Спосіб одержання похідних заміщеного імідазолу чи їх гідрохлоридів

Способ замещенного ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ , ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ ГИДРОполучения производных имидазола общей формулы! f ипи где R., R2 и R ? - попарно одинаковы или различны и обозначают водород, метил или хлор, причем всегда один из радикалов R,, R ; или R^ - водород или все три радикала R. , R 2 и R^ - одновременно водород; R 4 - водород, С{-С^-алкил нормального строения или фенил; К 5 ~ водород, С^-С 4 -алкил нормального строения, незамещенный или 4-хлор- или 4-метилзамещенный бензил, причем всегда один из радикалов R.4 или R^ -водород, ^ =0-4, причем при п =0, R*=K,=R,Н, R4 или R§ ~ н е метил, ~ или их гидрохлоридов, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что альдегид общей формулы I I ел CZ где R; 4,68 (т, 2Н>; 6,65 (s, 1H) ; 6,98 (s, ЗН). П р и м е р 4. 4-£*-(2,6-диметилфенил)гидроксиметил]-2-фенилимидазол, Воспроизведена методика примера 1 Зо за тем исключением, что используют 2-феннл-4-имидазолальдегмд. Т.пл. по-лученного основания 181-183 С. Спектр ЯМР (*Н): 2,37 (s, 6H); 4,96 (s, 1H+H a 0); 6,ЗА (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,02 (s, ЗН); 7,35 (т, ЗН); 35 7,86 (т, 2Н). П р и м е р 5. 4-[і£-(2,6-диметилфенил)гндроксиметил]-2-метилимидаэол , Воспроизведена методика примера 1 за исключением того, что используют ^ 2-метил-4-имидазолальдегид. Полученное соединение имеет т.пл. 176-177 С П р и м е р 6. 4-[в6-(2,3-диметилфенил)гндроксиметил]-2-метиличидазол. 4 5 Воспроизведена методика примера 1 за исключением того, что в качестве исходных соединении используют 2-метил-4-имидазолальдегнд и 2,3-диметил-1-бромбензол. Т.пл, полученного ос50 нования 176-178°С. Выход 68%. Тем же методом получают, например, следующие соединения: 4-[3-(2,6-диметилфенил)-1-гидроксипропил] -2-этилммидазол с т.пл. 55 (основание) 186-18/°С, 4-[4-(2-хлорфенил)-1-гидроксибутил]-2-метилимидазол, т,пл. (гидрохлорид) 13А—136 С, эол. 4 4-[4-(2,6-днхлорфеннл)-1-гндроксибуіил^-2-метилимндазол, т . п л . ( г и д р о хлорид) 150-151 °С. 4 [5™ ' ' 2 , 6 - д и м е т и л ф е н и л ) - 1 - г н д р о к ™ синентил]-2-метилнмнлазол, т . п л . ( о с нование) 112-115 С, 4-[с£-(2,3-диметилфеннл) г и д р о к с и м е т н л ] - 3 - б е н з и л и м и д а э о л , выход 55%, т . п л . ( о с н о в а н и е ) 120-130 С, с п е к т р ЯМР ( ' Ю : 1,74 ( s , З Н ) ; 2,21 ( s , ЗН); 5,17 ( q , 2H); 5,67 ( s , З Н ) ; 6,3 ( s , 1Н); 7 , 0 - 7 , 4 (га, 9 Н ) ; с п е к т р ЯМР ( " с ) : 1 4 , 3 8 ; 2 0 , 3 7 ; 4 9 , 0 7 , ' 6 4 , 7 2 ; 123,75; 1 2 5 , 4 2 ; 1 2 7 , 0 5 ; 127,99J 128,84; 129,20; 129,32; 133,44; 136,26; 1 3 6 , 6 2 ; 1 3 8 , 8 0 , 1 3 9 , 2 2 ; 4-[о6-0~метилфен!іл)гндроксимет и л ] - 3 - б е н з ш ш м и д а э о л , выход 52%, г . п л . ( о с н о в а н и е ) 128-131 С, с п е к т р ЯМР ( ' Ю : 2 , 2 5 ( s , ЗН) ; 5,02 ( q , 2H); 5,59 ( s , 1H); 6 , 5 0 ( s , 1H); 6 , 9 - 7 , 3 (ш, 9Н); 7,22 (-d, 1H); 4-[(i - ( б е н з и л ) г и д р о к с и м е т и л ] - 3 - б е н эилимидазол, выход 63%, т . п л . ( о с н о ваиие) 156-160°С, с п е к т р ЯМР ( ' Н ) : 3,06 ( d , 2 H ) ; 4 , 7 2 ( L , 1H); 5,Q7 ( s , 2Н); 6 , 9 - 7 , 4 (га, 12Н); 4-^бі-(4-хлорфенил)гидроксиметил]~3-бензилимидазол, выход 61%, т . п л . (основание) 160-163°С, спектр ЯМР ( * Н ) : 5,12 ( q , 2H); 5,61 ( s , 1H); 6,54 ( s , 1H); 6 , 9 - 7 , 4 (m, 10H); 4-(3-фенил-1-гидроксипропнл)-3- б е н з и л и м и д а з о л , выход 59%, т . п л . (основание) 147-151°С, с п е к т р ЯМР ( ' Н ) : 1 , 9 - 2 , 3 (m, 2 H ) ; 2 , 5 - 2 , 8 ( т , 2Н); 4,48 ( t , 1H); 5,16 ( s , 2 H ) ; 6,92 ( s , Ш ) ; 7 , 0 0 - 7 , 3 5 (m, 1UH); 7,37 ( s , 1H); 4- [ З - (3,4-диметил; 4-[в£-(2, 3-днметилфенил)гидрокснмет и л З - 3 - ( 4 - х л о р б е н з и л ) и м и д а э о л , выход 52%, т . п л . (гидрохлорид) 2О4-209°С, спектр ЯМР ( Н) ( г и д р о х л о р н д ) : 1,87 ( s , З Н ) ; 2 , 2 6 ( s , З Н ) ; 4 , 5 7 ( s , 2H); 5,86 ( s , 1H); 6,74 ( s , 1H); 7 , 1 7,5 (ш, 7 Н ) ; 9,08 ( d , , Н ) ; 4-[ї6-\.3-метилфенил)~гидроксиметил]- 3 - ( 4 - х л о р б е н з и л ) и м и д а з о л , выход 59%, т . п л . (гидрохлорид) 179-182°С, спектр .1162372 ЯМР ( l H ) : 2 , 3 1 ( s , ЗН); 4 , 5 5 (широкий с и г н а л , Л О ; 5,41 л о р б е н * ш л ) н м и д а з о л , выход 60%, т . п л . -гидроксиметилЗ-3-(4-метилбензил)имидазол, выход 6Ь;{, т . п л . (гидрохлорид) 1 8 5 19.J°C, с п е к т р Я>1Р ( М О : 1,78 ( s , З Н ) ; 2,Л) ( s , З Н ) ; 2 , 3 3 ( s , З г і ) ; 5 , 4 2 ( s , j S 2Н); 5 , 6 (широкая п о л о с а , 1Н); 5 , 9 9 ( я , Н О ; 6 , 6 3 ( s , П О ; 7 , 0 - ) , С (in, 7Н); 8 , 7 2 ( d , 1H); 7,17 (ічирокчя полоса, 510 « Г,35 (.,, 4Н); 8 , 9 0 ( d , Н О ; 4-(3-фе 1 іил- 1-гндроксшгритиО~ • ~ * - (4-мотнлГ>ОіПнл)пмид1ззол , выход 6t>£, 1 т . п л . (ги/;гохлорнд) 156~159°С, с п е к т р ЯМР ( М О : 1 , 8 - 2 , 3 ( т , 2 Н ) ; 2 , 3 ( s , З Н ) ; 2,5-^,8 ( т , JIU; ч,5-4,8 ( т , 1Н); 5,42 ( s . 2 Ю ; 7 , 0 - 7 , 4 -_( 2,6-димотилфеиил) - \ -гидруэкcHnponiLnJ - З - б е н у и л и м ї і д а з о л , выход 66%, Т . П Л . ( г и д р о х л о р и д ) 1 4 8 - 1 5 1 С, с п е к т р ЯМР ( * Н ) : 1 , 7 5 - 2 , 1 0 ( m , 2 H ) ; 2 , 2 4 ( а , 6 Н ) ; 2 , 6 - 3 , 0 (m, 2 H ) ; 4 , / 4 ( t , П О ; 4,94 ( s , 210; 5,57 ( s , 2H); 6,98 ( s , ЗН); 7,37 ( s , 5H); 7,56 ( s , 1H); 9,01 ( d , 1H); 4 - [ 2 - ( 2 , 6 - д и м о т н л ф е пил)-1-rидрок™ с н э т и л j - 3 - б е н з и л и м н д а з о л , выход 5 1 ^ , т . п л . ( о с н о в а н и е ) 1 8 4 - 1 8 7 С, с п е к т р ЯМР ('*С) : 20,19 ( 2 С ) ; 3 7 , 4 2 , 49,?Я\ 6 5 , 3 3 , 126,ЬЗ; 1 2 7 , 0 8 ; , 1 2 7 , 4 8 ; 128,57; 128,87 4 , 129,48; 135,35; 1'15,89-, 1 3 7 , П ; 1 3 8 , 0 1 , 138,834-[3-(2 г 6-диметилфе[Шл)-1- т 'идроксш)ропнл]-3-отилимидазол, выход 61«, т . п л . (гидрохлорид) 178-179°С, спектр ЯМР ( Й С) (гидрохлорид): (5,76; 19,95 (2C)j 26,70; 36,00', 43,84; 64,6?; 117,66; 126,78; 129,08; 136,23; 136,96; 138,60; 139,00, 4-[оі-(3-метилфеннл)гидроксиметнл1- ^ 4-[3-(2>6-диметнлфенил)-1-гидроксипентил"] -3-зтилимидазол, выход 64%, 57%, т . п л . (гидрохлорид) 152-155 С, т.пл..(гидрохлорид) 117-120 С, спектр 13 спектр ЯМР (МО ( г и д р о х л о р и д ) : 2 , 3 0 ЯМР ( С) ( г и д р о х л о р и д ) ; 1 5 , 7 7 , 1 9 , 9 5 ( ь , І Н ) ; 2 , 3 3 ( s , ЗН); 5,1 (широкая ( 2 С ) ; 27,215; 3 0 , 0 ; 3 0 , 4 5 ; 3 6 , 4 5 , п о л о с а , 1Н), 5,31 ( ь , 2 Н ) ; 5 , 8 5 ( в , 4 $ 4 3 , 8 0 ; ь 4 , 6 0 ; 117,70; 126,42; 128,96; Н О ; 6 , 9 6 ( s , 1H); 7,12* ( s , 8H) ; 136,20; 136,68; 1 3 8 , 7 1 ; 140,10; 8,52 ( s , Ш ) ; 4-[2-(2,6-диметилфенил)-ї-гидрок4-(2-фенил-1-гидроксиэтил)-3-(4си'зтил]-3-этилимидазол, выход 66%, - м е т н л б е н з ш О н м и д а з о л , выход 59%, т . п л . (основание) 185-189°С, спектр т . п л . (основание) 177-180 С, спектр Я Р ( Н ) : 1,28 ( t , ЗН); 2,23 ( s , ЬН); М w ЯМР ( h i ) : 2 , 3 3 ( s , ЗН); 3,08 ( d , 2 H ) ; 2,8-3,4 (щ, 2Н); 3,91 (q, 2Н); 4,64,75 ( г , 1Н); 5,04 ( s , 2H); 6 , 8 - 7 , 5 4,85 (т,1П); 6,85 (s, ЇН); 6,97 (s, ЗН); 7,58 >сле этованием диффузионного метода ил jr.ipt* против і л еду н ц л а ая/uvTHt.ix орг.і ни г ии го бедренную артерию сиечшчют через мов: Ptaphvloc'jccus aurous, St rt>pl oполиэтиленовую трубочку с датчиком coccus pyo^enes , bscher icfu a col і, кровяного давления. Затем в бедренную вену вводят в виде инъекции испы- 5 Proteus rairabil і s, Pseudo'-ionas aerut i n o s i s , Candida albicans, A^prr^i]туемое вещество и с помощью записы1 u s n і ge r. вающего устройства регистрируют часТаким образом, придппг.іемьіи спототу пульса и кровяное давление. Противомикробную активность опре- .» дсляют in v i t r o согласно качественным испытаниям на противомнкробную и противогрибковую активность с иснользо соб по пучения прои і полных чамоиеннс)го нмидазола или их гидрохлоридов иозволяет получить соединения, обладающие ценными фармакологическими спойствамн. Т а б л и ц я Ангигнпертенчивная активность соединений общей формулы (I) Предлагаемы** соединения Дозирование, мг/кг 0,01 (i.v.) Давление капли, % І Известные соединения аналіч ичнон структуры 17 Использование не описано 0,1-3 (i.v.) 24 1-10 (i.v.) 17 З (i.v.) 10 Сн Использование не описано ОН Использование не описано 10 Использование не описано Использование не описано 10 Продолжение т 1162372 4 N йнКО, 3-10 (i.v.) 18 зо . 20 N v N OK - ЫЧО Использование не описано (i.v.) 0,03-3 (i.v.) 25 Использование не описано CH: N 0,3-3 (i.p.) ©v-nf FT Y 33 CH 3-Ю (i.v.) сгн5 о N 10 (i.v.) 22 0,1-10 / 3-Ю (i.v.) 58 з 27 СН С!Н N 19 СН (i.v.) CH (i.v,) и I162J72 \? T J б л и и л ? Прогиво микробная ак гивпость соединении общей формулы Соединения по изобре тению Ы ' Антимикробный эффект Известные соединения лналогичной стр\кт\ры г 1 CM, Ест ь N NH I N N Использование не с N NH 0 Н Использование не описано ОН Использование не описано N NH Использование не описано Использование не описано N сн. СН, Есть Использованне не описано ІЗ 14 1162372 Продолжение табп, Использование не описано N' CH Т at6 л и ц а 3 Данные ЛД э о пря внутривенном применении общей формулы Соединение ДЦ,_, мг/кг чо 35 50 300 NH Составитель Н.Нарышкова Редактор А.Долкнич Техред Л.Иикепг Корректор С.Шекмар Заказ 3979/57 Тираж 384 Подписное ВН1ЯІПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, F-іушская наб. , д.4/5 Филиал ППП "Патент", г,Ужгород, ул.Проектная, 4