Спосіб одержання хінолонов

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ 3(5» С 07 D 215/36, А 61 ff 3L/47 . ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТШЕЙ И (21) 289/303/23-04 (22) 26.ОЗЛЮ ( З ! ) 79ІО558 (32) 27,03.79 (33) иеликобрктания (46) ( 5 . 1 1 , 8 4 . Бюл. № 42 (72) Vohr Вистор Давиес, Джеймс Фрасер, Кеннет Джон Никол, Раймонд Паркинсон, Малькоиьм Фримен Сим., Давид Брайан Йатес(Великобритания) (71) Дзе Бутс Комлани ГО1С(Велнкобритания'[ (53) 547.781.785.07(088.8) (56) 1. Злъдерфилд Р. Гетероциклические соединения, Т.!У. М., Изд. ИЛ., 1955. ( 5 4 ) ( 5 7 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛОНОВ общей формулы: где ь - 1 или 2; с 1-6 атомами углерода, R1~ бекзил, аллил пропаргил, этоксика^бонил-метил, 2-оксиэтип или 3,4-диметоксибензил; метшт; 2 и 5 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, метоксиггуапу, МРТИЛ» хлор^ бром или фтор при условии, что когда Яъ и R 4 являются водородом, R^ -водород ипи 7-метил, тогда Ri содержит более 2 атомов угл'ерода, с т л и ч а ю і и й с я^тем, ц что соединение формулы или соответствующее формулы ^-Rg имеют указанные значения. £fe водород или алкил с Ї-6 атомами углерода; ^7 ~ ^ ^ алкил n-i или 2 подвергают взаимодействию с ортомуравьиным сложным эфиром и выделяют целевой продукт, или при RG~ водород, проводят последующее алкилирование или в случае необходимости окисляют полученный продукт^ когда п=1, с вьщелением целевого продукта. Приоритет по признакам. 23.03.79 при ( = I или 2,R,-алкил і с 1-6 атомами углерода» бензил, аплил, пропаргил, этоксикарбонилметил, 2-оксиэтил или 3^4-диметокснбензил й2-метил,^-Р5могут быть одинаковыми или различными и означают водород, метоксигруппу, метил, хлор^ бром или фтор при условии, что когда R 3 и R 4 - водород,Rff-водород или 7-метил, тогда R1 содержит бопее двух атомов углерода, R^-C^- 1 алкил, Я7~С1_Ь алкил; 26.03.80 при Rfe-водород. § С С № 00 оо о» 1 11 24886 2 Изобретение относится к способу с ортом>равьиным сложным эфиром получения новых хинолонов общей и выделяют целевой продукт, или формулы при Rfe- водород, проводят последующее алкилирование или в случае необходимости окисляют полученный продукт, 5 когда п=1, с выделением целевого продукта. 10 где п-1 или 2; Rт':.фатом нагпич, а затем выпаррюаo t с я . їве,>д^;и остаток кристаллизуется чо -'.тано.г;, с использованием древес™ •їїго угля, в результате получается 7-хлор- 1-метч.п-> метилсульфоиил-4хинолон, т. п;1. 24 І - 242 Л С. П Т! и м е р f К Диметилсульфат \ 2 } 2 мл )иоь'сіпєлі.н* t добавляется в иег^мешнЕаемую смесь 7-хлор~6~меток.:н-3-метилтио~^-хинопони 15 ,42 г j • содержащего лекторов количество Ь-хлоо-иаомерл, безводного карбона"а лчЧлчяП^ ї-їь, б>ганона(400 м л ! . Смесь ЇЛКІІЯТЇІТ?it riTJw температуре 24886 дефлегмирования в течение ночи, а затем в горячем состоянии фильтруется. Горячий фильтрат охлаждается, при этом кристаллизуется 7-лЯОр-в5 метокси-!~метил-3~метилтно-4-хинолон*т.гш. 220-222°С. Исходный материал для реакции получают следующим образом. Натрий(7^65 г)растворяется в 10 безводном метаколе(450 млїи раствор выпаривается досуха. Полученный метилат натрия суспендируется в безводный диэтиловый простой эфир (300 мл). Суспензия перемешивается при 0 б С и затем в нее покапельно 1S добавляется метішметилтиоацетлт (40 гї. Смесь перемешивается при 0 С в течение I 4t а затем обрабатывается покапельио метилформиатом(21 г(. Смесь перемешиваете f при 0 С в 20 течение 1 ч, а затем при комнатной температуре перемешивание продолжается в течение ночи. Полученная в результате суспензия твердого вещества экстрагируется водой(300 мл) 25 и объем водного экстракта доводится до 333 мл добавлением воды. Водный экстракт, содержащий метил-З-окси-2метилтиокрнлат, соль натрия(0,33 моль 1 добавляется в перемешиваемый раствор З-хлор-4- метоксианилина(52 г) в смеси воды(800 мл)и 11,6 Н раствора соляной кислоты(33 мл )при 0°С. Смесь перемешивается в течение 30 мин и продукт собирается фильтрацией, в результате получается новое промежуточное соеди'нение метил 3~(3-хлор-4-метокси~ анилино ї-2-мегилтиокршїат, т.пл. И0-П2°С. Этот акрилат (77,6 г)добавляется в 40 дифениловый простой эфир(200 мл), который перемешивается при 25О°С в атмосфере азота. После перемешивания при 250 С в течение 15 мин смесь охлаждается. Полученный осадок собирается фильтрацией, в результате получается новое промежуточное соединение 7-хлор-б-метокси~3~метилтио-4хинолок, т.пл. 288-290°С. Исследование при помощи тонкослойной хроматографии показало присутствие небольшо- 50 го количества соответствующего 5хлор-изомера. П р и м е р 12. 7-Хлор-6-метокси1-метші-3-метилтио--4-хинолон (1,5 г ) -^ растворяется в дихлорметане (75 мл? и полученний раствор обрабатывается покапельно при -20°С раствором 3ллорпербензойной кислоты(85%І 1,203 г) 8 н дихлорметане (75 м л і . Реакционная смесь с л и в а е т с я в насыщенный водный раствор бикарбоната катрня(300 мл) и смесь э к с т р а г и р у е т с я дихлорметаном ( 4 - 5 0 м л ) . Органический э к с т р а к т , не содержащий перекиси, сушится и выпар и в а е т с я . Полученное в результате, твердое вещество перекристаллизовывается из з т и л а ц е т а т а : метанола 9 в р е з у л ь т а т е получается 7 - х л о р - 6 метокси-1 - м е т и л - 3 - метилсульфинил-4- • хинолон, т . п л , 263-265°С. П р и м е р 1 2 а . По методике примера 5 N-этилантраниловую кислоту превращают в 1,2-дигидро-1-этил2 , 4 - д и о к с о - З , 1 ~ ( 4 Н ) - б е н з о к с а з и н . По методике примера \ этот бензоксазин превращают в З-метил-сульфинил-1этил-4-хинолон, т . п л . 156-158 С, П р и м е р 13. По примеру 1I соответствующие 1-незамещенные хинолоиы метилируются, в результате образуются следующие соединения а-е. Соединения I- и получают так же, но для соединений £ -] метилирование осуществляется в водном растворе гидрата окиси калия при 0-5*4; и в водном растворе гидрата окиси натрия при комнатной температуре для соединений к- п . 1~Метил-3-метйлтио-7~трифтофме~ тил-4-хинолон, т . п л . 160-162°С ( a l ; в) 7-третичн. -бутил-I-метил-3— метилтио~4-зшнолон, т . п л . 165-168 е С (из этилацетата!; с) 7-хлор-1,6-диметшї-З-метилтио-4-хинолон, т . пл. 2М-212°С (из этанола);а)1 ,5,7-триметил-З-метилтио-4-хинолон, т.пл^ '146-147^ (из этанола); е) 5,7дихлор-1-метил-З-метилтио-4-хинолон C т . п л . 194-195 C; f)7-метокси-Іметил-З-метилтно-4-хинолон, т.пл. !55-157°С(из этилацетата: петролейного эфира); %) 8-фтор-1-метил-3метилтио-4-хинолон, т . п л . 145-147°С; Ь}7-хлор~3-этилтио-1-метил-4хинолон, т . п л . 146-148°С(из этанол а ! ; її б-ацетил-1-метил-З-метилтио4~хинолона, т ; п л . 183-184°С(из этилацетата: петролейного эфира); 1}изомерная смесь 7-ацетил-1-метилЗ-метилтио-4-хинолона и 5-ацетил-1метил-З-мєтилтио-4-хинолона, т.пл. е Ї48-150 С, Жидкостная хроматография при высоком давлении на силикагеле, покрытом 11% октадецилсиланом,.и использование в качестве элк>ента смеси метанол: вода 35:65 со скоростью Ї00 мл/мин дает чистый 7-изомер, 10 9 11 24886 примеру П . Соответствующий анилин т.гаї, 245-246йС;к} 6-хлор-7-метокси превращается в сложный эфир акрилата 1-метил-3-метилтио-4-хинолон,т.пл* формулы У1, который затем подверга227-229*С (из бутанола) І і)7-фтор~6ется циклизации, в результате обраметокси-І-метил-З-метилтио-4-хинозуется хинолон формулы УІІ лон, т.пл. 2Ю-212°Сіиз этанола); > I 1-метил-3-четилтио-7-изопропилm 4-хинолон, т.пл. П4-115°С(иэ смеси этанол: диэтиловый простой эфир); п) изомерная смесь 7-фтор- и 5-фторI-метил~3-метилтио-4~хинолона. 10 Изомеры разделяются при помощи жидкостной хроматографии при высоком давлении иа силикагеле. Этиоирование Н VI! этилацетатом со скоростью 200 мл/мин дает 7-фтор-1-метил-3-метилтио-415 хинолон, т.пл. 2б1-2бЗ°С. Таким образом получают новые Необходимые З-Н-4-кинолоны для промежуточные соединения, представленприведенных реакций получают по ные в табл. 1,2 . Т а б л и ц а Акрилаты формулы VI Т.пл.°С W сн. 73-75 сн. 53-54 З-СІ-4-CtL сн 88-90 3,5-ІСН 4 ) г СН; 94-96 3-CF 124-128 3,5-С1г з-осн3 сн, ъ 2-F сн. с2н5 3-С1 76-78 Масло 56-58 85-87 з-ососн сн. 73-75 З-ОСН--4-С1 сн. 115-116 сн, 85-86 3-изопропил сн. 50-52 3-F сн, 83-86 я І II }2 124886 Т а б п и В * 2 Хинолоны формулы VII Т.пл.,°С z w 300-305 7-CFj 7~t-бутил ч 7-С1-6-СН3 сн 239-241 сн сн сн 5,7-Clj 238-240 314-316 218-220 7-ОСН* 8-F сіц 2ІЗ-215 2А8-250 7-С1 6-ОСОСН» сн 3 7-ОСОСН * ъ 6-С!-7-ОСНэ сн і 189-191 сн, 315-320(разлож.) сн 3 292-294 6-OCH-7-F* сн 7-изопропил 265-269 г сн 1149-151 234-236 7-F* *Соответствукщие 5-изомеры также присутствуют. Продукт используется на следующей стадии без какого-либо разделения изомеров. П р и м е р 14. По примеру 12, петролейный эфир ); ^}8-фтор-1-метилсульфиды а - к из примера 13 окисляЗ-метилсульфинил-4-хинолон, т.'пл. ются в следующие сульфоокиси: а\) 1161-162°С (из смеси зтил ацетат: метил-3-метилсульфинил-7-трифторпетролейный эфир ); ;Ы /-хлор-3-этилметнл-4-хинолон, т.пл. 218-220°С сульфинил-1-метил-4-хинолон, т,пл. (из смеси циклогексан: этил ацетат); 180-|82°С(из смеси этил ацетат: в ) 7-треткчн. -бутил-1-метил-Зэтанол|; її 6-ацетил-І-метил-З-метилметилсульфинил-4-хинолон, т.пл. сульфинил-4-хинолон, т.пл. 254-255 ^С 257-258°С бутанона ]; с) 7-хлор(из смеси этил ацетат: метанол); j) 71,6-днметил-3-метилсульфинил-4-хиноацетил-1-метил-З-метилсульфинил-4лон, т.пл. 257-258°С(из этанола); хинолон, т.пл-. 245-246°С. d)1,5,7-триметил-3-метилсульфинил-4Это соединение выделяется выпаривахинолон, тлтл. 248-250°С1иэ этанола ); нием органического экстракта, в с} 5,7-дихлор-1-метил-3-метклсульфирезультате получается твердое вещестнил-4-хинолон, т. пл. 24!-242°С (из 55 во, которое подвергается очистке этанола^; f} 7-метокси-!-метил-3V включая удаление 5-ацетил-изомера ) нелилсульфинил-4-хинолон, т. пл. при помощи жидкостной хроматографии 233-235°С (из смеси этил ацетат: при высоком давлении. Используется 13 1 4 1124886 і ловый простой эфир'}; еі) 3-нормколонна (5 ,7 -30 см ), содержащая 420 г бутилтио-1~метил-4~хинолон, силикагеля, покрытого 11% октадецилт.пл. 53-55°С(из смеси этил ацетат: силаном. Продукт элюируется методом петролейный эфир ); (} З^нетилоксиобратной фазы смесью метанола и воды (35:65)со Скоростью 100 мл/мин. 5 1 -метил-З-метилтио-4- хинолон, т.пл. 133-135 С Сиз смеси этил аце' 6-Хлор~7-метокси-1~метил-3-метилтат: петролейный эфир); (г|смесь сульфинил-4-хинолон, т.пл. 278-279 С изомеров 1,6,7-триметил-З-метилтио(из этанола ) ( к ). 4-хинолона и 1,5,6-триметил-З-' П р и м е р 15. Аналогично примеру 11 водный раствор З-окси-2-метилтно- to метилтно-4-хинолона, т.пл. 132-134 С. акрилата приготавливается с использоПромежуточные акрилаты для хинолованием 17*5 г натрия, 91,2 метилнов с - шруется в течение 24 ч . Смесь фильтруетеч и фильтрат выпаривается досуха.Полученное в результате гіасло растворяется _ хлороформе 150 м л ) . Раствор промъ*Раетсл водой, сушится и выпаривается X Остаточное масло растирается в петролейном эфире, в результате получают твердый продукт, 1-норм,бутил-З-метилсульфинил-4-хинолон, т . п л . 1ОЗ-1О5°С. Аналогично З-метилсульфинил-4хинолон алкилируется с использованием следующих алкгилирующих агентов f?10~V, где\/=Вгили С І , в результате образуются продук ш I - Я 1 0 -3~метилсульфинил-4-хинолон с т . п л . , которые приведены ниже: Т.пл. продукта, ' °С Норм-пентил Вг 83-85 ^ Норм-гексил Вг 77-78 Вензил В^ 210-212 Аллил ві> 144-І46 Пропаргил вр 245 (разлож.ї СН2СОО^Н5 С1 229-230 СН2СН^ОН Вг і 90-191 3,4-Диметоксибензил С1 151-152 П р и м е р 19. По примеру 12 осуществпяются следующие реакции окисления с 3-хлорпербензойной' кислотой в к а ч е с т в е окисляющего агента: а) 7-метокси-1-меткл-Зметилтио-4-хинолон о к и с л я е т с я в хлороформе при 0-5°» в р е з у л ь т а т е получают 7 - м е т о к с и - 1 - м е т и л - 3 метилсульфокші-4-хинолон, т . п л . 2 ! 2 - 2 1 4 ° С ( и з смеси э т и л а ц е т а т : метан о л } ; б) 7 - ф т о р - 1 - м е т и л - 3 - м е т к л т и о 4-хинолон о к и с л я е т с я в дихлорметане 17 1124886 18 тельном варианте стоматически. В при 20*С, в * результате образуется качестве приемлемых с фармацевтичес7-фтор-1-метил-3-метильсульфонил~4кой точки зрения носителей для испольхинолон, т.пл. 23і-236°С(из этанола/; зования в таких композициях можно с) 1-метил-З-мєтилсульфинил-7-три5 взять любой известный в фармаколофторметил-4-хинолон окисляется в tf гии. дихлорметане при 0 , в результате получают 1-метил-З-метилсульфонил-7Терапевтическая активность соедитрифторметил-4-хинолон, т.пл. нений общей формулы I может быть 300-301°(из смеси метанол: этилацедоказана при помощи испытаний "на тат); d) 3-норм.-бутилтио-1-метил-410 стандартных лабораторных животных. хинолон окисляется в хлороформе при Такие испытания включают', например, 0°, в результате получается 3-норм.^ а) стоматическое применение соединебутилсульфонил-1-метил-4-хинолон, ний к группе крыс со спонтанной т.пл. 107-107,5°С(из смеси этилацегипертонией и в) внутридуоденальное тат: зтаноа; е) З-этилтио-1-метил15 применение соединений к группе крыс 4-хинолон окисляется в дихлорметане с нормальным давлением. при 20°С, в результате получают 3В испытании(а )группы из четырех этилсульфонил-1-метил-4-хинолон, крыс изолируют на ночь и кровяное т.пл. 164-166dC;£ ) 7*третичн,давление у них измеряется следующим бутил-1-метил-З-метилсульфинил-420 образом. Крысы помещаются в ящик, хиыолон окисляется в хлороформе при в котором поддерживается температура 20 С ? в результате получают 7-трет- • 38°С, таким образом, что их хвосты торчат из отверстия, проделанного тичн.-бутил-1-метил-3-метилсульфов ящике. Спустя 30 мин измеряется нил-4-хинолон, т.пл. 247-248°С (из этанола ). 25 кровяное давление с использованием раздувающейся манжеты, которая заП р и м є р 20. Смесь 7-метоксикреплена вокруг основания хвоста. 1 -метил-3-метшітио-4-хинолона(і/8,23 г) В начале в манжете создается давлеледяной уксусной кислоты(75 мл)и ние, превышающее ожидаемое кровяное бромистоводородной кислоты ( 7 їмл) ,5 давление, а затем при медленном перемешивается и кипятится при темпе30 снижении давления в манжете необхоратуре дефлегмирования в течение димо следить за появлением артери2 сут. Смесь охлаждается и сливаальных пульсаций; давление в манжете ется в насыщенный водный раствор в этот момент и является искомым бикарбоната натрия (500 млі Полученный кровяным давлением. Крысы извлекаются осадок собирается фильтрацией и сушится, в результате получают 7^ из ящика и стоматическим способом им вводится доза испытываемого соедиокси-1-метил-3-метилтио~4-хинолон', нения в виде раствора при суспензии т.пл.285-288 °С. Смесь этого соединев 0,25% '"ном водном растворе .ния ( ,65 г ) , карбоната калия (3,105 г! I карбоксиметилцеллюлозы.Кровяное 1-йодбутана ( , 5 г,)и сухого ацетона I давление измеряется также спустя I5Q мл дефпегмируетсяв течение ночи.. 1,5 и 5,0 ч после введения препараГорячая реакционная смесь фильтруетта. Соединение определеляется как ся. Фильтрат выпаривается, в резульактивное, если оно дает Снижение тате образуется липкое твердое векровяного давления на 20% или более щество, которое растирается в диэтина одном или другом иэ указанных ловом простом эфире, в результате ^ интервалов, образуется 7-норм.-бутокси-1-метил3-метнлтио-4-хинолон, т.пл. 83-92°С. В тесте(в I группы из трех крыс Часть этого сульфида окисляется 3усыпляются и в сонную артерию вводитхлорпербензойной кислотой в хлорофорся трубка, при этом измеряется ме при -20 °С по примеру 12 j в | 0 кровяное давление в двенадцатиперст5 ре зультате получают 7-норм.-бутоксиной кишке электронным средством 1-метил-З-метилсульфннил-4-хинолон, посредство^ датчика, соединенного т.пл. 158-150йС(из смеси этилацес артериальной трубкой. Испытываемое тат: петролейный эфир). соединение вводится в двенадцатиПри терапевтическом использова55 перстную кишку в виде раствора или суспензии в 0,25%-ном водном раствонии активное соединение может быть ре карбоксиметилцеллюлоэы. Кровяное применено стоматически, в прямую давление измеряется перед введением кишку или парентерально , в предпочтиt 19 It 24886 20 дозе 10 мг/кг. Таким образом, опредепрепарата и спустя 30 мин после. ляли "пороговую" дозу, при которой Соединения, которые снижают кровяное соединения были активны в испытадавление на 10% или более в течение ниях. Соединения, проявляющие 30 мин после введения препарата, , высокую активность при дозе 90 мг/кг, определяются как активные. но были не активны при дозе 30 мг/кг,г Установлено, что продукты, полуотнесли к группе соединений, имеющих ченные в примерах 1-20 и имеющие пороговую дозу, при которой проявляобщую формулу I, являются активными ется активность, 30-90 мг/кг. Анапо— в одном либо в обоих испытаниях (а) IQ гично высокоактивные соединения при и(в)при дозе 90 мг/кг или менее. дозе 30 мг/кг, но не активные при Предпочтительным соединением дозе 10 мг/кг, отнесли к группе общей формулы I является 7-фтор-1соединений, имеющих пороговую дозу, метил-З-метилсульфинил-4-хинолон. при которой проявляется активность, Соединения общей формулы I, в 10-30 мг/кг- Определили, что толмезкоторой ft=O, а гё2 является С^_4 алки- t 5 оксид и 7-фторо-!~метил-3-метилсульЛОМ И R ft ,R - И ^ Я В Л Я Ю Т С Я НОВЫМИ финил-4-хинолоні соединение Q) в имеет промежуточными соединениями для следующие пороговые дозы, при которых соответствующих соединений общей проявляются активность: формулы ї, в которой * = l или 2. Эти i Толмезокснд 30-90 мг/кг промежуточные соединения можно 20 Соединение 4S, 10-30 мг/кг. получить с использованием указанных Таким образом, соединение С более * способов. активно в опыте а, чем толмезоксид. Соответствующие дозы соединений Более того, при дозе 90 мг/кг у крыс, формулы 1 изменяются в области 0,1— т.е. при дозе, несколько превышающей 100 мг/кг/день, в общем случае 25 пороговую дозу, толмезоксид вызывал 1-60 мг/кг день. нежелательные побочные эффекты, . Известным соединением с аналогичлетаргию и успокоенность. В противоной химической структурой, которое положность этому соединение Q не обладает антигипертенэивной активвызвало нежелательных побочных эффекностью, является толмезоксид, соеди30 тов, когда его испытывали на крысах нение формулы при дове 90 мг/кг(доза, значительно превышающая пороговую ). Наличие нежелательных побочных эффектов обнаружили и при испытаниях на собаках. Почти 35 у половины подопытных собак толмезоксид вызывал- состояние беспокойства и задыхания при введении его перорально в дозе 30 мг/кг. В противоположность этому не было обнаружено Химическое название толмезоксида 3,4 диметокси-6- метилфенилметилсулыЬок- 40 побочных эффектов при введения соба» кам соединения ^ в дозах 30 и сид. Толмезоксид испытывали в опыте 90 мг/кг. а, и обнаружили, что он является активным. Соединения испытывали снаТаким образом, соединение & пречала при дозе 90 мг/кг. Если при восходит толмезоксид гак по ахтивностаком уровне они высокоактивны, то 45 ти, так и по отсутствию побочного следующие испытания проводили при действия. Редактор 0. Колесникова Составитель Г.Жукова Техред С.Мигунова Корректор А.Обручар Заказ 8304/47 Тираж 409 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035s Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4