Засіб “фориніт-гель” для лікування і профілактики серцево-судинних захворювань

1. Засіб для лікування серцево-судинних захворювань, що містить активну речовину форидон та фармацевтично прийнятний носій, який відрізняється тим, що додатково містить ізосорбіду динітрат, а як фармацевтично прийнятний носій використовують гелеву основу при такому співвідношенні компонентів, мас. %: форидон 3,00-6,00 ізосорбіду динітрат 3,00-6,00 гелева основа решта. 2. Засіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що гелева основа містить загусник, неводні гідрофільні розчинники, гідрофобні розчинники, консервант, нейтралізуючий агент, емульгатор та воду очищену. 3. Засіб згідно з п. 2, який відрізняється тим, що як загусник використовують карбомер або сакап, або акмід. C2 2 (19) 1 3 64904 4 Відомий засіб для лікування серцево-судинних вань серцево-судинної системи. Термін лікування захворювань "Мазь "Нітро", що містить 2% форидоном залежить від тяжкості захворювання і нітрогліцерину і мазеву основу (арафін, цетанол, може складати декілька місяців. Початковий тераоксипропіл-целюлоза, вазелін). Мазь відноситься певтичний ефект настає у кінці першого тижня, до препаратів пролонгованої дії (ефект стійкий - через 2-3 тижні. Термін напіввиведення проявляється через 30-40хв і продовжується пропрепарату з організму становить 2-4год. Прийматягом 2-5год) і призначається як додатковий засіб ють внутрішньо 3 рази на добу, добова доза - до для профілактики нападів стенокардії сумісно з 150мг. Можлива побічна дію у вигляді нітратами, що застосовуються перорально [2]. почервоніння обличчя, головного болю, тахікардії, Відомий лікарський засіб серцево-судинної дії яка проходить після зменшення дози або відміни "Кардікет" у формі таблеток, що містять по 20, 40 препарату [9]. та 60мг ізосорбіду динітрату, а також у формі капДо недоліків прототипу слід віднести сул ретард містить по 120мг діючої речовини. Занедовготривалість його дії (термін напіввиведення стосовують як антиангінальний засіб [3]. препарату з організму становить 2-4год), побічну Відомий лікарський засіб серцево-судинної дії дію у вигляді почервоніння обличчя, головного "Ізомак-ретард" у формі капсул, що містить по 20 і болю, тахікардії, яка проходить після зменшення 40мг діючої речовини ізосорбіду динітрату. Застодози або відміни препарату. Такі прояви у значній совують як антиангінальний засіб [4]. мірі можна віднести на рахунок негативних влаВідомий лікарський засіб серцево-судинної дії стивостей лікарської форми форидону - таблеток, "Ізомак" у формі спрея, який містить 200 доз у яка є короткодіючою формою, і яка не є достатньо флаконі місткістю 20мл, в одній дозі по 1,25мг прийнятною для препаратів на основі антагоністів діючої речовини ізосорбіду динітрату. Застосовукальцію у зв'язку з швидким підвищенням і ють як антиангінальний засіб [5]. падінням концентрації діючої речовини в плазмі Відомий лікарський засіб серцево-судинної дії крові і рефлекторними реакціями, що супровод"Ізокет" у формі таблеток, що містять по 20, 40 та жують це явище Таким чином, до причин, що пе60мг ізосорбіду динітрату; у формі аерозолю (300 решкоджають у прототипі отриманню технічного доз у флаконі місткістю 15мл по 1,25мг діючої ререзультату, якого досягають у заявляємому човини у одній дозі); у формі розчину для інфузій винаході, слід віднести те, що його якісний і (0,1% діючої речовини в ампулі по 10мл); у формі кількісний склад не дозволяє досягти високого крему (по 50г у флаконі з вмістом у 1г мазі 100мг рівня пролонгації специфічної активності, зменшидіючої речовини). Застосовують "Ізокет" як ти або виключити негативні побічні ефекти. антиангінальний засіб [6]. В основу винаходу поставлено завдання ствоВідомий засіб "Дигоксин" для лікування захворення засобу на основі форидону та ізосорбіду рювань серцево-судинної системи у формі таблединітрату у формі гелю, якісний і кількісний склад ток по 0,00025г, 0,0001г та у формі 0,025% якого дозволив би досягти високого рівня ін'єкційного розчину в ампулах по 1мл. Засіб запролонгації специфічної активності, зменшити або стосовують при лікуванні серцевої недостатності, виключити негативні побічні ефекти складових він проявляє високу кардіотонічну дію. Значним діючих речовин. недоліком "Дигоксину" є досить великий спектр Поставлене завдання вирішується тим, протипоказань, зокрема, наявність кумулятивного що засіб для лікування серцево-судинних захвоефекту при тривалому застосуванні, що призворювань, що містить активну речовину форидон та дить до значних порушень діяльності серцевофармацевтично прийнятний носій, згідно з винасудинної системи [7]. ходом, додатково містить ізосорбіду динітрат, а як Відомий лікарський засіб серцево-судинної дії фармацевтично прийнятний носій використовують "Дигітоксин" у формі таблеток по 0,0001г та у гелеву основу при такому співвідношенні компонеформі свічок по 0,00015г. Засіб застосовується при нтів, мас. %: серцевій недостатності, що вимагає довгих Форидон(ВФС42У-4-1383-99) 3,00-6,00 термінів лікування, особливо при схильності до ізосорбіду динітрат(ФС42У-175-958тахікардії. "Дигітоксин" проявляє високу 98) 4,50-5,50 кардіотонічну дію. Доза засобу та термін лікування гелева основа решта ним повинні бути строго індивідуальні, тому що у Поставлене завдання вирішується також тим, зв'язку з кумулятивними властивостями що, згідно з винаходом, гелева основа містить лікарського засобу у хворих проявляються побічні загущувач, неводні гідрофільні розчинники, ефекти, які є характерними при передозуванні та гідрофобні розчинники, консервант, тривалому застосуванні препарату, що призводить нейтралізуючий агент, емульгатор та воду очищедо тяжких порушень діяльності серцево-судинної ну. системи [8]. Поставлене завдання вирішується також тим, Найбільш близьким до заявляємого засобу є що, згідно з винаходом, як загущувач використолікарський засіб "Форидон" у формі таблеток, що вують карбомер, або сакап, або акмід. містять 0,01г діючої речовини форидону (2,6Поставлене завдання вирішується також тим, диметил-3,5-диметоксикарбоніл-4-(2що, згідно з винаходом, як неводні гідрофільні дифторметоксифеніл)-1,4-дигідропіридин), та розчиники використовують гліцерин, або фармацевтично прийнятний носій. Форидон поліетиленоксід-200, або поліетиленоксід-400, або відноситься до антагоністів іонів кальцію, його заполіетиленоксід-600, або пропіленгліколь, або дистосовують як гіпотензивний, спазмолітичний, кометилсульфоксид, або спирт етиловий, або спирт ронаророзширюючий засіб при лікуванні захворюпропиловий, або їх суміші. 5 64904 6 Поставлене завдання вирішується також тим, твін - 80 5,00 що, згідно з винаходом, як гідрофобні розчинники вода очищена решта використовують олію вазелінову, або олію соняшПриклад 2 никову, або олію маслинову, або олію персикову, Заявляємий засіб отримують аналогічно або олію кунжутну, або олію касторову, або прикладу 1 при такому співвідношенні компонендиметікон. тів, мас.%: Поставлене завдання вирішується також тим, форидон 3,50 що, згідно з винаходом, як консервант використоізосорбіду динітрат 5,00 вують розчин формальдегіду, або ніпагін, або карбомер (Карбопол 974 PNF) 0,70 ніпазол, або триклозан, або їх суміші. гліцерин 5,40 Поставлене завдання вирішується також тим, пропіленгліколь 4,00 що, згідно з винаходом, як нейтралізуючий агент 25% розчин аміаку 0,30 використовують 15-25% розчин аміаку, або натрію спирт етиловий 96% 9,50 гідроксид, або калію гідроксид, або триетаноламін, розчин формальдегіду 0,06 або етаноламін, або діізопропаноламін, олія вазелінова 9,10 амінометилпропанол, або твін - 80 5,50 трис(гідроксипропілетилендіамін), або вода очищена решта етоксиліровані жирноаліфатичні аміни, або натрію Приклад 3 гідроксиметилгліцинат, або натрію тетраборат, або Заявляємий засіб отримують аналогічно трометамол. прикладу 1 при такому співвідношенні компоненПоставлене завдання вирішується також тим, тів, мас.%: що, згідно з винаходом, як емульгатор використофоридон 4,50 вують твін-80 , або твін-60, або твін-40, або пемуізосорбіду динітрат 5,50 лен. карбомер (Карбопол-941) 2,50 Поставлене завдання вирішується також тим, гліцерин 5,00 що, згідно з винаходом, карбомер являє собою пропіленгліколь 4,00 поліакрилову кислоту або її смоли. 15% розчин аміаку 2,00 Технічний результат, який отримують при спирт етиловий 96% 10,50 здійсненні винаходу, полягає у досягненні високорозчин формальдегіду 0,05 го рівня пролонгації специфічної активності засоолія вазелінова 8,00 бу, зменшенні або виключенні негативних побічних твін - 80 5,00 ефектів. вода очищена решта Наводимо конкретні приклади здійснення виПриклад 4 находу. Заявляємий засіб отримують аналогічно Приклад 1 прикладу 1 при такому співвідношенні компоненДо реактора завантажують воду очищену, дотів, мас.%: дають при перемішуванні карбомер (Карбополфоридон 5,00 934) і залишають на 10-12год, після чого одержану ізосорбіду динітрат 5,00 суміш знову перемішують і додають до неї при карбомер (Карбопол-934) 1,00 перемішуванні 15-25% розчин аміаку до рН5,0-7,0, гліцерин 6,00 одержуючи однорідну прозору гелеву масу. До пропіленгліколь 7,50 змішувача №1 завантажують олію вазелінову, 20% розчин аміаку 0,60 підігрівають до температури 55-65°С, додають при спирт етиловий 96% 8,00 перемішуванні подрібнений форидон і диспергурозчин формальдегіду 0,10 ють його, одержуючи суспензію форидона в олії олія вазелінова 10,00 вазеліновій. До змішувача №2 послідовно завантвін - 80 7,00 тажують гліцерин, пропіленгліколь, спирт етиловий вода очищена решта і при перемішуванні додають ізосорбіду динітрат, Приклад 5 одержуючи суспензію ізосорбіду динітрату в суміші Заявляємий засіб отримують аналогічно розчинників. До реактора з гелевою масою при прикладу 1 при такому співвідношенні компоненперемішуванні послідовно додають твін-80, розчин тів, мас.%: формальдегіду, суспензію форидону та суспензію форидон 5,50 ізосорбіду динітрату, перемішують до ізосорбіду динітрат 3,00 однорідності, одержуючи цільовий продукт карбомер (Карбопол-940) 0,50 Фориніт-гель, який фасують у туби. гліцерин 12,00 Заявляємий засіб має таке співвідношення пропіленгліколь 9,00 компонентів, мас. %: 20% розчин аміаку 0,20 форидон 3,00 спирт етиловий 96% 6,50 ізосорбіду динітрат 4,50 розчин формальдегіду 0,20 карбомер (Карбопол-934) 0,50 олія вазелінова 12,00 гліцерин 5,00 твін - 80 10,00 пропіленгліколь 9,00 вода очищена решта 25% розчин аміаку 0,20 Приклад 6 спирт етиловий 96% 6,50 Заявляємий засіб отримують аналогічно розчин формальдегіду 0,05 прикладу 1 при такому співвідношенні компоненолія вазелінова 8,00 тів, мас.%: 7 64904 8 форидон 6,00 Заявляємий засіб має таке співвідношення ізосорбіду динітрат 4,00 компонентів, мас. %: карбомер (Карбопол 974 PNF) 2,50 форидон 5,00 гліцерин 12,00 ізосорбіду динітрат 5,00 пропіленгліколь 5,00 карбомер (Карбопол-934) 1,00 15% розчин аміаку 2,00 гліцерин 6,00 спирт етиловий 96% 10,50 пропіленгліколь 7,50 розчин формальдегіду 0,20 натрію гідроксид 0,32 олія вазелінова 12,00 спирт етиловий 96% 8,00 твін - 80 10,00 розчин формальдегіду 0,10 вода очищена решта олія вазелінова 10,00 Приклад 7 твін - 80 7,00 До реактора завантажують воду очищену, довода очищена решта дають при перемішуванні карбомер (КарбополПриклад 9 940) і залишають на 10-12год, після чого одержану До реактора завантажують воду очищену, досуміш знову перемішують і додають до неї при дають при перемішуванні сакап і залишають на 10перемішуванні триетаноламін до рН5,0-7,0, одер12год, після чого одержану суміш знову жуючи однорідну прозору гелеву масу. До перемішують і додають до неї при перемішуванні змішувача №1 завантажують олію вазелінову, 15% розчин аміаку до рН5,0-7,0, одержуючи підігрівають до температури 55-65оС, додають при однорідну прозору гелеву масу. До змішувача №1 перемішуванні подрібнений форидон і диспергузавантажують олію вазелінову, підігрівають до ють його, одержуючи суспензію форидона в олії температури 55-65°С, додають при перемішуванні вазеліновій. До змішувача №2 послідовно заванподрібнений форидон і диспергують його, одертажують гліцерин, пропіленгліколь, спирт етиловий жуючи суспензію форидона в олії вазеліновій. До і при перемішуванні додають ізосорбіду динітрат, змішувача №2 послідовно завантажують одержуючи суспензію ізосорбіду динітрату в суміші пропіленгліколь і спирт етиловий і при розчинників. До реактора з гелевою масою при перемішуванні додають ізосорбіду динітрат, одерперемішуванні послідовно додають твін-80, розчин жуючи суспензію ізосорбіду динітрату в суміші формальдегіду, суспензію форидону та суспензію розчинників. До реактора з гелевою масою при ізосорбіду динітрату, перемішують до перемішуванні послідовно додають твін-80, розчин однорідності, одержуючи цільовий продукт формальдегіду, суспензію форидону та суспензію Фориніт-гель, який фасують у туби. ізосорбіду динітрату, перемішують до Заявляємий засіб має таке співвідношення однорідності, одержуючи цільовий продукт компонентів, мас. %: Фориніт-гель, який фасують у туби. форидон 5,00 Заявляємий засіб має таке співвідношення ізосорбіду динітрат 4,50 компонентів, мас. %: карбомер (карбопол-940) 1,00 форидон 5,00 гліцерин 6,00 ізосорбіду динітрат 5,00 пропіленгліколь 7,50 сакап 1,60 триетаноламін 1,00 пропіленгліколь 5,80 спирт етиловий 96% 8,00 15% розчин аміаку 1,00 розчин формальдегіду 0,10 спирт етиловий 7,10 олія вазелінова 10,00 розчин формальдегіду 0,10 твін - 80 7,00 олія вазелінова 10,50 вода очищена решта твін - 80 7,70 Приклад 8 вода очищена решта До реактора завантажують воду очищену, Приклад 10 додають при перемішуванні карбомер (КарбополДо реактора завантажують воду очищену, до934) і залишають на 10-12год, після чого одержану дають при перемішуванні акмід і залишають на 10суміш знову перемішують і додають до неї при 12год, після чого одержану суміш знову перемішуванні натрію гідроксид до рН5,0-7,0, одеперемішують і додають до неї при перемішуванні ржуючи однорідну прозору гелеву масу. До змішукалію гідроксид до рН5,0-7,0, одержуючи вача №1 завантажують олію вазелінову, підігріваоднорідну прозору гелеву масу. До змішувача №1 ють до температури 55-65°С, додають при завантажують олію вазелінову, підігрівають до перемішуванні подрібнений форидон і диспергутемператури 55-65°С, додають при перемішуванні ють його, одержуючи суспензію форидона в олії подрібнений форидон і диспергують його, одервазеліновій. До змішувача №2 послідовно заванжуючи суспензію форидона в олії вазеліновій. До тажують гліцерин, пропіленгліколь, спирт етиловий змішувача №2 послідовно завантажують гліцерин і і при перемішуванні додають ізосорбіду динітрат, спирт етиловий і при перемішуванні додають одержуючи суспензію ізосорбіду динітрату в суміші ізосорбіду динітрат, одержуючи суспензію розчинників. До реактора з гелевою масою при ізосорбіду динітрату в суміші розчинників. До реакперемішуванні послідовно додають твін-80, розчин тора з гелевою масою при перемішуванні формальдегіду, суспензію форидону та суспензію послідовно завантажують твін-80, розчин ізосорбіду динітрату, перемішують до однорідносформальдегіду, суспензію форидону та суспензію ті, одержуючи цільовий продукт - Фориніт-гель, ізосорбіду динітрату, перемішують до який фасують у туби. однорідності, одержуючи цільовий продукт 9 64904 10 Фориніт-гель, який фасують у туби. сують у туби. Заявляємий засіб має таке співвідЗаявляємий засіб має таке співвідношення ношення компонентів, мас. %: компонентів, мас. %: форидон 5,00 форидон 5,00 ізосорбіду динітрат 5,00 ізосорбіду динітрат 5,20 карбомер (Карбопол-940) 1,00 акмід 0,80 гліцерин 7,00 гліцерин 12,00 пропіленгліколь 7,30 калію гідроксид 0,30 калію гідроксид 0,30 спирт етиловий 7,10 диметилсульфоксид 10,00 розчин формальдегіду 0,10 ніпагін 0,10 олія вазелінова 10,50 диметікон 10,00 твін - 80 7,70 пемулен 5,00 вода очищена решта вода очищена решта Приклад 11 Приклад 13 До реактора завантажують воду очищену, До реактора завантажують воду очищену, дододають при перемішуванні карбомер (Карбопол дають при "перемішуванні карбомер (Карбопол974 PNF) і залишають на 10-12год, після чого оде940) і залишають на 10-12год, після чого одержану ржану суміш знову перемішують і додають до неї суміш знову перемішують і додають до неї при при перемішуванні аміно-метилпропанол до перемішуванні етаноламін до рН5,0-7,0, одержуюрН5,0-7,0, одержуючи однорідну прозору гелеву чи однорідну прозору гелеву масу. До змішувача масу. До змішувача №1 завантажують олію мас№1 завантажують олію соняшникову, підігрівають линову, підігрівають до температури 55-65°С, додо температури 55-65°С, додають при дають при перемішуванні подрібнений форидон і перемішуванні подрібнений форидон і диспергудиспергують його, одержуючи суспензію форидона ють його, одержуючи суспензію форидона в олії в олії маслиновій. До змішувача №2 послідовно соняшниковій. До змішувача №2 завантажують завантажують поліетиленоксид-400, пропіленспирт ізопропіловий і при перемішуванні додають гліколь, спирт етиловий і при перемішуванні додаізосорбіду динітрат, одержуючи суспензію ють ізосорбіду динітрат, одержуючи суспензію ізоізосорбіду динітрату. До реактора з гелевою масорбіду динітрату в суміші розчинників. До реактосою при перемішуванні послідовно завантажують ра з гелевою масою при перемішуванні послідовно твін-80, суміш ніпагіну і ніпазолу, суспензію форизавантажують твін-80, ніпагін, суспензію форидону дону та суспензію ізосорбіду динітрату, та суспензію ізосорбіду динітрату, перемішують до перемішують до однорідності, одержуючи цільовий однорідності, одержуючи цільовий продукт - Форипродукт - Фориніт-гель, який фасують у туби. ніт-гель, який фасують у туби. Заявляємий засіб має таке співвідношення форидон 5,00 компонентів, мас. %: ізосорбіду динітрат 4,80 форидон 5,00 карбомер (Карбопол 974 PNF) 1,00 ізосорбіду динітрат 6,00 поліетиленоксид-400 6,90 карбомер (Карбопол-940) 1,25 пропіленгліколь 7,30 етаноламін 0,60 амінометилпропанол 0,80 спирт ізопропіловий 15,00 спирт етиловий 8,00 ніпагін/ніпазол 0,12мг/0,03мг ніпагін 0,10 олія соняшникова 8,50 олія маслинова 8,50 твин-80 9,70 твин-80 9,70 вода очищена решта вода очищена решта Приклад 14 Приклад 12 До реактора завантажують воду очищену, доДо реактора завантажують воду очищену, дають при перемішуванні карбомер (Карбополдодають при перемішуванні карбомер (Карбопол934) і залишають на 10-12год, після чого одержану 940) і залишають на 10-12год, після чого одержану суміш знову перемішують і додають до неї при суміш знову перемішують і додають до неї при перемішуванні калію гідроксид до рН5,0-7,0, одерперемішуванні калію гідроксид до рН5,0-7,0, одержуючи однорідну прозору гелеву масу. До жуючи однорідну прозору гелеву масу. До змішузмішувача №1 завантажують диметікон, вача №1 завантажують диметікон, підігрівають до підігрівають до температури 55-65°С, додають при температури 55-65°С, додають при перемішуванні перемішуванні подрібнений форидон і диспергуподрібнений форидон і диспергують його, одерють його, одержуючи суспензію форидона в жуючи суспензію форидона в диметіконі. До змідиметіконі. До змішувача №2 завантажують шувача №2 послідовно завантажують гліцерин, гліцерин, пропіленгліколь, спирт етиловий і при пропіленгліколь, диметилсульфоксид і при переперемішуванні додають ізосорбіду динітрат, одермішуванні додають ізосорбіду динітрат, одержуюжуючи суспензію ізосорбіду динітрату в суміші чи суспензію ізосорбіду динітрату в суміші розчинрозчинників. До реактора з гелевою масою при ників. До реактора з гелевою масою при перемішуванні послідовно завантажують пемулен, перемішуванні послідовно завантажують пемулен, триклозан, суспензію форидону та суспензію ніпагін, суспензію форидону та суспензію ізосорбіізосорбіду динітрату, перемішують до ду динітрату, перемішують до однорідності, одероднорідності, одержуючи цільовий продукт жуючи цільовий продукт - Фориніт-гель, який фаФориніт-гель, який фасують у туби. Заявляємий засіб має таке співвідношення 11 64904 12 компонентів, мас. %: При проведенні доклінічних і клінічних форидон 5,00 досліджень заявляємого засобу як препарати ізосорбіду динітрат 5,00 порівняння використовували форидон у формі карбомер (Карбопол-934) 1,50 таблеток та ізосорбіду динітрат у формі таблеток. калію гідроксид 0,30 Серед різноманітних способів введення лікарських спирт етиловий 10,00 речовин в організм використання таблетованої триклозан 0,20 форми забезпечує відносно малу біодоступність диметікон 10,00 діючих речовин. Тому значний інтерес пемулен 5,00 представляє шлях введення їх через шкіру, при вода очищена решта якому здійснюється тривале та безперервне надЗаявляємий засіб - лікарський препарат серходження діючої речовини у судинне русло, що цево-судинної дії для місцевого застосування у сприяє пролонгуванню терапевтичного ефекта. формі гелю однорідної консистенції, білого або з Трансдермальний шлях введення трохи жовтуватим відтінком кольору, з слабким комбінованого препарату на основі форидону та специфічним запахом. ізосорбіду динітрату в організм має багато переваг Серцево-судинні захворювання (ішемічна хвоу порівнянні з оральним способом застосування, а роба серця, артеріальна гіпертензія та інші) є саме: можливість зменшення дози препаратів; однією з головних причин інвалідності і смертності зменшення або виключення проявів токсичності населення. При цьому спостерігається не тільки препарату або інших побічних ефектів при кількісне збільшення цих захворювань, але й уранеобхідності збільшення дози; виключення фактоження цими видами патології все більш молодих ру біотрансформації форидону у печінці, в груп населення. Лікування таких хворих повинно результаті чого його біодоступність складає всього бути комплексним і містити як боротьбу з факто20-50%; можливість більш точного вибору місця рами ризику ішемічної хвороби серця, так і з застосування. До теперішнього часу не було клінічними проявами стенокардії. У патогенезі відомо застосування комбінації форидону та ішемічної хвороби серця поряд з атеросклеротичізосорбіду динітрату у формі гелю. ним стенозуванням коронарних артерій признаною Якісний та кількісний склад заявляємого засоє роль динамічного коронарного стенозу, прояви бу для лікування серцево-судинних захворювань якого зменшують або ліквідують препарати на фармакологічно обгрунтований в експериментах основі антагоністів кальцію, одним з представників на тваринах шляхом порівняльних досліджень яких є форидон - активна речовина заявляємого різноманітних за складом зразків гелей. Визначено засобу. Необхідно приймати до уваги високу необхідний та достатній склад інгредієнтів та ефективність антагоністів кальцію при підібрано умови проведення технологічного прозастосуванні їх як антигіпертензивних препаратів. цессу, що в комплексі забезпечує багатоспрямоФоридон (2,6-диметил-3,5-диметоксикарбонілвану фармакотерапевтичну дію заявляємого засо4-(2-дифторметоксифеніл)-1,4-дигідропіридину) бу, необхідні хіміко-фізичні та механікоантагоніст іонів кальцію, що проявляє технологічні властивості його лікарської форми. гіпотензивну, спазмолітичну та коронаророзшиДоклінічне вивчення специфічної рюючу активність. Застосовують форидон при фармакологічної активності заявляємого засобу на гіпертонічній хворобі І-ІІ ступеня, стенокардії натваринах (як препарат порівняння використовувапруження у дозі від 20 до 30мг 3 рази у день, доли таблетки форидону) показало, що заявляємий бова доза - до 150мг. Термін напіввиведення презасіб проявляє антиангінальну, антиаритмічну та парату з організму становить 2-4год. Побічною гіпотензивну дію на рівні або більше препаратів дією форидону може бути головний біль, запамопорівняння, але зі значним пролонгуючим ефекрочення, підвищена стомлюваність, почервоніння том. Тривалість антиангінальної дії збільшується обличчя, шкіряний висип. У рідких випадках приблизно у 2 рази і термін її складає 10-12год відмічені нудота, блювання, запор, розлад сну, (термін дії засобу-прототипу становить 4-8год). нервовий стан, набряки нижніх кінцівок. Термін антиаритмічної активності заявляємого Ізосорбіду динітрат (нітросорбід або 1,4,3,6засобу збільшується до 8-10год. діангідро-D-сорбіту динітрат) - один з основних При тривалому використанні (протягом 3 органічних нітратів антиангінальної дії. При місяців) заявляємий засіб не виявив алергізуючої, прийомі внутрішньо у формі таблеток початок дії місцевоподразнюючої дії та негативного впливу на відмічається через 30-50хв, максимальний ефект життєвоважливі органи тварин. Результати через 1,5-2,0год, тривалість дії -4-6год. Приймають дослідження на тваринах гострої тосичності преу дозі по 5-30мг 3-4 рази на добу. При тривалому парату, свідчать, що заявляємий засіб відноситься його застосуванні може розвинутися до практично нетоксичних препаратів. толерантність, у зв'язку з чим після 3-6 тижнів реНова лікарська форма комбінації форидону та гулярного прийому рекомендують робити перерву ізосорбіду динітрату дозволяє зменшити або викна 3-5 діб. лючити наслідки таких негативних проявів, харакПри використанні основних діючих речовин терних для препаратів на основі антагоністів форидону та ізосорбіду динітрату у кількостях кальцію, як швидке підвищення і падіння менше заявляємих значень не досягається концентрації діючої речовини в плазмі крові і необхідний лікувальний ефект, а застосування їх у рефлекторні реакції, що супроводжують це явище, кількості більше заявляємих значень недоцільно, а також виникнення толерантності до препаратів тому що не спостерігається підвищення на основі ізосорбіду динітрату. відповідного рівня специфічної активності. Клінічні дослідження заявляємого засобу про 13 64904 14 водилась на 30 пацієнтах основної групи та на 30 припинення прийому антиангінальних та пацієнтах контрольної групи, хворих на ішемічну гіпотензивних препаратів, проведення дозованого хворобу серця зі стабільною стенокардією без фізичного навантаження (ДФН) та добового перенесеного інфаркту міокарда у поєднанні з моніторінгу артеріального тиску (AT) призначався гіпертонічною хворобою 1-П стадії. Середній вік заявляємий засіб на протязі 4 днів по черзі у дозі 60мг (2см), 120мг (4см), 180мг (6см) і 240мг (8см). пацієнтів становив 52,2 5,8 років. Завданням Через кожні 2год проводилась оцінка систолічного досліджень було вивчення переносимості і і діастолічного артеріального тиску (АТс, АТд), нешкідливості застосування "Фориніту-гелю"; усчастоти серцевих скорочень (ЧСС), переносимість тановлення його максимально безпечної дози і і побічні ефекти заявляємого засобу. режим дозування; оцінка його атиангінальної і Після аналізу динаміки AT і ЧСС у залежності гіпотензивної ефективності. Як препарати від дози "Фориніту-гелю" і часу від початку застопорівняння були використані таблетовані форми сування засобу були одержані такі дані (Табли"Ізосорбіду динітрату" (10мг) та "Форидону" (10мг). ця 1). Пацієнтам основної групи через 2 дні після Таблиця 1 Тривалість дії, зміни AT та ЧСС у залежності від дози "Фориніту-гелю" Форинітгель 60мг 120мг 180мг 240мг Ізосорбіду динітрат, Форидон Показники АТс АТд ЧСС АТс АТд ЧСС АТс АТд ЧСС АТс АТд ЧСС АТс АТд ЧСС Вихідні показники 160,0 5 96,0 4 78,0 5 155,0 4 94,0 3 64,0 4 164,0 5 95,0 3 66,0 4 162,0 6 97,0 6 64,0 4 158,0 6 95,0 4 75,0 5 2год 156,0 5 95,0 4 78,0 5 150,0 5 94,0 4 77,0 4 158,0 5 90,0 4 80,0 3 154,0 6 92,0 4 80,0 4 140,0 5 84,0 3 82,0 5 Час від початку застосування засобу 4год 6год 8год 160,0 6 154,0 5 154,0 5 96,0 4 92,0 5 94,0 5 78,0 5 80,0 5 76,0 5 142,0 5 138,0 6 147,0 5 88,0 3 84,0 5 80,0 4 78,0 5 82,0 5 80,0 4 140,0 6 138,0 5 149,0 5 84,0 5 80,0 5 83,0 5 84,0 4 86,0 4 85,0 4 132,0 7 130,0 6 142,0 6 80,0 4 76,0 5 81,0 6 88,0 5 94,0 5 90,0 4 146,0 6 155,0 6 160,0 5 82,0 4 90,0 4 93,0 5 82,0 4 78,0 3 76,0 4 10год 154,0 5 96,0 5 74,0 5 150,0 6 77,0 5 77,0 5 157,0 6 80,0 5 80,0 5 155,0 6 88,0 5 84,0 5 140,0 5 80,0 4 80,0 4 Примітка: АТс - артеріальний тиск систолічний; АТд - артеріальний тиск діастолічний; ЧСС - частота серцевих скорочень. Результати досліджень, наведені у Таблиці 1, свідчать, що заявляємий засіб у дозі 60мг на добу не спричиняє суттєвого впливу на зміну показників AT і ЧСС у контрольовані періоди часу. У дозах 120-180мг було зафіксовано суттєве зниження AT і збільшення ЧСС, у дозі 240мг - ці зміни відбулися ще у більшій мірі. Аналіз результатів досліджень, одержаних у контрольній групі пацієнтів, що приймали таблетовані форми "Ізосорбіду динітрату" (10мг) та "Форидону" (10мг) свідчить, що зниження показників AT і збільшення показників ЧСС також мало місце, але максимальна зміна цих параметрів проявлялась через 2-3год від моменту прийому препаратів, а через 6год їх гіпотензивна дія припинялась. У хворих основної групи максимум дії відмічався через 4-6год після нанесення "Фориніту-гелю" на шкіру, тривав 8год і повертатвся до вихідних значень через 10год. Переносимість заявляємого засобу оцінювалась у балах по 5-ти бальній шкалі, результати оцінки наведені у таблиці 2. Таблиця 2 Переносимість заявляємого засобу Заявляємий засіб, Доза 60мг 120мг 180мг 240мг Ізосорбіду динітрат, Переносимість (кількість хворих, %) 1 бал (дуже доб3 бали 4 бали 5 балів (дуже 2 бали (добре) ре) (задовільно) (незадовільно) незадовільно) 30(100%) 26(86,6%) 4(13,3%) 20(66,7%) 5(16,7%) 5(16,7%) 15(50%) 6(20%) 6(20%) 3(10%) 25(83,3%) 3(10%) 2(6,7%) 15 10мг Форидон,10мг 64904 16 17 64904 Дані таблиці 2 свідчать, що дозу 60мг заявляємого засобу "дуже добре" переносять 100% хворих основної групи; дозу 120мг "дуже добре" - 86,7%, "добре" - 13,4%; 180мг "дуже добре" - 66,7%, "добре" - 16,7%, "задовільно" - 16,7%; 240мг "дуже добре" - 50%, "добре" -20%, "задовільно"- 20%, "незадовільно" - 10%. При підвищенні дози заявляємого засобу до 180-240мг у 36,6% пацієнтів відзначались тахікардія, головний біль, почервоніння шкіри обличчя. Таким чином, нова лікарська форма комбінації форидону та ізосорбіду динітрату дає можливість значно збільшити дозу препарату, підвищуючи рівень його специфічної активності без негативних побічних ефектів. Результати дослідження впливу заявляємого засобу на переносимість допустимого фізичного 18 навантаження хворими свідчать, що застосування індивідуально підібраної дози заявляємого засобу протягом тижня значно збільшила толерантність до цього показника, а також збільшила коронарний резерв. Для аналізу ефективності заявляємого засобу досить важливим є показник тижневої потреби хворих у застосуванні нітрогліцерину. Результати досліджень свідчать, що застосування "Форинітугелю" хворими на ішемічну хворобу серця на 39% скорочувало їх тижневу потребу у нітрогліцерині, зменшувало кількість ангінозних болей на 10% без прийому нітрогліцерину. Гіпотензивний ефект заявляємого засобу досліджувався методом добового моніторінгу рівня артеріального тиску. Таблиця 3 Гіпотензивний ефект заявляємого засобу після тижневого курсу (застосування 1 раз на добу) Препарат, Артеріальний тиск (AT) Заявляємий АТс засіб АТд Ізосорбіду АТс динітрат, 10мг АТд Форидон, 10мг 9-12 164 9 95 5 166 8 12-15 154 6 92 5 140 6 Інтервал часу за добу (год) 15-18 18-21 21-00 00-3 144 4 144 6 152 7 155 6 90 6 87 5 89 6 93 5 152 5 157 5 158 6 159 7 3-6 160 7 95 4 159 8 6-9 163 9 94 6 168 8 99 90 89 96 87 4 5 6 93 5 95 4 94 6 4 6 Примітка: АТс - артеріальний тиск систолічний; АТд - артеріальний тиск діастолічний. В результаті добового моніторінгу артеріального тиску, яке проводилось через тиждень після лікування заявляємим засобом, відмічено погодинні коливання рівня артеріального тиску з максимальним гіпотензивним ефектом до шостої години після застосування заявляємого засобу, що пов'язано з пролонгуючою дією заявляємого засобу. У хворих контрольної групи вірогідно значиме зниження артеріального тиску відмічається з другого до четвертого часу від початку прийому препарату порівняння. Результати дослідження антиангінального та гіпотензивного ефектів заявляємого засобу і препаратів порівняння свідчать, що при тижневому лікуванні хворих ішемічною хворобою серця у сполученні з гіпертонією заявляємим засобом "гарний" та "задовільний" антиангінальний ефект відмічались у 86,8% пацієнтів, а препаратами порівняння - у 83,3%; "гарний" та "задовільний" гіпотензивний ефект при лікуванні заявляємим засобом - у 93,3% пацієнтів, а препаратом порівняння - у 90,0% пацієнтів. Заявляємий засіб при тривалому застосуванні практично нешкідливий: не проявляє негативного впливу на функціональний стан життєво важливих органів і систем, не проявляє подразливої дії на шкірний покрив. Таким чином, заявляємий комбінований засіб для лікування серцево-судинних захворювань за рахунок раціонального вибору лікарської форми комбінації інгредієнтів дозволяє досягти високого рівня пролонгації специфічної активності, зменшити або виключити негативні побічні ефекти. Література: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997, Т.1, с.390. 2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997, Т.1, с.389. 3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2001г, Б-245. 4. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2001г, Б-220. 5. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2001г, Б-245. 6. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2001г, Б-245. 7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997, Т.1, с.360. 8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997, Т.1, с.359. 9. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997, Т.1, с.411 (прототип). 19 Комп’ютерна верстка М. Клюкін 64904 Підписне 20 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601