 Приклад 3: In vivo випробування 5 UA 113962 C2 5 10 15 20 25 Фармакокінетичний (PK) профіль вибраних дослідних зразків оцінювали на щурах. Для кожного дослідного зразка використовували шість канюльованих щурів. Тварини отримували підшкірну ін'єкцію композиції у дозі 1 мг/кг у першому місці ін'єкції, підшкірну ін'єкцію відповідного наповнювача у другому місці ін'єкції та підшкірну ін'єкцію сольового розчину у третьому місці ін'єкції. Введені об'єми становлять від 0,03 до 0,2 мл/кг, залежно від концентрації композиції (від 0,5 до 30 мг/мл). Зразки крові збирали протягом 3-годинного періоду. Показники концентрації у плазмі визначали шляхом HPLC-MS/MS і розраховували параметри PK. Для оцінки місцевої переносимості випробуваних композицій тканини з 3-х місць ін'єкцій кожного щура збиралися й досліджувалися патологоанатомом. Показники від 0 до 4 (0: відсутність ефекту, 1: мінімальний ефект, 2: легкий ефект, 3: помірний ефект, 4: сильний ефект) визначали для кожного зразка і на їх основі виводили переносимість. Щурам вводили такі композиції (болюсна ін'єкція): Контроль: Apo-go PFS 5 мг/мл, pH 3,3 Тест 1: 29,12 мг/мл апоморфіну, 20 % SBβCD, 0,3 % SM, pH 5,9. Тест 2: 10 мг/мл апоморфіну, 0,2 % PS 80, 0,1 % SM, pH 4,2. Тест 3: 29,36 мг/мл апоморфіну, 0,2 % PS 80, 30 % PG, 0,3 % SM, pH 6,0. Тест 4: 29,36 мг/мл апоморфіну, 20 % HPβCD, 0,2 % PS 80, 0,3 % SM, pH 5,9. Тест 5: 29,36 мг/мл апоморфіну, 0,2 % PS 80, 30 % PG, 0,3 % SM, pH 4,1. (PG: Пропіленгліколь; PS 80: Полісорбат 80; SBβCD: Сульфобутиловий етер β циклодекстрин; HPβCD: гідроксипропіл β циклодекстрин; SM: метасульфіт натрію) Ці вибрані дослідні зразки порівнювали з контрольним розчином (APO-go) на профіль PK та місцеву переносимість. Фігура 1 (деталі фази абсорбції випробуваних композицій (1 мг/кг, SC у щурів)) показує профіль апоморфіну у плазмі протягом перших 14 хвилин для одержання параметрів PK фази абсорбції. Фігура 2 (профілі PK випробуваних композицій (1 мг/кг, SC у щурів)) показує загальний профіль апоморфіну у плазмі протягом 3-годинного періоду. Параметри PK цих випробуваних композицій у щурів (1 мг/кг - SC) представлено у Таблиці 2. Таблиця 2 Параметр Концентрація (мг/мл) pH Cmax (нг/мл) Tmax (хв) AUC (нг.год./мл) Біодоступність (%) APO-go  Тест 1 Тест 2 Тест 3 Тест 4 Тест 5 5,0 29,1 10,0 29,4 29,4 29,4 5,9 150 11 98 94 4,2 211 4 99 95 6,0 191 4 85 82 5,9 357 5 136 130 4,1 182 9 113 108 3,3 242 5 104 Контроль 30 35 40 Cmax: максимальне значення концентрації апоморфіну у сироватці щурів. Tmax: час після введення для досягнення концентрації апоморфіну значення Cmax. AUC: площа під кривою залежності профілю PK від часу. Загальний вплив апоморфіну для випробуваних композицій був цілком подібним до показника контрольного зразка, і значних розбіжностей PK не спостерігалося для п'яти випробуваних композицій, які є значно більш концентрованими за контрольну композицію APOgo. Таким чином, усі вони демонструють прийнятний профіль з точки зору PK. Приклад 4: Місцева переносимість Результати місцевої переносимості випробуваних композицій у щурів (1 мг/кг - SC) представлено у Таблиці 3. Таблиця 3 Параметр Концентрація (мг/мл) pH композиція Показник переносимості плацебо APO-go  5,0 3,3 2,7 0,3 Тест 1 29,1 5,9 2,4 0,6 6 Тест 2 10,0 4,2 3,7 0,5 Тест 3 29,4 6,0 2,3 0,3 Тест 4 29,4 5,9 3,0 0,2 Тест 5 29,4 4,1 3,2 0,8 UA 113962 C2 5 10 15 20 25 30 35 Примітка: показник переносимості для сольового розчину становив 0,1. Такий самий рівень переносимості, як для контрольного Apo-go, спостерігається для 5 випробуваних композицій, які мають концентрацію у 2-6 разів вищу, ніж у контрольного зразка (від 10 до 30 мг/мл для випробуваних композицій порівняно з 5 мг/мл для контрольного зразка). Таким чином, застосовуючи композицію згідно з даним винаходом, пацієнти зможуть отримати краще лікування на основі у 6 разів меншого об'єму ін'єкції, композиції з більш фізіологічно прийнятним рівнем pH та композиції, яка зазвичай є краще переносимою порівняно з контрольним APO-go. Приклад 5: 14-денне in vivo випробування підшкірної інфузії Профіль PK вибраних дослідних зразків оцінювали на щурах. Підшкірні мікронасоси імплантували 6 щурам для кожного досліджуваного зразка. Мікронасоси підшкірно імплантували у поперекову ділянку для безперервної інфузії у лопатковій ділянці. Тварини отримували підшкірну інфузію композиції у дозі 6 мг/кг/день (0,3 мг/кг/год.) відповідних композицій апоморфіну на тварину протягом 20 год./день протягом 14 днів. Зразки крові збирали у такі моменти: - День 1: 0 год., через 6 год. після початку інфузії і через 20 год. після початку інфузії (SOI), - День 7: через 20 год. після початку інфузії (SOI), - День 14: 0 год., через 20 год. після початку інфузії (SOI). Показники концентрації у плазмі визначали з застосуванням способу HPLC-ESI-MS/MS і розраховували параметри PK. Для оцінки місцевої переносимості випробуваних композицій, тканина з місця ін'єкції збиралася у кожного щура і досліджувалася патологоанатомом. Показники від 0 до 4 (0: відсутність ефекту, 1: мінімальний ефект, 2: легкий ефект, 3: помірний ефект, 4: сильний ефект) визначали для кожного зразка і на їх основі виводили переносимість. Щурам вводили такі композиції (інфузійна ін'єкція): Тест 1 (контроль): Apo-go PFS 5 мг/мл, pH 3,3 Тест 2: 30 мг/мл апоморфіну, 35 % PG, 0,2 % PS80, 0,3 % SM, pH 6,0. Тест 3: 30 мг/мл апоморфіну, 35 % PG, 0,2 % PS 80, 0,3 % AA, pH 5.8. Тест 4: 30 мг/мл апоморфіну, 35 % PG, 0,3 % AA, pH 5,9. Тест 5: 40 мг/мл апоморфіну, 45 % PG, 0,4 % AA, pH 5,9. Тест 6: 40 мг/мл апоморфіну, 45 % PG, 0,3 % PS 80, 0,4 % AA, pH 5,9. (PG: Пропіленгліколь; PS 80: Полісорбат 80; SM: метасульфіту натрію; AA: аскорбінова кислота) Ці вибрані дослідні зразки порівнювали з контрольним розчином (APO-go, Тест 1) на профіль PK та місцеву переносимість. Параметри PK цих випробуваних композицій у щурів (6 мг/кг/день – безперервна SC інфузія) після 1, 7 та 14-го днів представлено у Таблиці 4. Таблиця 4 Параметр Концентрація (мг/мл) pH Cmaxss (нг/мл) у 1-й день Cmaxss (нг/мл) у 7-й день Cmaxss (нг/мл) у 14-й день 40 45 Тест 1 (контроль) 4,58 3,3 12,95 10,35 15,21 Тест 2 Тест 3 Тест 4 Тест 5 Тест 6 28,9 6,0 17,16 13,01 9,68 29,6 5,8 13,43 9,79 8,73 30,4 5,9 12,19 11,53 7,30 39,5 5,9 13,51 7,17 2,76 37,2 5,9 10,02 9,25 9,54 Cmaxss: є максимальною концентрацією апоморфіну у плазмі в умовах стійкого стану. Значення у 1-й день розраховують як середній показник усіх значень концентрації, отриманих через 6 та 20 годин Після початку інфузії (SOI) (2 моменти забирання зразків). На 7-й день інфузії Cmaxss є середнім показником усіх значень концентрації у 7-й день (момент забирання одного зразка). На 14-й день інфузії є середнім показником усіх значень концентрації через 20 год. після SOI, тобто, наприкінці інфузії (EOI) (момент забирання одного зразка). Дані впливу апоморфіну вищезазначених випробуваних композицій були подібними до даних контрольного зразка. Параметри PK цих випробуваних композицій у щурів (6 мг/кг/день – безперервна SC інфузія) на 14-й день представлено у Таблиці 5. 50 7 UA 113962 C2 Таблиця 5 Параметр Концентрація (мг/мл) pH Cmaxss (нг/мл) у 14-й день AUC (нг.год./мл) 5 Тест 1 (контроль) 4,58 3,3 15,2 277 Тест 2 Тест 3 Тест 4 Тест 5 Тест 6 28,9 6,0 9,68 210 29,6 5,8 8,73 178 30,4 5,9 7,30 183 39,5 5,9 2,76 75 37,2 5,9 9,54 173 Cmaxss відповідає середній концентрації через 20 год. після SOI Значних розбіжностей PK для п'яти випробуваних композицій не спостерігалося. Отже, всі випробувані композиції демонструють прийнятний профіль з точки зору PK. Приклад 6: Місцева переносимість у 14-денному експерименті з підшкірною інфузією Дані місцевої переносимості випробуваних композицій у підшкірній інфузії 20 год./день у щурів при 6 мг/кг/день представлено у Таблиці 6. Показник переносимості визначали на 14-й день інфузії, тобто, у момент EOI. Таблиця 6 Параметр Концентрація (мг/мл) pH Показник переносимості Тест 1 (контроль) 4,58 3,3 3,0 Тест 2 Тест 3 Тест 4 Тест 5 Тест 6 28,9 6,0 29,6 5,8 30,4 5,9 39,5 5,9 37,2 5,9 2,8 2,3 2,7 2,4 2,6 10 15 Такий самий рівень переносимості, як для контрольного Apo-Go (Тест 1) спостерігався для випробуваних композицій, які демонструють у 6-8 разів вищу концентрацію. Таким чином, застосовуючи композицію згідно з даним винаходом, пацієнти зможуть отримувати краще лікування на основі у 6-8 разів меншого об'єму ін'єкції, композиції з більш фізіологічно прийнятним рівнем pH та композиції, яка зазвичай є краще переносимою порівняно з контрольним APO-go. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 35 40 1. Фармацевтична композиція у формі розчину для парентерального введення, яка включає і) апоморфін як активний інгредієнт; іі) змішуваний з водою співрозчинник; ііі) антиоксидант; та iv) воду, причому рівень рН композиції є більшим за 4. 2. Композиція за п. 1, у якій кількість активного інгредієнта становить від приблизно 10 до 70 мг/мл, переважно від 10 до 65 мг/мл. 3. Композиція за п. 1 або п. 2, у якій кількість співрозчинника, окремо або у суміші, становить від 0,1 до 80 %, і більш переважно від 0,2 до 70 %. 4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, у якій співрозчинник вибраний з-поміж спирту, поліолу або поліетеру або їх суміші, переважно з-поміж поліолів та поліетерів або їх суміші. 5. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, у якій співрозчинник вибраний з-поміж діолів, триолів, похідних циклодекстрину, поліетиленгліколів та похідних поліетиленгліколю або їх суміші. 6. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, у якій антиоксидант вибраний з-поміж кислот та їх солей, вітамінів та похідних вітамінів, амінокислот, сульфітів або поглиначів вільних фенольних радикалів, і переважно з-поміж кислот та їх солей та сульфітів. 7. Композиція за будь-яким з пп. 1-6, у якій антиоксидант вибраний з-поміж аскорбінової кислоти та метабісульфіту натрію. 8. Композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка додатково включає поверхнево-активну речовину. 9. Композиція за п. 8, у якій поверхнево-активна речовина має HLB від 8 до 20, і більш переважно від 12 до 17. 10. Композиція за п. 8 або п. 9, у якій поверхнево-активна речовина вибрана з-поміж жирного(их) естеру(ів) поліоксіетиленсорбіту або похідних поліетиленгліколю або полоксамерів. 8 UA 113962 C2 5 10 15 20 11. Композиція за будь-яким з пп. 1-10, у якій масове співвідношення апоморфін: співрозчинник становить від 1:0,1 до 1:40, і переважно від 1:0,2 до 1:30. 12. Композиція за будь-яким з пп. 1-11, у якій рівень рН композиції становить від 4 до 7, переважно від 5 до 7. 13. Композиція за будь-яким з пп. 1-12, яка додатково включає модифікатор рН. 14. Композиція за п. 13, у якій модифікатор рН вибраний з-поміж гідроксиду натрію, бікарбонату натрію, гідроксиду калію або гідроксиду магнію. 15. Композиція за будь-яким з пп. 1-14, яка є прийнятною для підшкірного введення, і переважно шляхом підшкірної інфузії. 16. Композиція за будь-яким з пп. 1-15 для застосування як медикаменту, призначеного для зниження "нападів вимкнення" у пацієнтів з запущеною хворобою Паркінсона. 17. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1-15 як ін'єкційного розчину. 18. Застосування за п. 17, де ін'єкційний розчин призначений для лікування хвороби Паркінсона. 19. Спосіб виробництва композиції за будь-яким з пп. 1-15, у якому: і) у контейнері зважують співрозчинник; іі) окремо зважують антиоксидант і розчиняють у дегазованій воді; ііі) при перемішуванні додають розчин антиоксиданту до співрозчинника; iv) додають кількість дегазованої води, а потім розчин доводять до рівня рН приблизно 7,5±0,5, переважно приблизно рН 7; v) зважують апоморфін і вводять у вищезгаданий розчин і перемішують до повного розчинення; vi) контролюють рівень рН і, за необхідності із застосуванням модифікатора рН, регулюють значення рН до рівнів від 4 до 7, переважно від 5 до 7; vii) додають решту дегазованої води до досягнення необхідного об'єму. 9 UA 113962 C2 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10