Спосіб стереоспецифічного синтезу хіральних 1-арил- і 1-гетероарил-2-заміщених етил-2-амінів, самі сполуки та їх літієва сіль

1 Спосіб стереоспецифічного синтезу [(1необов'язково заміщений арил)або (1 необов'язково заміщений гетероарил)]-2заміщеного етил-2-амшу, що має хіральний атом в положенні 2, при якому проводять взаємодію 2амшо-2-заміщеного етилового спирту, що має хіральний атом в положенні 2, з [(необов'язково заміщений арил) або (тригалогенметил)сульфоніл]-галогенідом або ангідридом в присутності основи з отриманням [(N-арилсульфоніл)або (І\І-тригалогенметилсульфоніл)]-2-заміщеного азиридину, що має хіральний центр в положенні 2 2 Спосіб за п 1, при якому додатково проводять реакцію вказаного азиридину з [(необов'язково заміщений арил)- або (необов'язково заміщений гетероарил)]літієвою сполукою з отриманням літієвої солі [(N-необов'язково заміщений арил)або (І\І-тригалогенметил)сульфоніл]-1[(необов'язково заміщений арил)- або (необов'язково заміщений гетероарил)]-2-заміщеного алкіл-2-амшу, що має хіральний центр в положенні 2 3 Спосіб за п 2, при якому додатково проводять обробку вказаної літієвої солі однією або більше сильними кислотами в присутності електрофільного акцептора 4 Спосіб за п 1 отримання сполуки формули NH, де означає хіральний атом вуглецю, Ri представляє необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил, і R3 представляє необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероаралкіл, при якому проводять взаємодію сполуки формули із сполукою формули R2-SO2-R' Де R' представляє галоген або OSO2R2, і R2 представляє необов'язково заміщений арил або тригалогенметил, в присутності основи з утворенням сполуки азиридину формули • N 5 Спосіб за п 4, при якому додатково проводять реакцію вказаної сполуки азиридину із сполукою формули Li-Ri з утворенням сполуки ЛІТІЮ формули R,SO або його агрегату, де Ri представляє необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил, R2 представляє необов'язково заміщений арил або тригалометил, і о ю ю 54451 F 3 представляє необов'язково заміщений алкіл, ? необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероалкіл 6 Спосіб за п 5, при якому додатково проводять обробку вказаної сполуки ЛІТІЮ СИЛЬНОЮ КИСЛОТОЮ або сумішшю сильних кислот в присутності електрофільного акцептора 7 Спосіб за п 4, при якому вказану реакцію проводять в апротонному органічному розчиннику 8 Спосіб за п 7, де як вказаний апротонний органічний розчинник використовують третбути л метиловий ефір 9 Спосіб за п 4, де R2-SO2-R' являє собою птолуолсульфонілхлорид 10 Спосіб за п 4, при якому вказану реакцію проводять при температурі від близько 25°С до близько 90°С 11 Спосіб за п 4, при якому вказану реакцію проводять при температурі від близько 25°С до близько 40°С 12 Спосіб за п 4, при якому вказану основу вибирають з групи, що складається з водного розчину гідроксиду лужного металу, водного розчину карбонату лужного металу і апротонного органічного аміну 13 Спосіб за п 4, при якому вказаною основою є водний гідроксид натрію 14 Спосіб за п 4, при якому Ri представляє необов'язково заміщений гетероарил 15 Спосіб за п 14, при якому Ri представляє 3хл орті єн -2-1 л 16 Спосіб за п 4, при якому R3 представляє алкіл 17 Спосіб за п 16, при якому R3 представляє етил 18 Спосіб за п 5, при якому реакцію вказаної сполуки азиридину проводять в розчиннику, вибраному з групи, що включає апротонний органічний ефір, аліфатичний вуглеводень і ароматичний вуглеводень 19 Спосіб за п 18, при якому вказану реакцію вказаної сполуки азиридину проводять в третбутилметиловому ефірі 20 Спосіб за п 5, при якому додатково проводять виділення вказаної сполуки ЛІТІЮ у вигляді твердої речовини 21 Спосіб за п 5, при якому вказану реакцію проводять при температурі від близько -80°С до близько 50°С 22 Спосіб за п 21, при якому вказану реакцію проводять при температурі від близько -40°С до близько 50°С 23 Спосіб за п 6, при якому вказана суміш сильних Цей винахід відноситься до способів стереоспецифічного синтезу [(1-необов'язково заміщений арил-) або (1-необов'язково заміщений гетероарил)]-2-заміщених етил-2-амшів, що мають хіральний атом(центр) в положенні 2 Винахід відноситься також до проміжних продуктів для отримання заміщених етил-2-амшів Заміщені етил-2-амши і проміжні продукти для їх отримання корисні як проміжні сполучення в кислот містить метансульфонову кислоту і трифтороцтову кислоту 24 Спосіб за п 6, при якому вказаним електрофільним акцептором єтюанізол 25 Спосіб за п 6, при якомувказану обробку проводять при температурі від близько 45°С до, приблизно, температури кипіння 26 [(N-арилсульфоніл)або (Nтригалоідметилсульфоніл)]-2-заміщений азиридин, що має хіральний центр в положенні 2 27 Сполука азиридину за п 26 формули • N Де R2 представляє необов'язково заміщений арил або тригалометил, і R3 представляє необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероалкіл 28 Сполука азиридину за п 27, що являє собою 1п-толуолсульфоніл-2-^)-етилазиридин 29 Літієва сіль [(N-необов'язково заміщений арил)або (І\І-тригалоідметил)сульфоніл]-1[(необов'язково заміщений арил)- або (необов'язково заміщений гетероарил)]-2-заміщеного алкіл-2-амшу, що має хіральний центр в положенні 2 30 Літієва сіль за п 29 формули R,SO або и агрегат, де Ri представляє необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил, R2 представляє необов'язково заміщений арил або тригалометил, і R3 представляє необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероалкіл 31 Сполука ЛІТІЮ за п ЗО, що являє собою літієву сіль (R)-l-(3-xnopTieH-2-in)-2бутилтолуолсульфонаміду синтезі серцевосудинних засобів, включаючи антиппертензивні засоби, антиішемічні засоби, кардюпротекторні засоби, які поліпшують стан пацієнта при ішемічних пошкодженнях або інфаркті міокарда внаслідок ішемії міокарда, антил і політичних засобів, що знижують рівень ЛІПІДІВ В плазмі крові, рівень тригліцеридів в сироватці і рівень холестерину в плазмі Наприклад, в патенті США 5 364 862 описані 54451 заміщені етил-2-амши, що використовуться як нациклічну структуру, в якій один або більше атомів півпродукти в синтезі антиппертензивних і антив КІЛЬЦІ являє собою інший ніж вуглевод елемент, ішемічних гетероциклічних похідних аденозину і їх наприклад, N, О, або S Приклади гетероарильних аналогів Вони також використовуться в синтезі Ngгруп включають піридил, піридазиніл, піримідиніл, циклопентилзаміщених похідних аденіну, які опиІЗОХІНОЛІНІЛ, ХІНОЛІНІЛ, хіназолініл, імідазоліл, пірсані як ліганди аденозинових рецепторів і корисні роліл, фураніл, ТІЄНІЛ, тіазоліл і бензотіазоліл Педля лікування серцевосудинних захворювань, тареважно гетероарильною групою єтіеніл ких як артеріальна гіпертонія, тромбоз і атеро"Необов'язково заміщений гетероарил" ознасклероз, а також захворювань центральної нервочає, що гетероарильна група може бути заміщена вої системи, включаючи психотичні стани, такі як одним або більш заступником арильної групи шизофренія, і судорожних порушень, таких як епіПриклади заступників арильної групи включають лепсія [див патент США 4 954 504] Вони також алкокси, алкіламіно, арил, карбалкокси, карбамоїл, корисні в синтезі N-6 і 5'-N заміщених похідних циано, галоген, гетероарил, тригалоідметил, гідрокарбоксамідоаденозину, що благотворно впливає кси, меркаптил, алкілмеркаптил або нітро Перена серцевосудинну систему і що має антиппертенважно заступники гетероарильної групи включазивною дію, що описано в патенті США 5 310 731 ють галоген, гідрокси, алкіл, арил, алкокси, тригалогенметил, циано, нітро і алкілмеркаптил У патенті США 5 364 862 Spada і інш описаний стереоспецифічнии синтез хіральних необов'язко"Галоген"("галоід", "галогенід") означає во заміщених гетероарил-2-заміщених етил-2хлор(хлоро, хлорид), фтор(фторо, фторид), амінів реакцією гетероарильних аніонів з 2бром(бромо, бромід) або йод(йодо, йодид) заміщеними етиленоксидами з подальшим сте"Алкіл" означає насичену аліфатичну вуглевореоспецифічним перетворенням отриманого хірадневу групу, яка може бути прямою або розгалульного етилового спирту в амін Є повідомлення женою і мати від 1 до 20 вуглецевих атомів в ланпро прискорення реакцій ацидолітичноцюгу Переважно ал кілька група може бути го(кислотного) розщеплення, наприклад, видаленпрямою або розгалуженою і мати від 1 до 10 атоня різних захисних груп, в присутності електрофімів вуглецю в ланцюгу Нижчий алкіл означає алльних акцепторів У Yajima і інш описане зняття кільну групу, яка може бути прямою або розгалуе захисту у М -мезитилен-2-сульфоніларпніну, женою і мати від 1 до 6 атомів вуглеця, таку як Chem Pharm bull 26, (12), 3752 - 3757, (1978) У метил, етил, пропил або трет-бутил "РозгалужеKiso і інш описане також видалення захисної груний" означає, що нижча алкільна група приєднана пи у 0-бензил серину, треоніну і тирозину, а також до ЛІНІЙНОГО алкільного ланцюга е зняття захисту у І\І -бензилоксикарбоніллізину, "Аралкіл" означає алкільну групу, заміщену Chem Pharm Bull 28, (2), 673 - 6V6 (1980) Метоарильною групою дики видалення захисних п-толуолсульфонільних і "Необов'язково заміщений аралкіл" означає, п-метоксибензоллсульфонільних груп у N im що арильна група, аралкільної групи може бути функцюнальної групи гістидину описані в Kitagawa заміщена одним або більш заступниками арильної і інш , Chem Pharm Bull 28, (3), 926 - 931 (1980) групи Цей винахід відноситься до способів стерео"Гетероаралкіл" означає алкільну групу, заміспецифічного синтезу [(1-необов'язково заміщений щену гетероарильною групою "Необов'язково заарил-) або (1-необов'язково заміщений гетероміщений гетероаралкіл" означає, що гетероарильарил)]-2-заміщених етил-2-амшів, що мають хірана група або гетероаралкільна група може бути льний атом в положенні 2, що включає реакцію 2заміщена одним або більш заступниками арильної амшо-2-заміщеного етилового спирту, що має хігрупи ральний атом в положенні 2, з [(необов'язково за"Електрофільний акцептор" означає агент, який міщений арил-) або (тригалоідметал)сульфоніл]може володіти промотуючою дією на реакції ацигалогенідом або ангідридом в присутності основи з долітичного розщеплення, наприклад, як описано утворенням [(N-арилсульфоніл) - або (Nу Yajima і інш , Chem Pharm Bull 26, (12), 3752 тригалоідметилсульфоніл)]-2-заміщеного азири3757, (1978), Кізо і інш , Chem Pharm Bull 28, (2), дину, що має хіральний центр в положенні 2 673 - 676 (1980), Kitagawa і інш , Chem Pharm Bull 28, (3), 926-931(1980) Детальний опис винаходу Терміни, що використовуться в описі цього виЦей винахід відноситься до реакції 2-амшо-2находу, мають такі значення, якщо не зазначене заміщеного етилового спирту з сульфоніл галогеінше нідом або ангідридом, переважно в присутності апротонного органічного розчинника ВІДПОВІДНІ "Арил" означає феніл або нафтил для реакції апротонні органічні розчинники вклю"Необов'язково заміщений арил" означає аричають апротонний органічний ефір, ароматичні льну групу, яка заміщена одним або більш заступвуглеводні, гетероароматичні вуглеводні, аліфатиниками арильної групи Приклади заступників аричні вуглеводні і апротонні органічні аміди Найльної групи включають алкіл, алкокси, аміно, арил, більш переважними прикладами апротонних оргагетероарил, тригалогенметил, нітро, карбокси, нічних розчинників є диетиловий ефір, треткарбоалкокси, карбоксиалкіл, піано, алкіламіно, бугилметиловий ефір, ізопропилметиловий ефір, галоїд, гідрокси, пдроксиалкіл, меркаптан, алкілдиїзопропиловий ефір, тетрапдрофуран, тетрамеркаптил або карбамоїл Переважно заступники пдропіран і диоксан У деяких випадках втілення арильної групи включають галоген, гідрокси, алкіл, винаходу найбільш переважним апротонним оргаарил, алкокси, тригалогенметил, циано, нітро і нічним розчинником єтрет-бутилметиловий ефір алкілмеркапто "Гетероарил" означає 4 - 1 0 членну ароматичну Переважно реакцію сульфонілгалогеніду або 54451 ангідриду проводять при температурі від близько 25°С до близько 90°С, найбільш переважно в інтервалі від близько 25°С до близько 40°С Придатні сульфоніл галогенід и і ангідриди включають феніл-, тол-4-іл-, 2,4,6-триметилфеніл-, 2,4-диметилфеніл-, 4-метоксифеніл-, 4-нітрофеніл, 4-бромфоніл-, нафт-1-іл-, нафт-2-іл - і трифторметилсульфоніл хлорид і ангідрид У конкретних випадках втілення винаходу найбільш переважним сульфонілхлоридом є птолуолсульфонілхлорид (тобто, тол-4-ілсульфонілхлорид) ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО винаходу реакцію 2-аміно2-заміщеного етилового спирту з сульфоніл галогенідом або ангідридом проводять в присутності основи Прийнятні для реакції основи включають водні розчини гідроксидів лужних металів, водні розчини карбонатів лужних металів і апротонні органічні аміни Переважні приклади ВІДПОВІДНИХ гідроксидів лужних металів включають гідроксид натрію, гідроксид калію і гідроксид ЛІТІЮ, приклади ВІДПОВІДНИХ карбонатів лужних металів включають карбонат калію, карбонат натрію і карбонат цезію, і приклади ВІДПОВІДНИХ апротонних органічних амінів включають триетиламш, диїзопропилетиламш, N-метилморфолш і пірідін У приватних випадках втілення винаходу найбільш переважною основою є водний розчин гідроксиду натрію Далі, цей винахід відноситься також до реакції [(N-арилсульфоніл) або (Nтригалоідметилсульфоніл)]-2- заміщеного азиридину, що має хіральний атом в положенні 2 і отриманого взаємодією 2-амшо-2-заміщеного етилового спирту з сульфонілгалогенідом або ангідридом, з [(N-необов'язково заміщений арил)- або (необов'язково заміщений гетероарил)] ЛІТІЄВИМ сполученням з отриманням літієвої солі [(Nнеобов'язково заміщений арил) - або (Nтригалоідметил)сульфоніл]-1-[(необов'язково заміщений арил)- або (необов'язково заміщений гетероарил)]-2-заміщеного алкіл-2-амшу, що має хіральний центр в положенні 2 В окремому випадку реалізації винаходу літієву сіль, що утворюється в реакції, виділяють у вигляді твердої речовини Літійорганічні сполучення можуть існувати у вигляді тетрамірів, гексамірів і в більш високій мірі агрегації у вуглеводневих або ефірних розчинниках, як описано, наприклад, Carey F A and Sunddberg, Richard J , Advanced Organic Chemistry, Plenum Presa, NewYork(2d ed 1984), and Fraenkel et al , J Am Chem Soc 102, 3345(1980) Утворення таких агрегатів ЛІТІЄВИХ солей способом згідно цього винаходу також включене в об'єм цього винахоДУ Переважно реакцію утворення літієвої солі проводять в апротонному органічному розчиннику Апротонні органічні розчинники, які придатні для вказаної реакції, включають апротонні органічні ефіри, аліфатичні вуглеводні і ароматичні вуглеводні У окремому випадку реалізації винаходу переважним апротонним органічним розчинником є апротонний органічний ефір і особливо переважним єтрет-бутилметиловий ефір Утворення літієвої солі переважно відбувається при температурі від близько -80°С до близько 50°С, більш переважно від близько -40°С до бли 8 зько 50°С Ще одним об'єктом винаходу є обробка літієвої солі [(N-необов'язково заміщений арил)- або (Nтригалоідметил)сульфоніл]-1-[(необов'язково заміщений арил)- або (необов'язково заміщений гетероарил)]-2-заміщеного алкіл-2-амшу, що має хіральний центр в положенні 2, одного або більш сильними кислотами в присутності електрофільних акцепторів Вказану обробку здійснюють переважно при температурі від близько 45°С до температури кипіння реакційної суміші Придатні для обробки сильні кислоти включають метансульфонову кислоту, трифтороцтову кислоту, три фтор метансульфонову кислоту, трихлорметансульфонову кислоту, трихлороцтову кислоту, сірчану кислоту, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту і фосфорну кислоту У конкретному випадку реалізації винаходу обробку проводять переважно сумішшю сильних кислот, найбільш переважна суміш метансульфонової і трифтороцтової кислот Придатні для обробки електрофільні акцептори включають анізол, тюанізол, дифенілдисульфід, фенілбензилсульфід, триметоксибензол, мкрезолі 1,2-етандюл У окремому випадку реалізації винаходу переважним електрофільним акцептором є тюанізол Переважно цей винахід відноситься до способу отримання сполучення формули І NN. де означає хіральний атом вуглецю, Ri представляє необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил, і R3 представляє необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероаралкіл, що включає взаємодію сполучення формули II NH. із сполученням формули III R2-SO2-R' де Ri представляє галоген або OSO2R2, і R2 представляє необов'язково заміщений арил або тригалоідметил, в присутності основи з утворенням сполучення азиридину формули IV X I Ще одним об'єктом цього винаходу є спосіб отримання сполучення формули І, де Ri представляє необов'язково заміщений гетероарил, більш переважно Ri представляє З-хлортієн-2-іл Іншим переважним втіленням винаходу є спосіб отримання сполучення формули І, де Rs-алкіл, 54451 більш переважно R3 представляє етил Ще одним переважним втіленням винаходу є спосіб отримання сполучення формули І, що включає дію азиридину формули IV із сполученням формули Li-R з утворенням сполучення формули V 1 його агрегатів Іншим втіленням цього винаходу є спосіб отримання сполучення формули І, що включає обробку ЛІТІЄВОГО сполучення формули V сильною кислотою або сумішшю сильних кислот і присутності електрофільного акцептора На схемі 1 представлені переважні способи проведення процесу цього винаходу Хї 1) Кислота Cul sa e У разі необхідності або за бажанням для запобігання взаємодії між ХІМІЧНО активними заступниками(наприклад, будь-якими заступниками арильноі або гетероарильної групи) при проведенні реакцій, або обробок згідно з винаходом, заступники можуть бути захищені стандартними захисними групами, які згодом можуть бути видалені відомими методами або у разі необхідності залишені з метою отримання бажаного продукту [див , наприклад Green, Protectiv groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1982)] Селективний захист або зняття захисту також може бути необхідний або бажаний при перетворенні або видаленні існучих заступників або при проведенні подальшої реакції, що приводить до кінцевого цільового продукту Цей винахід відноситься також до проміжних продуктів для отримання [(1-необов'язково заміщений арил-) або (1-необов'язково заміщений гетероарил)]-2-заміщених етил-2-амшів Сполучення, що також є об'єктом винаходу, являє собою [(N-арилсульфоніл)або Nтригалоідметилсульфоніл)]-2-заміщений азиридин, що має хіральний атом в положенні 2, отриманий реакцією 2-амшо-2-заміщеного етилового спирту з сульфонілгалогенідом або ангідридом у ВІДПОВІДНОСТІ ЗІ способом цього винаходу Переважно вказаний азиридин являє собою сполучення формули IV У конкретному втіленні винаходу вказаний азиридин включає 1-п-толуолсульфоніл-2(Р)етилазиридин Іншим сполученням цього винаходу є літієва сіль [(N-необов'язково заміщений арил)- або (Nтригалоідметил)-сульфоніл]-1-[(необов'язково за 10 міщений арил)- або (необов'язково заміщений гетероарил)]-2-заміщеного алкіл-2-амшу, що має хіральний центр в положенні 2, і отримана реакцією азиридина з [(необов'язково заміщений арил)або (необов'язково заміщений гетероарил)] ЛІТІЄВИМ сполученням у ВІДПОВІДНОСТІ зі способом цього винаходу Переважним ЛІТІЄВИМ сполученням є сполучення формули V У переважному втіленні винаходу літієва сіль включає літієву сіль (R)-l-(3хлортієн-2-іл)-2-бутилтолуолсульфонаміду Цей винахід ілюструється, але не обмежується наступними прикладами Приклад 1 Отримання -п-толуолсульфоніл-2(Р)етилазиридину Р-(-)-2-аміно-1-бутанол (99,96г, 105мл) і третбути л метиловий ефір(ТБМЕ) (277г, 366мл) об'єднуть в атмосфері азоту Суміш перемішують декілька хвилин і протягом 10 хвилин додають 1ON водний розчин гідроксиду натрію(449мл) Реакційну суміш охолоджують до приблизно 10°С і протягом приблизно 50 хвилин додають розчин птолуолсульфонілхлориду(ТсХ) (464г) в (ТБМЕ) (711 г), витримують при температурі реакційної суміші близько 32°С Після завершення додання суміш перемішують близько ЗО хвилин при 40°С, додають воду(900мл) при охолоджуванні суміші до 25°С Розділяють шари і органічний шар промивають послідовно водою(150г) і 25% водним розчином хлориду натрію(ЗООг) До органічного шару додають толуол(450г) і суміш переганяють при зниженому тиску, підтримуючи температуру суміші близько 45°С доти, поки вміст води в суміші не досягне близько 0,1% Отриманий розчин без подальшої обробки використовуть в прикладі 2 Приклад 2 Отримання літієвої солі (Р)-1-(3-хлортієн-2-іл)2- бутилтолуол-сульфонаміду Розчин 3-хлортюфену(48,75г) в ТВМЕ (29г) охолоджують до -10°С в атмосфері азоту і додають 2,5 М н-бугиллітій в гексані(151,3мм) з такою швидкістю, щоб температура реакції зберігалася між 0°С і 5°С Після закінчення додавання суміш охолоджують до -5°С і додають розчин 1-птолуолсульфоніл-2-(Р)-етилазиридину(74,1г, у вигляді 56,9% вага розчину в ТБМЕ) з такою швидкістю, щоб зберегти температуру реакційної суміші нижче за 9°С(протягом цього часу утворюється твердий осадок) Через 5 хвилин суміш охолоджують до 0°С і збирають осадок вакуумною фільтрацією, промивають осадок при 0°С ТБМЕ(бОмл) і сушать у вакуумі при 40°С, отримуючи літієву сіль (R)-1 -(3-хлортієн-2-іл)-2бутилтолуолсульфонаміду, Т пл 372°С(разл) Мас спектр MS(FAB), m/z 350(100%), 1Н ЯМР(200МГц, ДМСО) 0 8(т, ЗН), 2 25(с, ЗН), 6 85(д, 1Н), 7 05(д, 2Н), 7 35(д, 2Н) Приклад З Отримання (Р)-1-(3-хлортієн-2-іл)-2- амінобутану В колбу, забезпечену зворотним холодильником і механічною мішалкою, завантажують трифтороцтову кислоту(470г) і додають до неї літієву сіль (R)-1 -(3-хлортієн-2-іл)-2бутилтолуолсульфонаміду(120г) Температура суміші підвищується від 25°С до приблизно 60°С 54451 12 11 Після вихолонення розчину додають ту(42мл) Отриману суспензію переганяють при тюанізол(65,2г) з подальшим доданням метансу47°С і тиску 180мм Нд, з метою азеотропного вильфонової кислоти(65,9г) Реакційну суміш нагрідалення води Після видалення близько 200мл вають при 80°С близько 6 годин Суміш охолоазеотропу толуол/вода суміш охолоджують до джують до 18°С і додають толуол(бООмл) Потім 40°С, дозволяють дійти до атмосферного тиску і при перемішуванні додають по краплях 6М водний потім охолоджують за 1 годину до 15°С Тверду розчин гідроксиду натрію(800мл), підтримуючи речовину, що випала в осадок збирають вакуумтемпературу реакційної суміші нижче за 60°С ною фільтрацією, промивають 60мл толуолу і суРозділяють шари, що утворилися і органічну фазу шать у вакуумі, отримуючи (Р)-1-(3-хлортієн-2-іл)промивають водою доти, поки рН промивних вод 2- амінобутан у вигляді хлористоводневої солі з Т досягне 9 і потім промивають сольовим розчином пл 137, 6°С MS (El) Mac спектр, m/z 190, 1 Органічний розчин охолоджують до 18°С, додають 192(10%), Н ЯМР(200МГц, ДМСО) 0 9(т, ЗН), толуол(200мл) і далі концентровану соляну кисло1 6(м, 2Н), 7 05(д, 1Н), 7 6(д, 2Н), 8 35(с, 2Н) Підписано до друку03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24