Спосіб асиметричного синтезу хіральної сполуки та хіральна сполука

1 Спосіб одержання сполуки формули в якій Р - амінозахисна група і зберігання одержаної реакційної суміші при температурі від приблизно -78°С до приблизно -20°С, c) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів, d) одержання бажаної сполуки 2 Спосіб згідно з п 1 одержання N-(4метоксибензил)-6-хлор-2-[^)-циклопропілетинілпдрокситрифторметил]метиланілшу формули О ОМв в якій Р - амінозахисна група, який відрізняється тим, що здійснюють стадії а) одержання суміші надлишку (1R, 2S заміщеного норефедрину формули який відрізняється тим, що здійснюють стадії а) одержання суміші надлишку (1R, 2S)-Nзаміщеного норефедрину формули ОН ОН сн« в якій R - С-і 4 алкіл або - NR2 утворює піролідиніл або піперидиніл, з надлишком циклопропілацетилену і надлишком ЛІТІЮЮЧОІ речовини, вибраної з н-бутиллітію або втор-бутиллітію, або трет-бутиллітію при температурі в діапазоні від приблизно -78°С до приблизно 10°С в апротонному розчиннику, Ь) змішування із сумішшю стадії а) приблизно одного еквівалента реагенту формули в якій R - С-і 4 алкіл або -NR2 утворює піролідиніл або піперидиніл, з надлишком циклопропілацетилену і надлишком ЛІТІЮЮЧОІ речовини, вибраної з н-бутиллітію або втор-бутиллітію, або трет-бутиллітію при температурі в діапазоні від приблизно -78°С до приблизно 10°С в апротонному розчиннику, Ь) змішування із сумішшю стадії а) приблизно одного еквівалента реагенту І\І-(4-метоксибензил)-6хлор-2-(2-трифтор-1 -оксоетил)аніліну формули 1 C O (О Ю 56137 "OMe , і зберігання одержаної реакційної суміші при температурі від приблизно -78°С до приблизно -20°С, c) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів, d) одержання бажаної сполуки З Спосіб згідно з п 1 одержання сполуки формули в якій Р - амінозахисна група, який відрізняється тим, що здійснюють стадії а) одержання суміші надлишку (1R, 2S)-Nпіролідиніл норефедрину формули ОМе який відрізняється тим, що здійснює стадії а) одержання суміші надлишку (1R, 2S)-Nпіролідиніл норефедрину формули он з надлишком циклопропілацетилену і надлишком н-бутиллітію при температурі приблизно -15°С в апротонному розчиннику, Ь) змішування із сумішшю стадії а) приблизно одного еквівалента реагенту І\І-(4-метоксибензил)-6хлор-2-(2-трифтор-1 -оксоетил)аніліну формули ОН з надлишком циклопропілацетилену і надлишком ЛІТІЮЮЧОІ речовини, вибраної з н-бутиллітію або втор-бутиллітію, або трет-бутиллітію при температурі приблизно -15°С в апротонному розчиннику, Ь) змішування із сумішшю стадії а) приблизно одного еквівалента реагенту формули в якій Р - амінозахисна група і зберігання одержаної реакційної суміші при температурі приблизно - 40°С, c) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів, d) одержання бажаної сполуки 4 Спосіб згідно з п 3 одержання сполуки N-(4метоксибензил)-6-хлор-2-[(Р)циклопропілетиніл гідрокс итрифторметил]метиланілшу формули і зберігання одержаної реакційної суміші при температурі приблизно -40°С, c) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів, d) одержання бажаної сполуки, з виходом > 85% > 95%, енантюмерний надлишок 5 Спосіб згідно з будь-яким з пп 1,2, який відрізняється тим, що проводять додатково стадію нагрівання між стадією а) і стадією Ь), тобто, суміш стадії а) нагрівають до температури від приблизно -10°С до приблизно 10°С протягом, щонайменше, 5 хвилин, потім охолоджують до температури від приблизно -78°С до приблизно -20°С перед стадією Ь) 6 Спосіб згідно з будь-яким з пп 3, 4, який відрізняється тим, що проводять додатково стадію нагрівання між стадією а) і стадією Ь), тобто, суміш стадії а) нагрівають до температури від приблизно -10°С до приблизно 0°С протягом від приблизно 10 хвилин до приблизно 60 хвилин, потім охолоджують до температури, щонайменше, приблизно 40°С перед стадією Ь) 7 Сполука загальної формули 56137 в якій Р - амінозахисна група 8 Сполука згідно з п 7, яка є І\І-(4-метоксибензил)6-хлор-2-[(Р)-циклопропілетиніл- пдрокситрифторметил]метиланілшом формули Дана заявка відноситься до заявки компанії Мерк 187931В, яка є частковим продовженням заявки 187931 А, що, у свою чергу, є частковим продовженням заявки компанії Мерк 18793, поданої 7 серпня 1992 р U S S N 07/926 607 119345 Названий ретровірусом вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) є етіологічним фактором складного захворювання, яке включає прогресуючу руйнацію імунної системи (синдром придбаного імунодефіциту, СНІД) і дегенерацію центральної і периферичної нервової системи Раніше цей вірус був відомий під назвами LAV, HTLV-111 або ARV Загальною ознакою реплікації ретровірусу є обернена транскрипція геному РНК, вірусно закодованої оберненою транскриптазою для генерування копій ДНК послідовностей ВІЛ, етапу, необхідного при реплікації вірусів Відомо, що деякі сполуки, наприклад, азидотимідин або АЗТ, є інгібіторами оберненої транскриптази і є ефективними засобами для лікування СНІДу і подібних йому захворювань Визначення нуклеотидної ПОСЛІДОВНОСТІ ВІЛ показує наявність гена рої в одній відкритій рамці зчитування [Ratner, L et al Nature, 313,277 (1985)] Гомологія амінокислотної ПОСЛІДОВНОСТІ надає доказ, що ПОСЛІДОВНІСТЬ рої кодує обернену транскриптазу, ендонуклеазу і протеазу ВІЛ [ Топ, Н et al , ЕМВО J , 4, 1267 (1985), Power, M D et al Science, 231, 1567 (1986), Pearl, L H et al Nature, 329 351 (1987)] Заявники демонструють у значній мірі вдосконалений синтез інгібітора оберненої транскриптази ВІЛ структури який називають (-) 6-хлор-4циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дипдро2Н-3,1-бензоксазин-2-оном, далі іменованого "Сполука А" Ця сполука має високу активність навіть проти оберненої транскриптази ВІЛ, стійкої до інших противірусних сполук СНІДу Заявники винайшли асиметричний синтез Сполуки А ВІДПОВІДНО ДО раніше запропонованих способів було потрібно одержання рацемату в якості передостаннього продукту, і вони давали ОМе більш низький загальний вихід продукту Даний винахід відноситься до прямого синтезу оптично активної Сполуки А за допомогою хірального приєднання до кетонового проміжного продукту для одержання третинного спирту з енантюмерним надлишком, що перевищує 95% Крім того, несподіваним є те, що в результаті реакції ацетиліду з трифторметилкетоном утворюється оптично активна хімічна сполука В даному винаході це досягається хиральним аміноспиртом для опосередкування реакції приєднання по асиметричному шляху Заявники також відкрили, що нагрівання (з наступним охолодженням) суміші літіиованого аміноспирту і циклопропілацетилену перед додаванням трифторкетону, сприяє підвищенню енантюмерного надлишку з приблизно 85% при типовому проведенні реакції приблизно до більше 95% Незвично високі рівні оптичної активності ( > 95% енантюмерний надлишок) роблять цей спосіб вигідним і практичним Суть винаходу Розкрито вдосконалений синтез (-)6-хлор-4цикло-пропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дипдро2Н-3,1-бензоксазин-2-ону, який включає хиральне приєднання до кетонового проміжного продукту для одержання третинного спирту Сполука може використовуватися при подавленні оберненої транскриптази ВІЛ (і його стійких різновидів), в профілактиці інфекції ВІЛ, при лікуванні інфекції ВІЛ і при лікуванні СНІДу і/або пов'язаного зі СНІДом комплексу, у вигляді сполук, фармацевтичне прийнятних солей (у підхожих випадках), інгредієнтів фармацевтичної композиції, окремо або в комбінації з іншими противірусними засобами, протиінфекційними засобами, імуномодуляторами, антибіотиками або вакцинами Розкриті також способи лікування СНІДу, способи профілактики інфекції ВІЛ і способи лікування інфекції ВІЛ Докладний опис винаходу і кращих варіантів реалізації У цьому винаході розкрито спосіб асиметричного синтезу хіральної сполуки структури 7 56137 в якій Р є амінозахисна група, який включає стадії а) одержання суміші надлишку (1R, 2S)-N заміщеного норефедрину структури ОН в якій R є Сі 4 алкіл або NF?2 форми піролідинілу або піперидинілу, з надлишком циклопропілацетилену і надлишком лтіюючої речовини , вибраної з н-бутиллітію або втор-бутиллітію або трет-бутиллітію в діапазоні температури від приблизно -78°С до приблизно 10°С в апротонному розчиннику, Ь) змішування із сумішшю стадії (а) приблизно одного еквівалента реагенту структури О в якій Р є амінозахисна група, і збереження отриманої реакційної суміші при температурі від приблизно -78°С до приблизно20°С, c) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів , d) одержання бажаної сполуки Один із варіантів реалізації цього винаходу є спосіб асиметричного синтезу хіральної сполуки М-(4-метоксибензил)-6-хлор-2- [(R) -циклопропілетиніл-пдрокси-трифторметил] -метиланіліну структури ОМа який включає стадії а) одержання суміші надлишку (1R, 2S )-N заміщеного норефедрину структури ОН в якій R є Сі 4 алкіл- або -NR2 форма піролдинілу або піперидинілу, з надлишком циклопропілацетилену і надлишком ЛІТІЮЮЧОІ речовини , вибраної з н-бутиллітію або втор-бутиллітію, або трет-бутиллітію в діапазоні температури від приблизно -78°С до приблизно 10°С в апротонному розчиннику Ь) змішування із сумішшю стадії (а) приблизно одного еквівалента реагенту М-(4-метоксибензил)6-хлор-2-(2-трифтор-1 -оксоетил)-анілшу структури OMe , і зберігання отриманої реакційної суміші при температурі від приблизно - 78°С до приблизно20°С, с) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів, d ) одержання бажаної сполуки Інший варіант реалізації того ж винаходу є спосіб асиметричного синтезу хіральної сполуки структури в якій Р є амінозахисна група, який включає стадії а) одержання суміші надлишку (1R, -2S)-піролідиніл норефедрину структури ОН з надлишком циклопропілацетилену і надлишком ЛІТІЮЮЧОІ речовини , вибраної з н-бутиллітію або втор-бутиллітію, або трет-бутиллітію при температурі приблизно -15° С в апротонному розчиннику, d) змішування із сумішшю стадії (а) приблизно одного еквівалента реагенту структури О в якій Р є амінозахисна група, і зберігання отриманої реакційної суміші при температурі приблизно - 40°С, с) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів , d ) одержання бажаної сполуки Інший варіант реалізації того ж винаходу є спосіб асиметричного синтезу хіральної сполуки М-(4-метоксибензил)-6-хлор-2-[ (R )циклопропілетиніл-пдрокси-трифторметил ]метиланіліну структури 56137 OMe який включає стадії а) одержання суміші надлишку (1 R, 2S)-N піролідиніл норефедрину структури ОН з надлишком циклопропілацетилену і надлишком н-бутиллітію при температурі приблизно -15°С в апротонному розчиннику, Ь) змішування із сумішшю стадії (а) приблизно одного еквівалента реагенту N -(4-метоксибензил)6-хлор-2- (2-трифтор-1-оксо-етил) -аніліну структури О ОМе і зберігання отриманої реакційної суміші при температурі приблизно - 40°С, с) гасіння реакції за допомогою додавання джерела протонів, d ) одержання бажаної сполуки, з виходом >85% енантюмерний надлишок >95% Будь-який із вказаних вище способів може бути модифікований для покращання енантюмерного надлишку за допомогою додаткової стадії нагрівання (з наступним охолодженням) між стадією (а) і стадією (Ь), тобто, суміш стадії (а) нагрівають до температури від приблизно -10°С до приблизно 10°С, щонайменше, протягом 5 хвилин, потім охолоджують до температури від приблизно -78°С до -20°С перед додаванням трифторкетону Якщо температура суміші стадії (а) вже знаходиться на рівні від приблизно -10°С до приблизно 10°С, підйом температури може не покращити енантюмерний надлишок Однією кращою модифікацією для поліпшення енантюмерного надлишку є додаткова стадія нагрівання (з наступним охолодженням) між стадією (а) і стадією (Ь), тобто, суміш стадії (а) нагрівають до температури від приблизно -10°С до приблизно 0°С протягом від приблизно 10 хвилин до приблизно 60 хвилин, потім охолоджують - до температури від приблизно -40°С перед додаванням трифторкетону Цей винахід також охоплює сполуки структури 10 в якій Р є амінозахисна група Інша сполука, охоплювана цим винаходом, є N -(4-метоксибензил)-6-хлор-2-[(Р)циклопропілетиніл-пдрокси-трифторметил ] метиланілін структури ОМе Спочатку надлишок (1 R, 23)-І\І-заміщеного норефедрину змішується в апротонному розчиннику з надлишком циклопропілацетилену, і кислотні протони видаляються за допомогою літіювання з надлишком н-бутиллітію або втор-бутиллітію, або трет-бутиллітію Отримана реакційна суміш витримується при температурі в діапазоні від приблизно -78°С до приблизно 10°С, краще при приблизно -15°С Якщо отримана суміш нагрівається до температури від приблизно -10°С до приблизно 10°С, продукт 6 в остаточному підсумку виходить з великим енантюмерним надлишком, звичайно приблизно 95% замість приблизно 85% або менше Деякі аспекти цього винаходу виключають цей етап нагрівання, ІНШІ включають його У способах даного винаходу Р є будь-яка підхожа амінозахисна група і включає, але не обмежується цим, бензил, незаміщений або заміщений Сі 4-алкілом, параметоксибензил, паранітробензил, парахлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 2,4диметоксибензил, 4-метилсульфшілбензил, 9антрил метил, дифеніл метил або Nтриалкілсилильні групи по Т W Greene et al Protective groups in Organic Synthesis 2nd Ed John Wiley 1991, pp 309-405 Кращою амінозахисною групою є параметоксибензил Як тільки реакція починається додаванням приблизно одного еквівалента кетону 5 трифторкетону, отримана реакційна суміш витримується при температурі в діапазоні від приблизно -78°С до приблизно -20°С, краще при приблизно -40°С Реакція здійснюється в апротонному розчиннику або ефірному розчиннику Приклади апротонних розчинників включають тетрапдрофуран, діоксан, Е Ь О, бензол, ДМЕ, фенілметил, н-октан, н-гексан і циклогексан або їх суміші Кращим розчинником є тетрапдрофуран Час інкубації цієї реакції становить щонайменше 23 хвилини після додавання кетону В цей момент реакційна суміш гаситься за допомогою додавання джерела протонів у водному 11 56137 середовищі, зазвичай слабкою кислотою Підходить будь-яке таке джерело протонів, наприклад, кращим джерелом протонів є 1М лимонна кислота Іншим є 1М оцтова кислота Хіральнии продукт 6 очищується за допомогою звичайних методик Сполуки даного винаходу можуть мати асиметричні центри і можуть зустрічатися, крім випадків, коли це спеціально відзначено, у вигляді рацематів, рацемічних сумішей або у вигляді окремих діастереомерів або енантюмерів, причому всі ізомерні форми включені в даний винахід Термін (+/) призначений охоплювати (+) оптичні ізомери або (-) оптичні ізомери або їх суміші Якщо будь-яка змінна величина (наприклад, R ) зустрічається більше одного разу в будь-якому інгредієнті або у формулі 1, його визначення в кожному положенні незалежне від його визначення в кожному іншому положенні Також комбінація замісників і/або змінних величин припустима тільки, якщо такі комбінації призводять до одержання стійких сполук За винятком відзначених випадків, використовуваний тут термін "алкіл" має на увазі включення як розгалужено-, так і прямоланцюгових насичених аліфатичних вуглеводневих груп, які мають певну КІЛЬКІСТЬ атомів вуглецю, якщо КІЛЬКІСТЬ атомів вуглецю не визначена, термін "алкіл" має на увазі включення від 1 до 4 атомів вуглецю як розгалужено-, так і прямоланцюгових насичених аліфатичних вуглецевоводневих груп Використовувані тут терміни "галоген" або "гало" позначають фтор, хлор, бром і йод Сполука А може бути синтезована за допомогою наступного способу СХЕМА 1 12 СХЕМА І (продовження) Сі CF, NH і Р M-BuLi/гексзн ТГФ /0°СЯо-40°С R-См алкіл або -NR2 може утворювати тролідиніл або шперидиніл TEA церієвий амонійнгграт Сполука А Циклопропілацетилен, який є реагентом при утворенні 6, одержують за допомогою наступних альтернативних схем, пшапотхпорзд СХЕМИ НА метиленхлорид водний Na ,CO, PCU 1-BuOK/DMSO (42%) як також описано в роботах С Е Hudson et al , J Am Chem Soc , 94, 1158 (1972) i W Schoderth et al Synthesis, 703(1972) н-бутияяіТійЛГФ EtOCOCF, " СХЕМА И В n-м етоксибенз ияхпорид або ІНШИЙ Р-Х н-BuU/ циклогексан І 80DC/3h 4A сите/толуол насичений NH4Ci CF, N H І Згод I наприклад ,P = — ї X s гало >~ОМе Схема 11В проілюстрована в Прикладі 3 і є кращою Сполука А може використовуватися в приготу 13 56137 14 ванні і проведенні скринінгових аналізів на протизвільнення ці композиції можуть містити мікрокрисвірусні сполуки Наприклад, Сполука А може викоталічну целюлозу, дикальцій фосфат, крохмаль, ристовуватися для виділення ферментативних магній стеарат і лактозу і/або ІНШІ наповнювачі, які мутантів, які є чудовими інструментами скринінгу зв'язують речовини, розбавники, розпушувачі, роздля виявлення більш потужних противірусних спочинники і змащуючі речовини, ВІДОМІ В ЦІЙ області лук Крім того, Сполука А може використовуватися При введенні за допомогою інтраназального при встановленні або визначенні ділянки зв'язуаерозолю або інгаляції ці композиції отримуються вання інших противірусних засобів до оберненої ВІДПОВІДНО до методик, добре відомих в області транскриптази ВІЛ, наприклад, з допомогою конкуприготування фармацевтичних композицій, і морентного подавления Таким чином, Сполука А є жуть готуватися у вигляді сольових розчинів із комерційним продуктом, призначеним до продажу використанням бензилового спирту або інших піддля цих цілей хожих консервантів, промоторів всмоктування для посилення бюдоступності, фторвуглеців і/або інСполука А може використовуватися в подавших солюбілізуючих або диспергуючих речовин, лены оберненої транскриптази ВІЛ, профілактиці відомих в цій області або лікуванні інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) і в лікуванні викликаних ним патологічних Композиції розчинів або суспензій для ІН'ЄКЦІЙ станів, таких як СНІД Лікування СНІДу або профіможуть бути отримані ВІДПОВІДНО ДО ВІДОМИХ сполактика, або лікування інфекції ВІЛ визначене як собів із використанням нетоксичних, прийнятних таке, що включає, але не обмежується, лікування для парентерального введення розбавників або широкого діапазону станів ВІЛ інфекції СНІД, ПСК розчинників, таких як манітол, 1,3-бутандюл, вода, (пов'язаний із СНІДом комплекс), як КЛІНІЧНО вирарозчин Рінгера або ІЗОТОНІЧНИЙ розчин хлористого жені, так і бессимптомні, і справжня або можлива натрію, або підхожих диспергуючих і суспендуючих схильність впливу ВІЛ Наприклад, Сполука А моречовин, таких як стерильні, низьков'язкі, нелетучі же використовуватися при лікуванні інфекції ВІЛ масла, включаючи синтетичні моно- або дигліцепісля підозрюваної в минулому піддаванню впливу риди, і жирнії кислоти, включаючи олеїнову кислоВІЛ внаслідок, наприклад, переливання крові, обту мінного переливання біологічних рідин, укусів, виПри ректальном введенні у формі свічок ці падкових уколів голкою або контакт із кров'ю пацікомпозиції можуть бути отримані за допомогою єнта під час операції змішування лікарського препарату з підхожим не подразнюючим наповнювачем, таким як олія каОсобливою перевагою Сполуки А є и потужна као, синтетичні гліцеридні ефіри або поліетиленгподавляюча дія на обернену транскриптазу ВІЛ, ЛІКОЛІ, які є твердими при звичайних температуяка є стійкою до інших противірусних засобів, тарах, але стають текучими і/або розчиняються в ких як L -697 661, який є 3-([(4,7-дихлор-1,3порожнині прямої кишки для звільнення лікарськобензоксазол-2-іл) метил] зміно) -5-етил-бго препарату метилпіридин-2(1Н)-он, або L -696 229, який є 3- [ 2(1,3-бензоксазол-2-іл) етил] -5-етил-бСполуку А можна вводити перорально людям метилпіридин-2 (1Н) -он, або АЗТ у діапазоні доз від 1 до 100мг/кг маси тіла дробними дозами Одним із кращих діапазонів доз є від Для цих цілей Сполука А може вводитися все0,1 до 20мг/кг маси тіла дробними дозами Для редину, парентерально (включаючи підшкірні ін'єкомбінованої терапії з нуклеозидними аналогами кції, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішкращим діапазоном доз є від 0,1 до 20мг/кг маси ньогрудинні ін'єкції або інфузійні методики), за тіла для сполук цього винаходу, які вводяться педопомогою інгаляційного аерозолю, або ректальне рорально дробними дозами, і від 50мг до 5г/кг мав композиціях дозованих лікарських форм, які місси тіла для нуклеозидних аналогів, які вводяться тять звичайні нетоксичні фармацевтичне прийнятперорально дробними дозами Проте варто розуні носи, ад'юванти і розчинники міти , що визначений рівень дози і частота ввеТаким чином, ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу, дення для будь-якого конкретного пацієнта може крім того, дається спосіб лікування і фармакологіваріюватись і буде залежати від багатьох факточної композиції для лікування ВІЛ інфекції і СНІДу рів, включаючи активність конкретної застосовуваЛікування включає введення потребуючому такого ної сполуки, метаболічної СТІЙКОСТІ І тривалості дії лікування пацієнту фармацевтичної композиції, цієї сполуки, віку, маси тіла, загального стану здояка включає фармацевтичний носій і терапевтичне ров'я, статі, харчового раціону, способу і часу ввеефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки даного винаходу дення, швидкості виведення, комбінації лікарських Ці фармацевтичні композиції можуть бути у препаратів, важкості стану в конкретному випадку формі суспензій або таблеток, які вводяться пероносія вірусу, який піддається лікуванню рально, стерильних ін'єкціюваних препаратів, наприклад, у вигляді стерильних ін'єкціюваних водПриклад 1 них або масляних суспензій або свічок Одержання 4-хлорфенілпіваламіду При пероральному введенні у вигляді суспензії СІ ці композиції отримуються ВІДПОВІДНО до методик, О добре відомих в області приготування фармацевпівал о m хлорид NH, тичних композицій, і можуть містити мікрокристаліN Н толуол/Na2CO3 чну целюлозу для надання об'єму, альпнову кисC6H6CIN C1tHuCINO Щ = 127.39 лоту або альгінат натрію в якості суспендуючої УМ =211 68 речовини, метилцелюлозу в якості підсилювача в'язкості І підсолоджуючі/ ароматизуючі речовини , ВІДОМІ в цій області У вигляді таблеток негайного 15 Матеріали 4-хлоранілін Півалоїл хлорид (d=0,979) толуол насичений ЫагСОз деюнізована вода 56137 КІЛЬКІСТЬ ТГФ Етанол бнНСІ гексан 2 N NaOH Деюнізована вода Молекулярна маса 127,57 120,58 МІЛІМОЛЬ 76г 74мл 600мл 95мл 225мл 596 600 В розчин 4-хлораніліну (76г) у толуолі (600мл) добавляють насичений ЫагСОз (95мл) Порцію охолоджують до 10°С і краплинами протягом 45 хвилин добавляють півалоїл хлорид (74мл) Порцію перемішують при 5-10°С протягом 60 хвилин, слідкуючи за розвитком реакції за допомогою ВЕЖХ Додавання півалоїл хлориду в анілін дає екзотермічну реакцію Умови ВЕЖХ колонка С-8, СН3СМ, вода, фосфорна кислота, градієнт елюювання 40 60 0,1 до 80 20 0,1 протягом 20 хвилин, потік =1,0мл/хв, потік =1,0 мл/хв, УФ детекція при 245нм, tR вихідного матеріалу =7,2хв, tR піваламіду =12,6хв Продукт виділяють за допомогою фільтрації і промивають деюнізованою водою (Зх75мл) і висушують повітрям в умовах відсмоктування протягом Юхвилин Продукт висушують у вакуумній печі при 40°С продуванням N2 протягом 16 годин для Матеріали 4-хлорфенілпіваламід н-ВиІ_і/гексан(2,5моль) етил трифторацетат (d=1,194) 16 одержання 108,5г продукту у вигляді тонких білих голок (86%) Приклад 2 Одержання 4-хлоркетоанілшу 4 EtOCOCF, C i t H u C!NO MM = 211.65 C,3H,3F3CiNO M M - 2 9 1 70 ЕЮН / НСІ ПОТІМ NaOH CaHsF3ClNO M M » 223 5S КІЛЬКІСТЬ МІЛІМОЛЬ 10г 38мл 6,7мл 75мл 90мл 50мл 90мл 15мл 350мл 47,2 У 3 колбах із горловиною ємністю 500мл розчиняють піваламід (10г) в сухому ТГФ (75мл) і суміш охолоджують до 0°С В цей розчин краплинами добавляють H-BuLi/гексан (2,5моль, 38мл), в той же час дозволяючи внутрішній температурі піднятися до +15°С Порцію витримують при 0°С протягом 2г Додавання першого еквівалента нBuLi у піваламід дає виражену екзотермічну реакцію Екзотермію контролюють за допомогою швидкості додавання В отриману в результаті світложовту суспензію добавляють чистий етил трифторацетат (6,7мл), в той же час дозволяючи внутрішній температурі піднятися до +10°С Розвиток реакції контролюють за допомогою ВЕЖХ Умови ВЕЖХ колонка С-8, СН3СМ, вода фосфорна кислота, градієнт елюювання 40 60 0,1 до 80 20 0,1 протягом 20 хвилин, потік 1,0мл/хв, УФ детекція при 245нм, tR вихідного матеріалу =12,6хв, tp кетопіваламіду =11,6хв Звичайно вихід становить 85А% продукту і 10-15А% не вступившого в реакцію піваламіду Реакцію гасять за допомогою додавання 6 N НС1 (Юмл) і деюнізованої води (20мл) ВЕЖХ у цей момент показує вихід 13,1г (90%) продукту Розчин концентрують у вакуумі до обсягу 50мл і промивають етанолом (50мл) для видалення гексану і ТГФ У порцію добавляють 6N НС1 О Молекулярна маса 211,69 95 56,6 142,08 240 (40мл) і суміш нагрівають до дефлегмації (80°С) протягом 1г КІЛЬКІСНИЙ аналіз за допомогою ВЕЖХ показує вихід 85-90А% кетоаніліну і 10А% не вступившого в реакцію піваламіду Таким чином, ацильований матеріал піддається гідролізу, тоді як не вступивший в реакцію піваламід залишається незмінним В цей момент вихід КІЛЬКІСНОГО аналізу склав 7,78г (74%) Порцію концентрують у вакуумі до об'єму 50мл, під час чого утворюється осадок (здогадне, сіль НСІ продукту) Дистиляцію припиняють і порцію охолоджують до 0°С Після витримки протягом 1г порцію фільтрують і промивають гексаном (ЗхЗОмл) Промивання гексаном видаляють вступивший в реакцію піваламід із продукту Тверда речовина контролюється за допомогою ВЕЖХ для гарантії його повного видалення в цей момент Фільтрат і промивна рідина звичайно містять 1,21,5г продукту (8-12%) Більша частина втрати продукту відбувається у водному фільтраті Сіль висушують у вакуумній печі при 40°С протягом 16г для одержання 10,4г твердої речовини, яка має чистоту 71,4% за масою (70% вихід) Сіль суспензують у деюнізованій воді (260мл) і нейтралізують 2N NaOH (15мл) до рН приблизно 6-7 Через розкладання продукту дуже важливо не доводити рН до рівня вище 9,0 Отриману в ре 17 56137 18 зультаті світло-жовту тверду речовину виділяють за допомогою фільтрації і промивають деюнізовасі "CF, п-метоксибензил ною водою (2х25мл) Продую" висушують у вакуухлорид мній печі при 40°С протягом 16г для одержання 6г 4А сито/толуол кетоаніліну, який має чистоту 96,6% за масою C8HsF3Cih0 (54% вихід) Подальше очищення продукту здійсMM-223 56 нюють за допомогою перекристалізації із гексану Приклад 3 Одержання N-4метоксибензилкетоаніліну 5 Матеріали Кетоанілін Р-метоксибензилхлорид молекулярне сито 4 ангстрем Толуол Ацетон Гексан КІЛЬКІСТЬ МІЛІМОЛЬ 15,5г 10,9г 90г 70мл 500мл 120мл 69,5 69,8 У колбу ємністю 250мл завантажують кетоанілін (15,5г), активоване молекулярне сито 4 ангстрем (50г) і толуол (75мл) Суміш перемішують при 23°С під N2 протягом 24г КІЛЬКІСНИЙ аналіз за допомогою ВЕЖХ виявляє суміш продукту і вихідного матеріалу у співвідношенні приблизно 1 1 Умови ВЕЖХ колонка С-8, CH3CN вода фосфорна кислота, ізократичне елюювання при 65 35 0,1 протягом 20хвилин, потік=1,0мл/хв, УФ детекція при 260нм, tR толуолу=5,7хв , tR вихідного кетоаніліну =6,5хв, tR продукту =15,0хв Звичайно вихід становить 25А% толуолу У реакційну суміш завантажують свіже молекулярне сито (40г) і перемішують протягом ще 3 днів при 23°С Реакцію вважають завершеною, коли залишається менше 2А% вихідного матеріалу Альтернативно, замість сита для видалення НСІ із системи може використовуватися основний окис алюмінію або силікагель Суміш фільтрують через целіт і промивають ацетоном (7х75мл) доти, поки з целіту не змиється жовтий колір Фільтрат концентрують для одержання 27г жовтопомеранчевого масла, яке при стоянні затвердіМатеріали 5-хлор-1-пентин H - B U L I / циклогексан (2,0моль) циклогексан насичений ІЧЬЦСІ Молекулярна маса 223,58 ває Тверду речовину очищають за допомогою розчинення в гарячих гексанах (ЮОмл) Порцію охолоджують до кімнатної температури, потім до 0°С у водно-крижаній лазні Після витримки протягом 1,5г порцію фільтрують і промивають холодними гексанами (2x1 Омл) Порцію висушують повітрям з відсмоктуванням протягом Юхвилин, потім висушують у вакуумній печі при 40°С протягом 2г Це дає 20,5г (86% ) яскраво-жовтого порошку Приклад 4 Одержання циклопропілацетилену н Виіі/циклогексан 80°С / 3 год C S H 7 C! M M - 1 0 2 57 насичений NH4Cl CjHg КІЛЬКІСТЬ МІЛІМОЛЬ 10г 122мл 80мл 50мл 98 244 У розчин 5-хлор-1-пентину в циклогексані (80 мл) при 0°С під N2 добавляють н-бутиллітій у циклогексані (2,0 моль, 122 мл) Суміш нагрівають до 75°С протягом 5г Додавання н-бутиллітію в алкін дає екзотермічну реакцію, температуру підтримують нижче +5°С за допомогою водно-крижаної лазні Розвиток етапу циклізації контролюють за допомогою ВЕЖХ Реакцію вважають закінченою, коли вихід КІЛЬКІСНОГО аналізу становить > 90% Умови ВЕЖХ Фенільна колонка, СНзСМ вода фосфорна кислота, ізократичне елюювання при 50 50 0,1 протягом 20хвилин, потік =1,0мл/хв, УФ детекція при 195нм, tp вихідного O Me C1EH13F3C!NO2 MM= 343 735 Молекулярна маса 102,57 матеріалу =7,5хв, tR циклопропілацетилену =6,0хв Продукт має фактор реакції, який у 20 разів більше, ніж вихідний матеріал Як тільки закінчується етап циклізації, реакційну суміш охолоджують до 0°С і гасять насиченим NH4CI КІЛЬКІСНИЙ аналіз органічної фази за допомогою ВЕЖХ показав 5,5г циклопропілацетилену (вихід 85%) Продукт очищають за допомогою фракційної дистиляції через колонку 6"хО,5", упаковану 4мм скляними бусинами Збирають фракцію з точкою кипіння від 45 до 75°С Це дає 4,2г (65%) циклопропілацетилену у вигляді безбарвного масла 19 Приклад 5 Одержання аміноспирту 20 56137 о C16H13F3CIHO2 MM= 343 Oe M 3 й М М - 66 О ' H-BuLi/циклогексэн ТГФ/0°Сдо-40°С ОМе ММ=409 Матеріали Кетон 1R, 2S ІМ-піролідинілнорефедрин циклопропілацетилен (d=0,8) H-BULI (2,6моль в циклогексані) ТГФ (КР=20мкг/мл) 1М лимонна кислота Етилацетат Піролідинілнорефедрин (13,1г) розчиняють у ТГФ (55мл) і суміш охолоджують до -15°С Усуміш при -15°С під N2 краплинами добавляють чистий циклопропілацетилен (5,3мл) і н-бутиллітій (50мл) Суміш витримують при 5°С протягом ЗОхвилин, потім охолоджують до -55°С Додавання н-бутиллітію викликає екзотермічну реакцію, і температуру підтримують у діапазоні від -5 до 0°С за допомогою швидкості додавання Кетон (10г) розчиняють у ТГФ (25мл) під N2 і добавляють в аніонну суміш протягом 15хвилин, дозволяючи внутрішній температурі піднятися до -40°С під час додавання Отриманий в результаті світлий померанчевий розчин витримують при -40°С протягом бОхвилин і реакцію гасять за допомогою додавання 1М лимонної кислоти (45мл) і етилацетату (75мл) Реакційну суміш нагрівають до навколишньої температури і розділяють шари Органічні шари промивають 1М лимонною кислотою (45мл) Здійснюють КІЛЬКІСНИЙ аналіз реакційної суміші за допомогою ВЕЖХ на процент перетворення і вмісту продукту, енантюмерний надлишок Умови ВЕЖХ Колонка С-8, CH3CN вода фосфорна кислота, ізократичне елюювання 65 35 0,1 протягом 20хвилин, потік =1,0мл/хв, УФ детекція при 252нм, tR вихідного матеріалу = 12,8 хв, tR продукту =10,3 хв КІЛЬКІСТЬ 10г 13,1г 5,3мл 50мл 80мл 90мл 75мл Ммоль 29,1 64 64 125 Молекулярна маса 343 205 66 Умови хіральної ВЕЖХ колонка, яка містить в якості стаціонарної фази амілозу, гексан ізопропанол 85 15 ізократичне елюювання, потік =1,0 мл/хв, УФ детекція при 252нм, tR вихідного матеріалу =4,9хв, tR головного енантюмеру =5,5хв, tR другорядного енантюмеру =25,0хв Енантюмерний надлишок становить 96,5% і реакційне перетворення становить 93% (6А% вихідного матеріалу) Вихід КІЛЬКІСНОГО аналізу становить 85% Продукт очищають за допомогою змішування в суміші гептан толуол у співвідношенні 10 1 (65мл) при 23°С протягом 18г Продукт виділяють за допомогою фільтрації і висушування в печі при 35°С для одержання 9,5г (80%) продукту у вигляді світложовтого порошку Приклад 6 Одержання Бензоксазинону Сг.Н-,аРэС1ЫОг| ММ-«9 ОМе MM- 435 89 ОМе 21 Матеріали аміноспирт Фосген у толуолі (1,93моля) триетиламш (d=0,726) ТГФ(КР