Застосування раміприлу для профілактики серцево-судинних явищ

1. Застосування раміприлу або його фармацевтично прийнятної солі для виробництва лікарського засобу для запобігання або зниження ризику інсульту, серцево-судинної смерті або інфаркту міокарда у пацієнта, який схильний до серцевосудинного ризику і без ознак дисфункції лівого шлуночка або серцевої недостатності. 2. Застосування за п.1, де схильність пацієнта до серцево-судинного ризику є результатом ішемічної хвороби серця, що маніфестувала, скороминучих ішемічних приступів або інсульту в анамнезі, або захворювання периферичних судин в анамнезі. 3. Застосування за п.1 або 2, де пацієнт страждає на діабет. 4. Застосування за будь-яким з пп.1-3, де пацієнт має щонайменше один фактор ризику, який являє собою присутню на даний час або відому з анамнезу гіпертензію, підвищений загальний вміст холестерину, низький вміст холестерину ЛВП, табакокуріння на даний час, діагностовану мікроальбумінурію або відоме з анамнезу судинне захворювання. 5. Застосування за будь-яким з пп.1-4, де пацієнт не страждає на гіпертензію. 6. Застосування за будь-яким з пп.1-5, де пацієнт старше 55 років. 7. Застосування за будь-яким з пп.1-6, де раміприл або його фармацевтично прийнятна сіль застосовується в сполученні з іншим антигіпертензивним засобом, засобом, що знижує вміст холестерину, сечогінним засобом або аспірином. 2 (19) 1 3 77151 4 21. Застосування за будь-яким з пп.14-20, де рамісполученні з засобом, що знижує вміст холеприл або його фармацевтично прийнятня сіль застерину. стосовується в сполученні з іншим антигіпертензи24. Застосування за п.21, де засобом, що знижує вним засобом, засобом, що знижує вміст вміст холестерину, є статин. холестерину, сечогінним засобом або аспірином. 25. Застосування за п.24, де статином є ловаста22. Застосування за п.21, де антигіпертензивним тин, правастатин, симвастатин або флювастатин. засобом є блокатор кальцієвого каналу або бета26. Застосування за п.25, де статином є праваблокатор. статин. 23 Застосування за п.21, де раміприл або його 27. Застосування за п.25, де статином є симвафармацевтично прийнятна сіль застосовується в статин. Даний винахід відноситься до застосування інгібітору ренін-ангіотензиновіл системи або його фармацевтично прийнятного похідного, необов'язково разом з іншим антигіпертензивним засобом, засобом, що понижує вміст холестерину, сечогінним засобом або аспірином, у виробництві лікарського засобу для профілактики серцево-судинних кризів; до способу профілактики серцево-судинних кризів, що включає введення пацієнту, потребуючому такої профілактики ефективної кількості інгібітору ренін-ангіотензинової системи або його фармацевтично прийнятного похідного, необов'язково разом з іншим антигіпертензивним засобом, засобом, що понижує вміст холестерину, сечогінним засобом або аспірином; або до комбінованого продукту, що містить інгібітор ренінангіотензинової системи або його фармацевтично прийнятний похідний і засіб, що понижує вміст холестерину. Передумови винаходу Ренін-ангіотензиновая система (RAS) може бути охарактеризована інгібуванням ферментів, що синтезують ангіотензини, або блокуванням відповідних рецепторів в ефективних сайтах. Існує множина засобів, що знаходяться в продажу або на стадії дослідження, які інгібують активність RAS, і їх можна поділити на два великих класи: інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (АСЕ), прийняті назви яких звичайно закінчується на "-прил" або. у випадку активних метаболітів, "прилат", і антагоністів по відношенню до рецепторів ангіотензину (більш конкретно, в цей час, АТ1 рецептор) (антагоністів ангіотензину II), прийняті назви яких звичайно закінчуються на "сартан", Також потенційно зростає значення класу лікарських засобів, відомих як інгібітори нейтральної ендопептидази (NEP), які також володіють АСЕінгібуючою дією або здатністю послаблення активності RAS, і тому також відомих як NEP/ACEінгібітори. Інгібітори АСЕ добре відомі в даній області в зв'язку з їх інгібуючою активністю, відносно ангіотензин-перетворюючого ферменту, чим блокується перетворення декапептидного ангіотензину І в ангіотензин II. Основні фармакологічні і клінічні ефекти інгібіторів АСЕ є результатом придушення синтезу ангіотензину II. Ангіотензин II є сильним вазоиресорним агентом і, гаму, інгібування його біосинтезу може приводити до пониження кров'яного тиску, особливо у тварин і у людей, в яких гіпертензія пов'язана з ангіотензином II. Інгібітори АСЕ зарекомендували себе ефективними антигіпертензивними засобами на різних тваринних моделях і використовуються в клініці для лікування гіпертензії у людей. Інгібітори АСЕ також використовуються для лікування станів серця, таких як гіпертензія і серцева недостатність. Відомо, що, принаймні, деякі інгібітори АСЕ можуть поліпшити (те є знижувати) показники захворюваності і смертності в групах пацієнтів з такими станами серця, як низька фракція викиду (ЕF) або серцева недостатність (НF), але їх роль для більш широкої групи пацієнтів з високою мірою ризику без шлуночкової дисфункції або СН невідома. Даний винахід, в основному, стосується застосування інгібітору ренін-ангіотензинової системи або його фармацевтично прийнятного похідного для приготування лікарського засобу для профілактики серцево-судинних кризів. Даний винахід відноситься також до застосування інгібітору ренін-ангіотензинової системи або його фармацевтично прийнятного похідного для приготування лікарського засобу для профілактики інфаркту міокарда (ІМ) погіршення стенокардії і зупинки серця. Крім того, даний винахід відноситься до застосування інгібітору ренін-ангіотензинової системи або його фармацевтично прийнятного похідного для приготування лікарського засобу для профілактики серцево-судинних кризів, таких як, наприклад, інфаркту міокарда (ІМ), погіршення стенокардії або зупинки серця у пацієнта з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань, наприклад, через виявлену ішемічну хворобу серця, скороминущих ішемічних приступів або інсульту в анамнезі або захворювання периферичних судин в анамнезі. У більш загальному значенні, даний винахід відноситься до застосування інгібітору ренінангіотензинової системи або його фармацевтично прийнятного похідного для приготування лікарського засобу для профілактики серцево-судинних кризів у хворих без симптомів дисфункції лівого шлуночка або серцевої недостатності. 5 77151 6 ѐДаний винахід далі відноситься до застосусерцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, погівання інгібітору ренін-ангіотензинової системи або ршення стенокардії, зупинки серця, або процесів його фармацевтично прийнятного похідного для реваскуляризації, або цукрового діабету або діаприготування лікарського засобу для профілактики бетичних ускладнень, що включає введення пацієінфаркту міокарда (ІМ), інсульту, серцево-судинної нту, потребуючому такої профілактики, ефективної смерті або маніфестувавшої нефропатії у хворого кількості інгібітору ренін-ангіотензинової системи на цукровий діабет. або його фармацевтично прийнятного похідного Іншим втіленням даного винаходу є викорисразом з ефективною кількістю іншого антигіпертетання інгібітору ренін-ангіотензинової системи або нзивного засобу, засобу, що понижує вміст холесйого фармацевтично прийнятного похідного разом терину, сечогінного засобу або аспірину (комбіноз іншим антигіпертензивним засобом, засобом, що вана терапія). понижує вміст холестерину, сечогінним засобом Ще одним втіленням даного винаходу є спосіб або аспірином для приготування лікарського засопрофілактики застійної серцевої недостатності у бу для профілактики серцево-судинних кризів, пацієнта, що не страждав раніше застійною сернаприклад інсульту, застійної серцевої недостатцевою недостатністю, що включає введення вканості, серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, заному пацієнту ефективної кількості інгібітору погіршення стенокардії, зупинки серця, або процеренін-ангіотензинової системи або його фармацесів реваскуляризації. втично прийнятного похідного разом з ефективною Ще одним втіленням даного винаходу є застокількістю іншого антигіпертензивното засобу, засування інгібітору ренін-ангіотензинової системи собу, що понижує вміст холестерину, сечогінного або його фармацевтично прийнятного похідного засобу або аспірину (комбінована терапія). разом з іншим антигіпертензивним засобом, засоНесподівано було виявлено, що серцевобом, що понижує вміст холестерину, сечогінним судинні кризи, такі як інсульт, застійна серцева засобом або аспірином для приготування лікарсьнедостатність, серцево-судинна смерть, інфаркт кого засобу для профілактики цукрового діабету міокарда, погіршення стенокардії, зупинка серця або діабетичних ускладнень. або процеси реваскуляризації, такі як операція Наступним втіленням даного винаходу є викоаортокоронарного шунтування (CABG), РТСА, перистання інгібітору ренін-ангіотензинової системи риферійна ангіопластика, ампутація, каротидна або його фармацевтично прийнятного похідного ендартеріектомія і захворювання, пов'язані з поразом з іншим антигіпертензивним засобом, засорушенням обміну речовин, такі як цукровий діабет, бом, що понижує вміст холестерину, сечогінним або діабетичні ускладнення, такі як маніфестувазасобом або аспірином, для приготування лікарсьвша нефропатія, гемодіализ або лазерна терапія кого засобу для профілактики застійної серцевої або знову виявлена мікроальбумінурія, за допомонедостатності (ЗСН) у пацієнта, що не страждав гою інгібітору системи RAS можуть бути відвернені раніше застійною серцевою недостатністю. у широкої групи пацієнтів з високою мірою ризику Іншим втіленням даного винаходу є комбінобез симптомів дисфункції лівого шлуночка або ваний продукт, що містить інгібітор ренінсерцевої недостатності. ангіотензинової системи або його фармацевтично Крім того, і дуже несподівано, також спостеріприйнятний похідний і інший антигіпертензивний галося запобігання таких серцево-судинних кризів засіб, засіб, що понижує вміст холестерину, сечоу дуже широкого кола пацієнтів з високою мірою гінний засіб або аспірин, для застосування в проризику при доповненні до іншого ефективного ліфілактиці серцево-судинних кризів. кування, наприклад, антигіпертензивними засобаЩе одним втіленням даного винаходу є комбіми (іншими, ніж інгібітори системи RAS), сечогіннований продукт, що містить інгібітор ренінними засобами, засобами, що понижують вміст ангіотензинової системи або його фармацевтично холестерину, або аспірином. прийнятний похідний і засіб, що понижує вміст хоТаким чином, даний винахід описує новий сполестерину. сіб профілактики серцево-судинних кризів, що Наступним втіленням даного винаходу є сповключає введення пацієнту, потребуючому такої сіб профілактики серцево-судинних кризів, наприпрофілактики, ефективної кількості інгібітору, реклад, інфаркту міокарда, погіршення стенокардії і нін-ангіотензинової системи або його, фармацевзупинки серця, що включає введення пацієнту, тично прийнятного похідного, необов'язково разом потребуючому такої профілактики, ефективної з іншим антигіпертензивним засобом, засобом, що кількості інгібітору ренін-ангіотензинової системи понижує вміст холестерину, сечогінним засобом або його фармацевтично прийнятного похідного, і, або аспірином. особливо, пацієнтам з підвищеним ризиком серцеПацієнтами з високим ризиком захворювання во-судинного захворювання. є, наприклад, пацієнти, які мають ризик серцевоІншим втіленням даного винаходу є спосіб судинного криза, викликаного маніфестацією ішепрофілактики інфаркту міокарда, інсульту, серцемічної хвороби серця, скороминущих ішемічних во-судинної смерті або маніфестувавшої нефроприступів або інсульту в анамнезі або захворюпатії у хворого цукровим діабетом, що включає вання периферичних судин в анамнезі. Інша група введення вказаному пацієнту ефективної кількості пацієнтів з високою мірою ризику включає таких інгібітору ренін-ангіотензинової системи або його хворих на цукровий діабет. фармацевтично прийнятного похідного. Термін "цукровий діабет", що використовуєтьНаступним втіленням даного винаходу є спося тут, означає як цукровий діабет-типу І, також сіб профілактики серцево-судинних кризів, напривідомий як інсулін-залежний цукровий діабет клад, інсульту, застійної серцевої недостатності, (IDMM), так і цукровий діабет типу II, також відо 7 77151 8 мий як інсулін-незалежний цукровий діабет прилат, саралазинацетат, темокаприл, трандола(NIDDM). прил, трандолаприлат, церанаприл, моексиприл, Термін "діабетичні ускладнення", що викорисхінаприлат і спіраприл. товується тут, означає маніфестувавшу нефропаБагато які з цих інгібіторів АСЕ комерційно дотію, показання до лазерної терапії або діалізу. ступні, особливо перераховані у вищезгаданій груТермін «інгібітор ренін-ангіотензинової систепі. Наприклад, вельми переважний інгібітор АСЕ ми (RAS) або його фармацевтично прийнятне пораміприл [відомий з ЕР 79022] продається фірмою хідне», що використовується тут, означає будь-яку Aventis, наприклад, під товарним знаком Delix® сполуку, яка сама по собі або при введенні блокує або Altace®. Еналаприл або Еналаприлмалеат і негативні ефекти ангіотензину II на судинну мереЛізінопріл є двома найбільш переважними інгібітожу, або шляхом зниження синтезу ангіотензину II рами АСЕ, що продаються Merck & Co. Еналаприл або блокування його дії на рецептор. продається під товарним знаком Vasotec®. ЛізіноІнгібітори RAS включають інгібітори АСЕ, антаприл продається під товарним знаком Prinivil®. гоніст ангіотензину II і інгібітори реніну і їх фармаВключені тут приклади інгібіторів NEP/ACE, цевтично прийнятні похідні, включаючи проліки і придатні для використання, [описані в патентах метаболіти. США. №5508272, 5362727, 5366973, 5225401, Термін "інгібітор ангіотензин-перетворюючого 4722810, 5223516, 5552397, 4749688, 5504080, ферменту ("інгібітор АСЕ") означає засіб або спо5612359, 5525723, 5430145, і 5679671 і в заявках луку, або поєднання двох або більше за засоби на видачу Європейського патенту 0481522, або сполуки, що володіють здатністю блокувати, 0534263, 0534396, 0534492 і 0671172]. частково або повністю, швидке ферментативне Переважними є також інгібітори NEP/ACE, які перетворення фізіологічно неактивної декапептипозначені як переважні у вищезгаданих патентах дної форми ангіотензину ("Ангіотензін І") в звужуСША і європейських патентних заявках, і вони ючу судини октапептидну форму ангіотензину включені тут як посилання. Особливо переважним ("Ангиотензін II"). Термін "інгібітор АСЕ" також охоє інгібітор NEP/ACE омапатрилат [описаний в паплює так звані інгібітори NEP/ACE (що також укатенті США №5508272] або MDL100240 [описаний в зуються як інгібітори нейтральної ендопептидази патенті США №5430145]. селективної або подвійної дії), які володіють інгіВираз "антагонісі ангіотензину Іl'' охоплює буючою нейтральну ендопептидазу (NEP) активніагент або сполуку або поєднання двох або більше стю і інгібуючою ангіотензин-перетворюючий ферагентів або сполук, що володіють здатністю блокумент (АСЕ) активністю. вати, частково або повністю, скріплення ангіотенПрикладом інгібіторів АСЕ, придатних для визину II рецепторами ангіотензину, особливо, АТ1 користання тут, є, наприклад, наступні сполуки: рецептором. АВ-103, анковенін, беназеприлат, BRL-36378, BWПрикладами антагоністів ангіотензину II, приA575C, CGS--13928C, CL242817, CV-5975, датними для використання тут, є, наприклад, наEкватен (Equaten), EU-4865, EU-4867, EU-5476, ступні сполуки: Саралазинацетат, кардесартан фороксимітин, FPL 66564, FR-900456, Ное-065, цилексетил, CGP-63170, EMD-66397, КТЗ-671, LRІ5В2, індолаприл, кетометилуреаза, KRI-1177, KRIB/081, валсартан, А-81282, BIBR-363, BIBS-222, 1230, L681176, лібензаприл, MCD, MDL-27088, BMS-184698, кардесартан, CV-11194, EXP-3174, MDL-27467A, мовелтиприл, MS-41, нікотіанамін, KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LYпентоприл, фенацеїн, півоприл, рентіаприл, RG235656, PD-150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, 5975, RG-6134/ RG-6207, RGH0399, ROO-911, RSWAY-126227, Wk-1492.2K, YM-31472, лосартан 10085-197, RS-2039, RS 5139, RS 86127, RUкалію, E-4177, EMD-73495, епросартан, HN-65021, 44403, S-8308, SA-291/ спираприлат, SQ-26900, ірбесартан, L-159282, ME-3221, SL-91.0102, тазоSQ-28084, SQ-28370, SQ-28940, SQ-31440, Синесартан, телмісартан, UP-269-6, YM-358, CGPкор(Synecor), утибаприл, WF-10129, Wy-44221, 49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, LWy-44655, Y-23785, yiccaм(Yissum), P-0154, забі163007, PD-123177, A-81988, BMS-180560, CGPциприл, Asahi Brewery AB-47, алатриоприл, BMS 38560A, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, 182657, Asahi Chemical C-111, Asahi Chemical CEXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP112, Dainippon DU-1777, міксанприл, Прен9270, FK-739, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICIтіл(Рrentye), зофеноприлат, 1-(1-карбокси-6-(4D8731, ізотеолін, KRI-1177, L-158809, L-158978, Lпіперидиніл)гексил)аміно)-1-оксопропілоктагідро159874, LR B087, LY-285434, LY-302289, LY1H-індол-2-карбонова кислота, Bioproject BP1.137, 315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, SChiesi CHF 1514, Fisons FPL-66564, індаприл, пе8307, S-8308, саприсартан, саралазин, Сармезин, рикдоприлат і Servier S-5590, алацеприл, беназепWK-1360, X-6803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, рил, каптоприл, цилазаприл, делаприл, еналапBIBS39, CI-996, DMP-811, DuP-532, EXP-929, Lрил, еналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, 163017, LY-301875, XH-148, XR-510, золасартан і імідаприл, лізіноприл, перікдоприл, хінаприл, раміPD-123319. прил, раміприлат, саралазинацетат, темокаприл, Групою антагоністів ангіотензину II, що предтрандолаприл, трандолаприлат, церанаприи, моеставляють великий інтерес, є саралазинацетат, ксиприл, хінаприлат і спіраприл. кандесартан цилексетил, валсартан, кандесартан, Групою інгібіторов АСЕ, що представляють лосартан калій, епросартан, ірбесартан, тазосарвеликий інтерес, є алацеприл, беназеприл, каптотан або телмісартан. прил, цилазаприл, делаприл, еналаприл, екалапПрикладами інгібіторів реніну, придатних тут рилат, фозиноприл, фозиноприлат, імідаприл, для використання, є, наприклад, наступні сполуки: лізіноприл, періндоприл, хінаприл, раміприл, раміеналкреїн; RO 42-5892; А 65317; СР 80794; ES 9 77151 10 1005; ES 8891; SQ 34017; CGP 29287; CGP 38560; засоби для зменшення піни, коригенти, консерванSR 43845; U-71038; А 62198; А 64662, А-69729, FK ти, солюбілізатори або барвники. 906 і FK 744. Для форми для перорального введення, актиЗрозуміло, що фармацевтично прийнятні похівні сполуки змішують з відповідними для цього дні інгібіторів RAS, повинні включати фізіологічно добавками, такими як наповнювачі, стабілізатори прийнятні солі інгібіторів RAS, зрозуміло, що такі або інертні розріджувачі і звичайними способами фізіологічно прийнятні солі означають як органічні, приводять в придатні для введення форми, такі як. так і неорганічні солі, такі як описані в Remington's таблетки, таблетки, покриті оболонкою, жорсткі Pharmaceutical Sciences (17th Edition, page 1418 капсули, водні, спиртові або масляні розчини. Іне(1985)). 3 урахуванням фізичної і хімічної стабільртними наповнювачами, які можуть бути викорисності і розчинності, для кислотних груп, переважтані, є, наприклад, аравійська камедь, оксид магними є серед інших, солі натрію, калію, кальцію і нію, карбонат магнію, фосфат калію, лактоза, амонію; для основних груп переважними є серед глюкоза або крохмаль, зокрема, кукурудзяний кроінших, солі хлористоводневої кислоти., сірчаної хмаль. У цьому випадку може мати місце отрикислоти, фосфорної кислоти або карбонових кисмання як сухих, так і зволожених гранул. Можлилот або сульфонових кислот, таких як, наприклад, вими масляними наповнювачами або оцтової кислоти, лимонної кислоти, бензойної кисрозчинниками є, наприклад, рослинні або тваринні лоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, жири, такі як соняшникова олія або риб'ячий жир. винної кислоти і п-толуолсульфонової кислоти. Для підшкірного або внутрішньовенного ввеІнгібітори RAS, придатні тут для використання, дення, активні сполуки переводять в розчин, суабо їх фармацевтично прийнятні похідні можуть спензію або емульсію, якщо бажано, із звичайними бути використані для тварин, переважно, для ссадля цього речовинами, такими як солюбілізатори, вців, і, зокрема, для людини, як самостійні фармаемульгатори або інші допоміжні компоненти. Відцевтичні продукти, в сумішах один з одним або у повідними розчинниками є, наприклад: вода, фізівигляді фармацевтичних препаратів. ологічний сольовий розчин або спирти, наприклад, Даний винахід відноситься також до фармацеетанол, пропанол, гліцерин і, додатково, також втичних препаратів, що містять як активний інгрерозчини цукрів, такі як розчини глюкози або маніту, дієнт, принаймні один інгібітор RAS і/або його фаабо, альтернативно, суміш різних вказаних розрмацевтично прийнятне похідне в доповнення до чинників. звичайних фармацевтично нешкідливих наповнюФармацевтичними препаратами, придатними вачів і допоміжних компонентів, і до їх застосувандля введення у вигляді аерозолів або спреїв є, ня для профілактики серцевих кризів і для пригонаприклад, розчини, суспензії або емульсії активтування лікарських засобів на їх основі. ної сполуки формули І в фармацевтично прийнятФармацевтичні препарати звичайно містять від 0,1 ному розчиннику, такому як, зокрема, етанол або до 99 процентів по масі, переважно від 0,5 до 95 вода, або в суміші таких розчинників. процентів по масі, інгібітору RAS і/або його фарЯкщо необхідно, препарат може також містити мацевтично прийнятного похідного. Фармацевтичінші фармацевтичні допоміжні компоненти, такі як ні препарати можуть бути отримані по суті відомим поверхово-активні речовини, емульгатори і стабіспособом. З цією метою, інгібітор RAS і/або його лізатори, а також пропелент. Такий препарат звифармацевтично придатне похідне разом з одним чайно містить активну сполуку в концентрації від або декількома твердими або рідкими фармацевприблизно 0,1 до 10, зокрема, від приблизно 0,3 тичними наповнювачами і/або допоміжними комдо 3% по масі. понентами і, якщо бажано, в поєднанні з іншими Доза активної сполуки, яку необхідно ввести, і фармацевтично активними сполуками приводять в частота введення будуть залежати від ефективноформу, придатну для введення, або в стандартну сті і тривалості дії сполук, що використовуються; лікарську форму, яка може бути потім використана крім того, також від природи і від статі, віку, маси і як фармацевтичний препарат, для лікування люіндивідуальної реакції ссавця, якого піддають лікудини або у ветеринарії. ванню на введення. Фармацевтичні препарати, які містять інгібітор У середньому, добова доза для пацієнта, що RAS і/або його фармацевтично придатне похідне, важить приблизно 75кг, рівна, принаймні, можуть бути введені перорально, парентерально, 0,001мг/кг, переважно 0,01мг/кг, до приблизно внутрішньовенно, ректально або шляхом інгаляції, 20мг/кг, переважно, 1мг/кг, маси тіла. переважне введення залежить від конкретних Інгібітори RAS і/або їх фармацевтично придатсимптомів захворювання. Інгібітори RAS і/або їх ні похідні можуть також застосовуватися для досяфармацевтично придатні похідні можуть викорисгнення успішного терапевтичного впливу разом з товуватися тут самі по собі або разом з фармацеіншими фармакологічно активними сполуками для втичними допоміжними компонентами, як у ветепрофілактики вищезгаданих симптомів. ринарії, так і для лікування людини. Даний винахід, крім того, відноситься до комФахівцеві в даній області добре відомі на осбінованого продукту, що містить інгібітор реніннові спеціальних знань допоміжні компоненти, які ангіотензинової системи або його фармацевтично придатні для бажаного фармацевтичного препаприйнятний похідний і інший антигіпертензивний рату. У доповнення до розчинників, гельутворююзасіб, засіб, що понижує вміст холестерину, сечочим агентам, основам для супозиторіїв, допоміжгінний засіб або аспірин, для застосування при ним компонентам для таблеток і іншим активним профілактиці серцево-судинних кризів. наповнювачам, можливо використовувати, наприВинахід також відноситься до поєднання інгібіклад, антиоксиданти, диспергатори, емульгатори, тору RAS і/або його фармацевтично прийнятного 11 77151 12 похідного із засобом, що понижує вміст холестепонижує вміст холестерину, сечогінним засобом рину. або аспірином, має на увазі введення кожного заУ доповнення до введення у вигляді поєднансобу послідовно в режимі, який забезпечить успіня певного складу, винахід також відноситься до шну дію поєднання лікарських препаратів, і має на одночасного, роздільного або послідовного ввеувазі, також спільне введення цих засобів, по суті, дення інгібітору RAS і/або його фармацевтично одночасно, наприклад, проковтування агентів одприйнятного похідного з іншим антигіпертензивним нієї капсули, що має певне співвідношення цих засобом, засобом, що понижує вміст холестерину, активних агентів або багаторазове проковтування сечогінним засобом або аспірином. декількох окремих капсул з кожним агентом. Винахід, крім того, відноситься до фармацев"Комбінована терапія" буде також включати тичного препарату, що містить інгібітор RAS і/або одночасне або послідовне введення внутрішньойого фармацевтично прийнятний похідний і засіб, венним, внутрішньом'язовим або іншими парентещо понижує вміст холестерину (комбінований проральними шляхами в організм, включаючи пряме дукт). всмоктування через слизову оболонку тканин, як Фармацевтичні препарати комбінованого провиявлено в коронарних синусових пасажах. Послідукту, згідно з винаходом, можуть бути отримані, довне введення також включає поєднання лікарсьнаприклад, або шляхом інтенсивного змішування ких препаратів, де окремі елементи можуть бути окремих компонентів, в порошок, або шляхом розвведені в різний час і/або різними шляхами, але чинення окремих компонентів у відповідному розякі діють в поєднанні для забезпечення сприятличиннику, такому як, наприклад, нижчий спирт, і вого ефекту. подальшого видалення розчинника. Термін "ефективна кількість" означає певну кіМасове співвідношення інгібітору RAS і/або лькість кожного агента для застосування в комбійого фармацевтично прийнятного похідного і занованій терапії, яка забезпечує досягнення мети собу, що понижує вміст холестерину, в нових попо профілактиці серцевих кризів і при цьому доєднаннях і препаратах знаходиться в межах від зволяє уникати несприятливих побічних ефектів, 1:0,01 до 1:100, переважно, від 1:0,1 до 1:10. звичайно пов'язаних з кожним агентом. Нові поєднання і препарати загалом можуть Прикладами класів інших антигіпертензивних містити 0,5-99,5% по масі, зокрема, 4-99% по масі, засобів для застосування в продукті поєднання цих активних сполук. або що використовуються в комбінованій терапії є, При використанні, згідно з винаходом, для наприклад, блокатор кальцієвих каналів (або антассавців, переважно для людини, дози різних актигоністи кальцію) і бета-блокатори. вних компонентів сполук, наприклад, змінюються в Бета-блокатори, що використовуються вклюмежах від 0,001 до 100мг/кг/день. чають тимолол, атенолол, метопролол, пропаноЯк правило, індивідуальні щоденні дози цих лол, надолол і піндололпропанолол. поєднань можуть знаходитися від близько однієїБлокатори кальцієвих каналів, що використоп'яти мінімально рекомендованих клінічних доз до вуються включають дилтіазем, фелодипін, ніфемаксимально рекомендованих рівнів для об'єктів, дипін, амлодипін, німодипін, ізрадипін, нітрендипін при одноразовому їх введенні. і верапаміл. За допомогою комбінованого введення, дія Сечогінні засоби, що використовуються вклюодного компонента поєднання може бути посилена чають метиклотіазид, гідрохлоротіазид, торсемід, за рахунок іншого відповідного компонента, тобто метолазон, фуросемід, хлорталідон, N-(5дія і/або тривалість дії нового поєднання або пресульфамоїл-1,3,4-тіадіазол-2-ід)ацетамід, триампарату є більш сильною або більш тривалою, ніж терен, хлоротіазид, індапамід, буметанід, амілодія і/або тривалість дії відповідних окремих компорид, спіролактон, бендрофлуглетіазид, бензтіазид, нентів (синергічний ефект). При об'єднаному ввециклотіазид, хінетіазон, гідрофлуметіазид, політіаденні це веде до зменшення дози відповідного зид, трихлорометіазид і етакринову кислоту. компонента поєднання в порівнянні з введенням Прикладом понижувальних вміст холестерину окремо. Нові поєднання і препарати, відповідно, засобів, що використовуються є статини. мають перевагу в тому, що кількість активної споПеретворення 3-гідрокси-О-метилглутариллуки, яку необхідно ввести, може бути значно змекоферменту A (HMGCoA) в мевалонат є початконшена, і небажані побічні ефекти можуть бути вивою і визначальною швидкість стадією в біосинтеключені або значно знижені. тичному шляху холестерину. Ця стадія каталізуПереважний комбінований продукт поєднання ється ферментом НМОСоА редуктазою. Статини міг би містити, наприклад, в якості інгібіторів RAS інгібують HMGCoA редуктазу від цього каталітичалацеприл, беназиприл, каптоприл, цилазаприл, ного перетворення. По суті, статини є колективниделаприл, еналаприл, еналаприлат, фозиноприл, ми могутніми засобами, що понижують вміст холефозиноприлат, імідаприл, лізіноприл, періндоприл, стерину. хінаприл, раміприл, раміприлат, саралазинацетат, Статини включають такі сполуки, як симвастатемокаприл, трандолаприл, трандоприлат, цератин, [описаний в патенті США 4444784], правастанаприл, моексиприл, хінаприлат або спіраприл, тин, [описаному в патенті США 4346227], цериваснайбільш переважно, раміприл, як засіб, що понитатин, [описаному в патенті США 5502199], жує вміст холестерину, ловастатин, правастатин, мевастатин, [описаному в патенті США 3983140], симвастатин або флювастатин. велостатин, [описаному в патенті США 4448784 і в Термін "комбінована терапія", при визначенні патенті США 4450171]; флувастатин, [описаний в застосування інгібітору системи RAS разом з інпатенті США 4739073], компактин, [описаному в шим антигіпертензивним засобом, засобом, що патенті США 4804770]; лов астатин, [описаний в 13 77151 14 патенті США 4231938]; далвастатин, [описаний в Приклад 1 ЕР-А-738510], флуіндостатин, [описаний в ЕР-А План дослідження 363934]; аторвастатин, [описаний в патенті США У подвійному сліпому, 2 2 факторному, ран4681893], аторвастатин кальцій, [описаний в патедомізованому дослідженні, HOPE оцінювали рамінті США 5273995]; і дигідрокомпактин, [описаний в прил або вітамін Ε на 9541 пацієнтах. В піддосліпатенті США 4450171], всі вищезазначені докумедженні на 244 пацієнтах вивчали дію низької дози нти включені тут як посилання. (2,5мг/день) в порівнянні з дією повної дози Переважні статини включають ловастатин, (10мг/день) Раміприлу. Первинний результат у цих правастатин, симвастатин і флувастатин. 244 пацієнтів відображений як примітка до таблиці Аспірин безповоротно інактивує тромбоцит ци3. Таким чином, звіт про основні результати предклооксигенази, шляхом ацетилювання цього ферставлений для 9297 пацієнтів, рандомізованих для менту на активному сайті. У доповнення до скороотримання 10мг Раміприлу або еквівалентного чення смертності, аспірин також знижує ризик плацебо. Про результати дії вітаміну Ε повідомляінсульту і інфаркту міокарда. Точні механізми усється окремо. План HOPE був опублікований [Can пішної дії аспірину не відомі. J Cardiology 1996; 12 (2); 127-137], коротке резюме Приклади слідує нижче: Приклади, описані тут, призначені для ілюстВключення/виключення пацієнта рації різних аспектів здійснення даного винаходу і Відбирали чоловіків і жінок, вік яких дорівнюне призначені для обмеження винаходу якимвав 55 рокам і старше, що мають попереднє занебудь чином. хворювання коронарної артерії, інсульт, захворюШирокомасштабні клінічні випробування вання периферичних судин або цукровий діабет, і, (HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) принаймні, один інший фактор ризику (поточна або Study) призначалися для дослідження дії інгібітору попередня гіпертензія, підвищений загальний АСЕ раміприлу в порівнянні з плацебо по зменвміст холестерину, низький HDL холестерину, посшенню числа випадків серцево-судинних кризів. тійне куріння сигарет, відома мікроальбумінурія 9297 пацієнтів з високою мірою ризику ( 55 років з або попереднє судинне захворювання). Пацієнти, ознаками судинного захворювання або цукрового у яких був HF, як відомо, повинні мати низьку EF, діабету плюс один додатковий чинник ризику) без ті, які приймали АСЕ-І або вітамін Е, з некеровавідомих низьких EF або HF були рандомізовані ною гіпертензією або маніфестувавшою нефропадля отримання Раміприл (Ramipril) (від 2,5мг до тією, або з недавнім IМ(