Водна фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа

1. Водна фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа, яка містить одну або декілька нерозчинних у воді і/або слабо розчинних у воді речовин, один або більше лікарських засобів і яка має осмотичний тиск 72 мОсм або менше. 2. Водна фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 1, яка містить один або декілька гемостатичних агентів, одну або декілька нерозчинних у воді і/або слаборозчинних у воді речовин і один або більше лікарських засобів і яка має осмотичний тиск 72 мОсм або менше, де вказаний гемостатичний агент є одним або декількома агентами, вибраними з групи, що складається з транексамової кислоти, епсілонамінокапронової кислоти, карбазохрому, карбазохромсульфонату, карбазохром-натрійсульфонату, фітонадіону, етамсилату, олеату моноетаноламіну, тромбіну, гемокоаглази і мезилату адренохроммоногуанідину. 3. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 1, де вказана одна або декілька нерозчинних у воді і/або слабо роз 2 (19) 1 3 77640 4 14. Фармацевтична композиція для нанесення на мінного агента, антихолінергічного агента, стероїслизову оболонку носа за п. 13, де вказаний вододу, вакцини і речовини для генної терапії. розчинний полімер є одним чи кількома полімера24. Фармацевтична композиція для нанесення на ми, вибраними з групи, що складається з альгінослизову оболонку носа за п. 23, де агент, відмінвої кислоти, поліетиленгліколю, гліцерину, ний від гемостатичного агента, є стероїдом. поліоксіетилен-поліоксипропіленгліколю, пропілен25. Водна фармацевтична композиція за п. 1 для гліколю, пектину, нижчого метоксилпектину, гуаронанесення на слизову оболонку носа, яка містить вої камеді, аравійської камеді, карагенану, метилодин або декілька гемостатичних агентів, одну або целюлози, натрій-карбоксиметилцелюлози, декілька нерозчинних у воді і/або слаборозчинних ксантанової камеді, гідроксипропілцелюлози і гіду воді речовин і один або більше лікарських засороксипропілметилцелюлози. бів і яка має осмотичний тиск 72 мОсм або менше. 15. Фармацевтична композиція для нанесення на 26. Фармацевтична композиція за п. 1, де конценслизову оболонку носа за п. 13, де вказаний водотрація нерозчинної у воді і/або слаборозчинної у розчинний полімер є натрійводі речовини складає від 1 % мас./мас. до 10 % карбоксиметилцелюлозою. мас./мас. у розрахунку на загальну кількість фар16. Фармацевтична композиція для нанесення на мацевтичної композиції, і концентрація лікарського слизову оболонку носа за п. 13, де вказаний водозасобу складає 0,01 % мас./мас. - 1 % мас./мас. у розчинний полімер є ксантановою камеддю. розрахунку на загальну кількість фармацевтичної 17. Фармацевтична композиція для нанесення на композиції. слизову оболонку носа за п. 13, де вказаний водо27. Фармацевтична композиція за п.2, де концентрозчинний полімер є гідроксипропілметилцелюлорація нерозчинної у воді і/або слаборозчинної у зою. воді речовини складає від 1 % мас./мас. до 10 % 18. Фармацевтична композиція для нанесення на мас./мас. у розрахунку на загальну кількість фарслизову оболонку носа за п. 13, де комбінація вкамацевтичної композиції, і концентрація лікарського заної нерозчинної у воді речовини і водорозчиннозасобу складає від 0,01 % мас./мас. до 1 % го полімеру являє собою кристалічну целюлозумас./мас. у розрахунку на загальну кількість фарнатрій-кармелозу. мацевтичної композиції. 19. Фармацевтична композиція для нанесення на 28. Фармацевтична композиція за п.3, де концентслизову оболонку носа за п. 1 або 2, яка додатково рація нерозчинної у воді і/або слаборозчинної у містить поверхнево-активну речовину. воді речовини складає від 1 % мас./мас. до 10 % 20. Фармацевтична композиція для нанесення на мас./мас. у розрахунку на загальну кількість фарслизову оболонку носа за п. 19, де вказана повермацевтичної композиції, і концентрація лікарського хнево-активна речовина є полісорбатом 80. засобу складає від 0,01 % мас./мас. до 1 % 21. Фармацевтична композиція для нанесення на мас./мас. у розрахунку на загальну кількість фарслизову оболонку носа за п. 1 або 2, де вказаний мацевтичної композиції. лікарський засіб є водорозчинним лікарським за29. Фармацевтична композиція за п. 1, де конценсобом. трація лікарського засобу складає від 0,01 % 22. Фармацевтична композиція для нанесення на мас./мас. до 0,5 % мас./мас. у розрахунку на загаслизову оболонку носа за п. 1 або 2, де вказаний льну кількість фармацевтичної композиції. лікарський засіб є ліпорозчинним лікарським засо30. Фармацевтична композиція за п. 2, де конценбом. трація лікарського засобу складає від 0,01 % 23. Фармацевтична композиція для нанесення на мас./мас. до 0,5 % мас./мас. у розрахунку на загаслизову оболонку носа за п. 2, де агент, відмінний льну кількість фармацевтичної композиції. від вищевказаного гемостатичного агента, є одним 31. Фармацевтична композиція за п. 3, де конценабо декількома агентами, вибраними з групи, що трація лікарського засобу складає від 0,01 % складається з протиалергійного агента, антигістамас./мас. до 0,5 % мас./мас. у розрахунку на загальну кількість фармацевтичної композиції. Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для нанесення на слизову оболонку, призначеної для застосування в фармакотерапії, що містить нерозчинну у воді і/або слабко розчинну у воді речовину, лікарський засіб, і водне середовище і має осмотичний тиск менший від 290мОсм. Зокрема, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для нанесення на слизову оболонку, яка містить нерозчинну у воді і/або слабко розчинну у воді речовину, лікарський засіб, і водне середовище та має осмотичний тиск менше 290мОсм, яка переважає звичайні фармацевтичні композиції для нанесення на слизову оболо нку внаслідок ефективної і високої проникності в кров у слизовій оболонці. Даний винахід стосується також фармацевтичної композиції для нанесення на слизову оболонку, що містить гемостатичний агент і лікарський засіб. Більш конкретно, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для нанесення на слизову оболонку, в якій лікарський засіб був змішаний з гемостатичним агентом і яка переважає узвичаєні фармацевтичні композиції для нанесення на слизову оболонку внаслідок високої проникності і утримуваності у слизовій оболонці. Нанесення на слизову оболонку як спосіб фа 5 77640 6 рмакотерапії було визнане в якості цінного спосоловий простий ефір поліоксіетилену (9), в якості бу лікарської терапії завдяки тому, що (1) воно способу, який робить можливим ефективне усмокробить можливим пряме нанесення на уражену тування гранулоцитарного колонієстимулюючого ділянку при захворюванні локальних ділянок, таких фактора через слизову оболонку носа в кровообіг. як слизова оболонка носа, слизова оболонка роту і Однак, при нанесенні цих фармацевтичних піхвова слизова оболонка, (2) його прямі ефекти препаратів на слизову оболонку може відбуватися для системних захворювань можуть очікуватися, стікання рідини краплями або фармацевтичні пренаприклад, у випадку застосування назального парати можуть швидко виділятися назовні з тканирозпилення в слизову оболонку носа і у разі супони слизової оболонки внаслідок функції мукоцилізиторію, що вводиться в ректальну слизову обоарного кліренсу тощо перед адекватним лонку, і (3) його застосування легко порівнянне з транспортом або проникненням в тканину слизової ін'єкцією, наприклад, введення перорального ліоболонки. Внаслідок цього перенос адекватної карського засобу, націленого на слизову оболонку кількості лікарського засобу в кров не може бути кишечнику, тощо. Наприклад, фармацевтичні прездійснений при спробі системного введення через парати для нанесення на слизову оболонку вже транспорт в кровообіг. Крім того, спосіб застосубули доступні з причини (1) у випадку назальних вання підсилювача усмоктування досі не реалізоспреїв для лікування алергічного риніту і внаслідок ваний внаслідок того, що підсилювач усмоктуванпричини (2) у випадку супозиторіїв для полегшення пов'язаний подразненням слизової оболонки ня болю. носа. З іншого боку, при спробі локального ввеВ якості фармацевтичних препаратів для лодення через утримування лікарського засобу в кальних захворювань, пов'язаних зі слизовою оботканині слизової оболонки адекватна кількість цьолонкою, [Saunders et al., (WO 92-14473)], наприго лікарського засобу не може утримуватись у цій клад, забезпечує суспензійний препарат, який тканині. Крім того, навіть у випадку вирішення містить Типредан в якості основного лікарського проблеми утримуваності проникнення в тканину засобу, у вигляді фармацевтичного препарату для слизової оболонки є неадекватним. лікування алергічного риніту. Також [Helzner (WO Таким чином, необхідна розробка фармацев97-01337)] забезпечує фармацевтичний препарат, тичного препарату для нанесення на слизову обощо містить антигістамінний лікарський засіб, стелонку, який робить можливим перенос адекватної роїд та воду, в якості фармацевтичного препарату кількості лікарського засобу через слизову оболондля лікування алергічного риніту. Крім того, в якоску в кровотік після нанесення на слизову оболонку. ті фармацевтичного препарату для локальних заАльтернативно, необхідна розробка фармацевтихворювань, пов'язаних зі слизовою оболонкою, чного препарату для нанесення на слизову оболо[Kim et al., (W0 98-00178)] забезпечує суспензійний нку, що робить можливими транспорт і утримуванпрепарат, що має тиксотропну властивість, у виня в тканині слизової оболонки адекватної гляді фармацевтичного препарату для нанесення кількості лікарського засобу при нанесенні на слина слизову оболонку носа. [Suzuli et al., (Japanese зову оболонку. Examined Patent Publication (Kokoku) №60 (1985)Таким чином, метою даного винаходу є ство34925)] також забезпечує фармацевтичний препарення фармацевтичної композиції для нанесення рат пролонгованої дії для введення в порожнину на слизову оболонку, яка має ефективну і високу носа, що робить можливою ефективну доставку проникність через слизову оболонку в кров при лікарського засобу в концентрації, достатній для нанесенні на слизову оболонку. одержання терапевтичного ефекту. Метою даного винаходу є також забезпечення В якості фармацевтичних препаратів для сисфармацевтичної композиції для нанесення на слитемних захворювань були забезпечені кілька спозову оболонку, що має ефективну і високу прониксобів, які посилюють усмоктування лікарських заність в слизову оболонку і утримуваність в слизособів через слизову оболонку. [Nagata et al., вій оболонці при нанесенні на слизову оболонку. (Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) В результаті активних досліджень для досягNo. 63 (1988) - 303931)], наприклад, забезпечує нення зазначеної вище першої мети автори даного спосіб нанесення в порожнину носа фактора, що винаходу виявили, що можна забезпечити фармавивільнює гормон росту, в рідкій формі, що має цевтичний препарат для нанесення на слизову коефіцієнт осмотичного тиску 1 (осмотичний тиск оболонку, який переважає узвичаєну рідку компо290мОсм) або нижче, в якості способу, який забеззицію внаслідок ефективної і високої проникності печує швидке і ефективне усмоктування фактора, через слизову оболонку в кров, шляхом приготущо вивільнює гормон росту, через слизову оболовання лікарського засобу, який містить нерозчинну нку носа в кровотік. Крім того, [Ohwaki et al., у воді і/або слабко розчинну у воді речовину і має (Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) осмотичний тиск менше 290мОсм. №60 (1985) - 123426)] забезпечує спосіб нанесенПосилене усмоктування лікарського засобу ня в порожнину носа розчину секретину, який має через слизову оболонку шля хом регулювання оскоефіцієнт осмотичного тиску 1-5 (осмотичний тиск мотичного тиску фармацевтичного препарату опи290-1450мОсм) і рН 2-5, в якості способу, що засане в патенті Ohwaki і про нього повідомлялось у безпечує швидке усмоктування секретину через статті [Awazu et al., (Pharm. Res. Vol. 10, №9, 1372слизову оболонку носа в кровотік. Далі, [Awatsu et 1377, 1993)]. Однак, ці явища спостерігаються al., (Pharm. Res. Vol. 10, №9, 1372-1377, 1993)] тільки в препаратах, що є водними розчинами, які забезпечує спосіб нанесення на слизову оболонку не містять нерозчинної у воді і/або слабко розчинноса фармацевтичного розчину, до якого був доної у воді речовини, і, отже, істотно відрізняються даний в якості підсилювача усмоктування лауривід фармацевтичного препарату відповідно до 7 77640 8 винаходу, в якому включення нерозчинної у воді ту, що містить лікарський засіб, додавали гемостаі/або слабко розчинної у воді речовини є істотним. тичний агент, може бути забезпечена фармацевКрім того, в патенті Osada було показано, що тична композиція для нанесення на слизову усмоктування через слизову оболонку носа щура оболонку, яка має ефективну і високу проникність фактора, що вивільнює гормон росту, було більш в слизову оболонку і утримуваність у слизовій високим, коли цей препарат має коефіцієнт осмооболонці. тичного тиску 1 (осмотичний тиск 290мОсм) або Таким чином, другим об'єктом винаходу є фанижче, і в патенті Ohwaki воно є більш високим, рмацевтична композиція для нанесення на слизоколи секретин має коефіцієнт осмотичного тиску 1 ву оболонку, що містить один чи більше гемоста(осмотичний тиск 290мОсм) або вище, і в патенті тичних агентів і один або кілька лікарських засобів, Awazu усмоктування гранулоцитарного колонієсі, більш конкретно, водна фармацевтична компотимулюючого фактора є більш високим, коли цей зиція для нанесення на слизову оболонку, яка міспрепарат має осмотичний тиск 285мОсм, ніж у тить один чи кілька гемостатичних агентів, одну випадку, коли він дорівнює 174мОсм. Отже, ці споабо кілька нерозчинних у воді і/або слабко розчинстереження свідчать про те, що не можна просто них у воді речовин і один чи кілька лікарських завважати, що даний винахід дозволяє посилювати собів і має осмотичний тиск менше 290мОсм. Ця усмоктування незалежно від типу лікарського закомпозиція є фармацевтичною композицією для собу, що використовується. В цих препаратах у нанесення на слизову оболонку, яка переважає вигляді водних розчинів ступінь підсилення усмокузвичаєні фармацевтичні композиції для нанесентування шляхом регулювання осмотичного тиску є ня на слизову оболонку внаслідок більш ефективмаксимально 3-кратною порівняно з ізотонічними ної і високої проникності і утримуваності у слизовій фармацевтичними препаратами, і, отже, ступінь оболонці. підсилення в 10-20 разів даного винаходу є неспоФігура 1 являє собою графік, що показує задіваною. лежність між осмотичним тиском і біодоступністю в Патентні заявки [Saunders (WO 92-14473) і результаті, що порівнює коефіцієнт поглинання Helzner (WO 97-01337)], зазначені вище, описують (абсорбційну здатність) флуоресцеїну в Робочому фармацевтичні препарати, що містять нерозчинну прикладі 1 і Порівняльному прикладі 1. у воді і/або слабко розчинну у воді речовину. ОдФігура 2 являє собою графік, який показує занак, патентна заявка [Saunders (WO 92-14473)] не лежність між осмотичним тиском і біодоступністю в вказує осмотичний тиск фармацевтичних препарарезультаті, що порівнює коефіцієнт поглинання тів взагалі, у формулі винаходу, і зазначає лише в (абсорбційну здатність) 5-карбоксифлу-оресцеїну описі, що більш прийнятною є ізотонічність, і патев Робочому прикладі 2 і Порівняльному прикладі 2. нтна заявка Helzner не вказує осмотичний тиск Фігура 3 являє собою графік, який показує зафармацевтичних препаратів взагалі, у формулі лежність між осмотичним тиском і біодоступністю в винаходу, і зазначає тільки в описі, що більш прирезультаті, що порівнює коефіцієнт поглинання йнятним є додання ізотонічного агента. Таким чи(абсорбційну здатність) кальцитоніну лосося в Роном, на основі цих патентів не можна очікувати бочому прикладі 3 і Порівняльному прикладі 3. сильного підсилення усмоктування при низьких Фігура 4 являє собою фотографію, що показує осмотичних тисках. розповсюдження композиції, коли композицію даТаким чином, несподіваним є те, що ефект ного винаходу, яка має осмотичний тиск 10мОсм підсилення усмоктування лікарського засобу через (А), або композицію, що має осмотичний тиск слизову оболонку є значним при спільній присут290мОсм (ізотонічний тиск), додають до фізіологіності нерозчинної у воді і/або слабко розчинної у чного сольового розчину, який має такий самий воді речовини. Тобто, хоча є повідомлення про те, осмотичний тиск, що і слизь (завдяки цьому стищо в деяких препаратах, які є водними розчинами, мулюючи слизь) на слизовій оболонці. спостерігається ефект низького осмотичного тиску, Відповідно до винаходу в якості лікарського ми несподівано виявили, що цей ефект міг спостезасобу може застосовуватись будь-який агент, рігатися шляхом додання нерозчинної у воді і/або такий як, наприклад, снотворний засіб, засіб проти слабко розчинної у воді речовини і цей ефект не страху, протисудомний засіб, аналгезуючий жарозалежав від типу використовуваного лікарського знижувальний засіб, місцевий анестезуючий засіб, засобу. спазмолітичний засіб, засіб, що стимулює діяльТаким чином, об'єктом винаходу є водна фарність серця, діуретичний (сечогінний) засіб, судимацевтична композиція для нанесення на слизову нозвужувальний засіб, судинорозширювальний оболонку, що містить одну чи кілька нерозчинних у засіб, бронхолітичний засіб, лікарський засіб проти воді і/або слабко розчинних у воді речовин і один пептичної виразки, аналгезуючий (болезаспокійабо кілька лікарських засобів і має осмотичний ливий) засіб, гормональний препарат, протиотрутиск менше 290мОсм. Ця композиція є фармацевта, вакцина, антибіотик, хіміотерапевтичний засіб, тичною композицією для нанесення на слизову лікарський засіб проти хвороби Паркінсона, психооболонку, яка переважає відомі фармацевтичні невротичний засіб, міорелаксант, засіб проти арикомпозиції для нанесення на слизову оболонку тмії, гіпотензивний засіб, гіполіпідемічний засіб, внаслідок помітно ефективної і високої проникності респіраторний стимулятор, відхаркувальний засіб, в кров у слизовій оболонці. засіб, що усуває метеоризм (вітрогонний засіб), В результаті досліджень для досягнення завітамін, антиалергічний засіб тощо. Серед них значеної вище другої мети автори винаходу вибільш прийнятними є відносно ліпорозчинні агенявили, що шляхом приготування фармацевтичного ти, і характерні приклади включають ліпорозчинні препарату, в якому до фармацевтичного препаравітаміни, стероїди і простагландини. Серед висо 9 77640 10 корозчинних у воді агентів більш прийнятними є відно до винаходу. Крім того, в якості більш приагенти, які мають високу молекулярну масу, і харайнятних комбінацій водорозчинних полімерів і ктерні приклади включають білки і пептиди. нерозчинної у воді і/або слабко розчинної у воді Агенти, що виявляють корисні ефекти при їх речовини може називатись кристалічна целюлозаприсутності в слизовій оболонці, включають, нанатрій-кармелоза, яка являє собою суміш натрійприклад, протиалергічні лікарські засоби, такі як карбоксиметилцелюлози і кристалічної целюлози. траніласт, амлексанокс, репіринаст, ібудиласт, Більш прийнятно, концентрація цих водорозчинних тазаноласт, пеміроласт, оксатомід, гідрохлорид полімерів, у випадку їх додання, дорівнює 1% м/м азеластину, терфенадин, астемізол, кромоглікат 30% м/м відносно нерозчинної у воді і/або слабко натрію, фумарат кетотифену, фумарат емедастирозчинної у воді речовини. ну, гідрохлорид епінастину, меквітазин, тозилат Невід'ємною вимогою в першому аспекті даносуплатасту, озагрел, сератородаст, пранлукаст, го винаходу є те, що осмотичний тиск фармацевінгібітори 5-ліпоксигенази і антагоністи, що актитичного препарату становить менше 290мОсм, і вують тромбоцити; стероїди для риніту і астми, більш прийнятно він дорівнює 150мОсм або нижтакі як дипропіонат беклометазону, пропіонат че, ще більш прийнятно 60мОсм або нижче, ще флутиказону, флунізолід і мометазон; вакцини, більш прийнятно 30мОсм або нижче і найбільш такі як вакцина грипу НА, й агенти для генної теприйнятно 10мОсм або нижче. Регулювання осморапії, такі як антисмислові нуклеїнові кислоти, ритичного тиску не вимагається в другому аспекті бозим і вектори. даного винаходу, але він, більш прийнятно, менВ першому аспекті даного винаходу нерозчинший, ніж осмотичний тиск слизи на слизовій обона у воді і/або слабко розчинна у воді речовина є лонці цільового сайта введення, і конкретно він основним компонентом, і в другому аспекті даного менше 290мОсм, більш прийнятно 150мОсм або винаходу ця композиція більш прийнятно містить нижче, ще більш прийнятно 60мОсм або нижче, нерозчинну у воді і/або слабко розчинну у воді ще більш прийнятно 30мОсм або нижче і найбільш речовину. Така нерозчинна у воді і/або слабко прийнятно 10мОсм або нижче. розчинна у воді речовина може бути будь-якою В даному винаході додання речовини, яка реречовиною, і більш прийнятні приклади включають гулює осмотичний тиск (агента регулювання осмоцелюлози і, ще більш прийнятно, кристалічні цетичного тиску), не є особливо необхідним, але, у люлози. випадку її додання, може використовуватись будьКонцентрація нерозчинної у воді і/або слабко яка речовина. Характерні приклади включають розчинної у воді речовини, наявної у вигляді тверсолі, такі як хлорид натрію, і водорозчинні цукри, дих частинок у водному середовищі в першому такі як глюкоза, і серед них більш прийнятними є аспекті даного винаходу, дорівнює більш прийнятсолі, такі як хлорид натрію. но 0,1% м/м або більше відносно загальної кількоГемостатичним агентом для застосування в сті препарату і, ще більш прийнятно, дорівнює 1%другому аспекті даного винаходу може бути будь10% м/м. Концентрація нерозчинної у воді і/або який агент, і характерні приклади включають траслабко розчинної у воді речовини, наявної у винексамову кислоту, епсилонамінокапронову кислогляді твердих частинок у водному середовищі в ту, карбазохром, карбазохромсульфонат, карбазодругому аспекті даного винаходу, дорівнює більш хром-натрій-сульфонат, фі тонадіон, етамсилат, прийнятно 0,1% м/м або більше відносно загальної олеат моноетаноламіну, тромбін, гемокоаглазу, кількості препарату і, ще більш прийнятно, дорівмезилат адренохроммоногуанідину тощо. При донює 1%-10% м/м. данні водорозчинного полімеру гемостатичний В будь-якому з аспектів даного винаходу більш агент або лікарський засіб є більш прийнятно виприйнятно нерозчинну у воді і/або слабко розчинсокорозчинним в ліпідах, і характерні приклади ну у воді речовину, наявну у вигляді твердих часвключають карбазохром, карбазохромсульфонат і тинок у водному середовищі, гомогенно диспергокарбазохром-натрій-сульфонат в якості гемостативано в цьому водному середовищі. чного агента, та ліпорозчинні вітаміни, стероїди і В будь-якому аспекті даного винаходу до цієї простагландини в якості лікарського засобу. В якокомпозиції більш прийнятно додають водорозчинсті високо-розчинного у воді лікарського засобу ний полімер. Зокрема, можна назвати альгінову більш прийнятною є високомолекулярна сполука, і кислоту, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцехарактерні приклади включають білки та пептиди. рин, поліоксіетиленполіоксипропіленгліколь, пекВідповідно до винаходу може додаватись вітин, нижчий метоксилпектин, гуарову (хьюарову) дома поверхнево-активна речовина і характерні камедь, аравійську камедь, карагенан, метилцеприклади включають полісорбат 80, моностеарат люлозу, натрій-карбоксиметилцелюлозу, ксантагліцерину, поліоксилстеарат, Лауромакрогол, сорнову камедь, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипбітанолеат, ефіри сахарози і жирних кислот тощо. ропілметилцелюлозу тощо. І, більш прийнятно, Серед них, найбільш більш прийнятним є полісорнатрійкарбоксиметилцелюлозу, ксантанову камедь бат 80. і гідроксипропілцелюлозу. Названий вище поліоКількість лікарського засобу для застосування ксіетиленполіоксипропіленгліколь являє собою ряд відповідно до винаходу є терапевтично ефективполімерів, в яких етиленоксид було полімеризованою кількістю і може визначатись залежно від типу но приєднанням з пропіленгліколем, одержаним лікарського засобу, що вводиться, типу і ступеня полімеризацією пропіленоксиду, і вони класифікузахворювання, віку і ваги пацієнта і т. і. Як правиються на кілька типів за відмінністю в середньому ло, використовують від звичайно застосовуваної ступені полімеризації пропіленоксиду та етиленокдля ін'єкції до в 20 разів більшої кількості, порівнясиду, причому будь-який тип є застосовним відпоно з кількістю кожного лікарського засобу, ще 11 77640 12 більш прийнятно від звичайної до в 10 разів більможе бути поміщена в контейнер інгаляторного шої кількості. типу, що робить можливою інгаляцію в трахею, Концентрація лікарського засобу відповідно до бронх або легеню. винаходу дорівнює більш прийнятно 0,01% м/м Приклади 1% м/м відносно загальної кількості фармацевтичДаний винахід буде тепер пояснено з посиного препарату і, найбільш прийнятно 0,05% м/м ланням на наведені далі приклади. 0,5% м/м. Флуоресцеїн і карбоксифлуоресцеїн, які викоДля покращення фізичних властивостей, виристовуються в даному винаході, є речовинами, гляду або запахів композиції даного винаходу мощо звичайно використовуються в якості модельножуть додаватись, якщо бажано, відомий антисепго лікарського засобу ліпорозчинного низькомолетик, агент, що регулює рН, консервант, буфер, кулярного лікарського засобу і водорозчинного барвник, коректор запаху то що. В цьому зв'язку низькомолекулярного лікарського засобу, відповіможна назвати бензалконійхлорид в якості антидно. В якості прикладу водорозчинного високомосептика, соляну кислоту в якості регулюючого рН лекулярного лікарського засобу використовували агента, аскорбінову кислоту в якості консерванту, кальцитонін лосося. Флуоресцеїн одержували з лимонну кислоту і її солі в якості буферу, ЧервоWako Pure Chemicals, 5-карбоксифлуоресцеїн був ний №2 в якості барвника, ментол в якості корекз Molecular Probes, кальцитонін лосося був з тора запаху. Bachem, кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза Слизовою оболонкою, на яку може наноситись була з AvielÔ RC-591NF, що виробляється Asahi композиція відповідно до винаходу, може бути Chemical Industry, Co., Ltd., Полісорбат 80 був з будь-яка слизова оболонка. Характерні приклади Wako Pure Chemicals, бензалконійхлорид був з включають слизову оболонку кишечнику, слизову Nakalai Tesque, глюкоза була з Wako Pure оболонку шлунку, слизову оболонку носа, слизову Chemicals, хлорид натрію був з Wako Pure оболонку трахеї/бронхів/легень тощо, і найбільш Chemicals, натрій-карбоксиметилцелюлоза була з прийнятною є слизова оболонка носа. Wako Pure Chemicals, карбазохром був з Wako Композиція відповідно до винаходу може бути Pure Chemicals, транексамова кислота була з приготована в дозованій формі, придатній для Wako Pure Chemicals. введення в якості фармацевтичного препарату. Приклад 1 Вона може містити непряму дозовану форму, таку Готували композиції флуоресцеїну з номерами як пероральна композиція, для введення в слизову 1-10 для нанесення на слизову оболонку, які місоболонку шлунку і кишечнику, але композицію датять компоненти, описані в поданій далі Таблиці 1. ного винаходу більш прийнятно вводять безпосеДля кожного фармацевтичного препарату осмотиредньо на слизову оболонку і, найбільш прийнятчний тиск вимірювали за допомогою мікроосмомено, вона має дозовану форму, що може бути тра моделі ЗМО з Ad vance Instruments, Inc. Цей розпорошена у вигляді туману. В цьому випадку результат подано в Таблиці 1. композиціяданого винаходу може бути приміщена, Сто мкл кожної з композицій 1-10 для наненаприклад, в шлункову або кишкову капсулу, і ця сення на слизову оболонку носа розпорошували в композиція експонується на бажаній ділянці слиодносторонню назальну порожнину кроликів зової оболонки. В якості іншої дозованої форми, (Японські білі, самці, вагою 3кг) за допомогою кодля ректальної слизової оболонки композиція дамерційно доступного суспендувального пристрою. ного винаходу може приміщуватись в капсулу в При 5, 10, 15, 30, 60 і 120 хвилинах після введення стандартній дозованій формі при введенні, у виз вушної вени брали 0,5мл крові і визначали рівень гляді супозиторію. При подачі до слизової оболонфлуоресцеїну в плазмі за допомогою ВРХ. З крики порожнини рота, носа або піхви композиція відвої залежності концентрації від часу до 120 хвилин повідно до винаходу може бути приміщена в після нанесення розпиленням визначали AUC0контейнер спрей-типу, за допомогою якого фіксо120хвил і розраховували біодоступність (В.А.) для вана кількість розпорошується в порожнину рота, внутрішньовенної ін'єкції. Середні величини для носа або піхви. При подачі до слизової оболонки трьох кроликів подані в таблиці 1. трахеї/бронхів/ле гень композиція даного винаходу Таблиця 1 № композиції 1 2 3 4 Композиція Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Хлорид натрію: 0,08% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Хлорид натрію: 0,2% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Хлорид натрію: 0,4% м/м Осмотичний тиск (мОсм) В.А. (%) 5 63 30 47 72 16 128 13 13 77640 14 Продовження таблиці 1 № композиції Композиція Осмотичний тиск (мОсм) В.А. (%) 5 Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Глюкоза: 0,5% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Глюкоза: 1,2% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Глюкоза: 2,1% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 0,1% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 0,5% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 3,0% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м 30 29 72 10 128 9 0 22 0 37 7 53 6 7 8 9 10 Порівняльний приклад 1 Готували композиції флуоресцеїну з номерами 11-16 для нанесення на слизову оболонку, які містять компоненти, описані в наведеній далі Таблиці 2. Для кожного фармацевтичного препарату осмотичний тиск вимірювали за допомогою мікроосмо метра моделі ЗМО з Advance Instruments, Inc. Цей результат подано в Таблиці 2. Біодоступність (В.А.) композицій 11-16, визначена у спосіб, описаний в Робочому прикладі 1, також наведена в Таблиці 2. Таблиця 2 № композиції 11 12 13 14 15 16 Осмотичний тиск (мОсм) Композиція В.А. (%) 290 7 340 7 4000 4 5 7 30 5 30 5 Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Хлорид натрію: 0,9% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Глюкоза: 5% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Глюкоза: 67% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Натрій-карбоксиметил-целюлоза: 0,2% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Натрій-карбоксиметил-целюлоза: 0,2% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Хлорид натрію: 0,08% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Натрій-карбоксиметил-целюлоза: 0,2% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Глюкоза: 0,5% м/м Приклад 2 Готували композиції 5-карбоксифлуоресцеїну з номерами 17-18 для нанесення на слизову оболонку, які містять компоненти, описані в наведеній далі Таблиці 3. Для кожного фармацевтичного препарату осмотичний тиск вимірювали за допо могою мікроосмометра моделі ЗМО з Advance Instruments, Inc. Цей результат подано в Таблиці 3. Біодоступність (В.А.) композицій 17-18, визначена у спосіб, описаний в Робочому прикладі 1, також наведена в Таблиці 3. Таблиця 3 № композиції 17 18 Осмотичний В.А. тиск (мОсм) (%) Композиція 5-карбоксифлуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м 5-карбоксифлуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Глюкоза: 0,4% м/м Порівняльний приклад 2 Готували композиції 5-карбоксифлуоресцеїну з номерами 19-22 для нанесення на слизову оболо 6 52 30 47 нку, які містять компоненти, описані в наведеній далі Таблиці 4. Для кожного фармацевтичного препарату осмотичний тиск вимірювали за допо 15 77640 16 могою мікроосмометра моделі ЗМО з Advance на у спосіб, описаний в Робочому прикладі 1, таInstruments, Inc. Цей результат подано в Таблиці кож наведена в Таблиці 4. 4. Біодоступність (В.А.) композицій 19-22, визначеТаблиця 4 № композиції 19 20 21 22 Осмотичний В.А. тиск (мОсм) (%) Композиція 5-карбоксифлуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Глюкоза: 5% м/м 5-карбоксифлуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Глюкоза: 67% м/м 5-карбоксифлуоресцеїн: 0,1% м/м Натрій-карбоксиметилцелюлоза: 0,2% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м 5-карбоксифлуоресцеїн: 0,1% м/м Натрій-карбоксиметилцелюлоза: 0,2% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Глюкоза: 0,4% м/м Приклад 3 Готували композиції кальцитоніну лосося з номерами 23-24 для нанесення на слизову оболонку, які містять компоненти, описані в наведеній далі Таблиці 5. Для кожного фармацевтичного препарату осмотичний тиск вимірювали за допо 340 5 4000 3 6 7 6 7 могою мік-роосмометра моделі ЗМО з Advance Instruments, Inc. Цей результат подано в Таблиці 5. Біодоступність (В.А.) композицій 23-24, визначена у спосіб, описаний в Робочому прикладі 1, також наведена в Таблиці 5. Таблиця 5 № композиції 23 24 Осмотичний Β.А. тиск (мОсм) (%) Композиція Кальцитонін лосося: 0,008% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Кальцитонін лосося: 0,008% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Глюкоза: 0,4% м/м Порівняльний приклад 3 Готували композиції кальцитоніну лосося з номерами 25-28 для нанесення на слизову оболонку, які містять компоненти, описані в наведеній далі Таблиці 6. Для кожного фармацевтичного препарату осмотичний тиск вимірювали за допо 10 52 30 47 могою мік-роосмометра моделі ЗМО з Advance Instruments, Inc. Цей результат показаний в Таблиці 6. Біодоступність (В.А.) композицій 25-28, визначена у спосіб, описаний в Робочому прикладі 1, також показана в Таблиці 6. Таблиця 6 № композиції 25 26 27 28 Осмотичний Β.А. тиск (мОсм) (%) Композиція Кальцитонін лосося: 0,008% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Вензалконійхлорид: 0,03% м/м Глюкоза: 5% м/м Кальцитонін лосося: 0,008% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Глюкоза: 67% м/м Кальцитонін лосося: 0,008% м/м Натрій-карбоксиметилцелюлоза: 0,2% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Кальцитонін лосося: 0,008% м/м Натрій-карбоксиметилцелюлоза: 0,2% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Глюкоза: 0,4% м/м Коли модельним лікарським засобом є ліпорозчинна низькомолекулярна речовина, флуоресцеїн, рівні флуоресцеїну в плазмі в кроликах, які одержали фармацевтичний препарат, що має низький осмотичний тиск 5мОсм (Композицію №1), розпиленням на слизову оболонку носа, були явно 340 3 4000 2 6 5 30 5 більш високими, ніж рівні в кроликах, які одержували розпиленням фармацевтичний препарат, що має майже ізотонічний осмотичний тиск 340мОсм (Композиції з номерами 11 і 12), або фармацевтичний препарат, що має високий осмотичний тиск 4000мОсм (композицію №13), і, як показано в Таб 17 77640 18 лиці 1, біодоступність збільшується в 8-15 разів. несення на слизову оболонку. Біодоступність зменшувалася із збільшенням осКоли модельним лікарським засобом є водомотичного тиску і при 30мОсм (Композиція №2) розчинна високомолекулярна речовина, кальцитовона дорівнювала трьом чвертям біодоступності нін лосося, рівні кальцитоніну лосося в плазмі в при 5мОсм (Композиція №1) і при більш високому кроликах, які одержали фармацевтичний препаосмотичному тиску 72мОсм (Композиція №3) вона рат, що має низький осмотичний тиск 10мОсм зменшується значною мірою. Навіть при 128мОсм (Композицію №23), розпиленням на слизову обо(Композиція №4) вона виявляє біодоступність прилонку носа, були явно більш високими, ніж рівні в близно вдвічі більш високу, ніж біодоступність факроликах, які одержували розпиленням фармацеврмацевтичного препарату, що має 290мОсм або тичний препарат, що має майже ізотонічний осмобільше (Композиції з номерами 11-13). Було також тичний тиск 340мОсм (Композицію №25), або фапоказано, що навіть при ізотонічності при низькому рмацевтичний препарат, що має високий осмотичному тиску, солі, такі як хлорид натрію осмотичний тиск 4000мОсм (Композицію №26), і, (Композиції з номерами 2-4) мають більш високу як показано в Таблиці 5, біодоступність збільшубіодоступність, ніж водорозчинні солі, такі як глюється в 13-19 разів. коза (Композиції з номерами 5-7). Крім того, це Навіть для фармацевтичних препаратів, які показує, що до приблизно 1,5%, чим вища конценмають низький осмотичний тиск, рівні в плазмі трація нерозчинних у воді або слабко розчинних у були майже однаковими з фармацевтичними преводі речовин, тим вища біодоступність (порівняння паратами, що мають ізотонічний або високий осміж Композиціями з номерами 8 і 9 і Композицією мотичний тиск, коли вони не містять нерозчинної у №1). Навіть для фармацевтичних препаратів, що воді і/або слабко розчинної у воді речовини (Коммають низький осмотичний тиск, рівні в плазмі позиції з номерами 27 і 28) . майже дорівнюють рівням фармацевтичних преЦі результати показують, що дія осмотичного паратів, які мають ізотонічний або високий осмотиску фармацевтичного препарату, який є ізотонітичний тиск, коли вони не містять нерозчинних у чним або має більш низький осмотичний тиск, на воді або слабко розчинних у воді речовин (Компопроникність речовини з низькою розчинністю у воді зиції з номерами 14-16). Ці результати показують, в кров в слизовій оболонці помітно виявляється що дія осмотичного тиску фармацевтичного прелише в тому випадку, коли включено нерозчинну у парату, що є ізотонічним або має більш низький воді і/або слабко розчинну у воді речовину, і заосмотичний тиск, на проникність речовини з низьвдяки цьому продемонстровано ефект водної факою розчинністю у воді в кров в слизовій оболонці рмацевтичної композиції даного винаходу для напомітно виявляється лише в тому випадку, коли несення на слизову оболонку. включено нерозчинну у воді і/або слабко розчинну Що стосується результату, який порівнює коеу воді речовину, і завдяки цьому продемонстровафіцієнт поглинання (абсорбційну здатність) флуоно ефект водної фармацевтичної композиції даноресцеїну в Прикладі 1 і Порівняльному прикладі 1, го винаходу для нанесення на слизову оболонку. залежність між осмотичним тиском і біодоступнісКоли модельним лікарським засобом є водотю показана на Фігурі 1. Також, щодо результату, розчинна низькомолекулярна речовина, 5який порівнює коефіцієнт поглинання (абсорбційну карбоксифлуоресцеїн, рівні 5здатність) 5-карбоксифлуоресцеїну в Прикладі 2 і карбоксифлуоресцеїну в плазмі в кроликах, які Порівняльному прикладі 2, залежність між осмотиодержали фармацевтичний препарат, що має ничним тиском і біодоступністю показана на Фігурі 2. зький осмотичний тиск 6мОсм (Композицію №17), Також, що стосується результату, який порівнює розпиленням на слизову оболонку носа, були явно коефіцієнт поглинання (абсорбційну здатність) більш високими, ніж рівні в кроликах, які одержукальцитоніну лосося в Прикладі 3 і Порівняльному вали розпиленням фармацевтичний препарат, що прикладі 3, залежність між осмотичним тиском і має майже ізотонічний осмотичний тиск 340мОсм біодоступністю показана на Фігурі 3. Очевидно, що (Композицію №19), або фармацевтичний препау випадку будь-якого з цих лікарських засобів біорат, що має високий осмотичний тиск 4000мОсм доступність збільшується з пониженням осмотич(Композицію №20), і, як показано в Таблиці 3, біоного тиску і що для одержання високої біодоступдоступність збільшується в 9-17 разів. Крім того, ності потрібна нерозчинна у воді і/або слабко навіть для фармацевтичних препаратів, які мають розчинна у воді речовина, подана кристалічною низький осмотичний тиск, рівні в плазмі були майцелюлозою-натрій-кармелозою. же однаковими з фармацевтичними препаратами, Фігура 4 є фотографією, що показує розпощо мають ізотонічний або високий осмотичний всюдження композиції при доданні композиції відтиск, коли вони не містять нерозчинної у воді і/або повідно до винаходу, що має осмотичний тиск слабко розчинної у воді речовини (Композиції з 10мОсм, і композиції, яка має осмотичний тиск номерами 21-22). 290мОсм (ізотонічний), до фізіологічного сольовоЦі результати показують, що дія осмотичного го розчину, що має однаковий осмотичний тиск зі тиску фармацевтичного препарату, який є ізотоніслиззю на слизовій оболонці (таким чином, при чним або має більш низький осмотичний тиск, на стимуляції слизі). Ця фігура показує, що композипроникність речовини з низькою розчинністю у воді ція даного винаходу, яка має низький осмотичний в кров в слизовій оболонці помітно виявляється тиск, залишається в місці додання, тоді як ізотонілише в тому випадку, коли включено нерозчинну у чні композиції легко розподіляються (диспергуютьводі і/або слабко розчинну у воді речовину, і зася). вдяки цьому продемонстровано ефект водної фаПриклад 4 рмацевтичної композиції даного винаходу для наГотували композиції флуоресцеїну з номерами 19 77640 20 29-33 для нанесення на слизову оболонку, які міс500мл 4мМ розчину NaOH у воді і потім конценттять компоненти, описані в поданій далі Таблиці 7. рацію флуоресцеїну в промивному розчині визнаДля кожного фармацевтичного препарату осмотичали за допомогою ВРХ. Кількість флуоресцеїну в чний тиск вимірювали за допомогою мікроосмопромивному розчині відносно наданої кількості метра моделі ЗМО з Advance Instruments, Inc. Цей розраховували як залишкове відношення в назарезультат наведено в Таблиці 7. Біодоступність льній порожнині, і середнє залишкове відношення (В.А.) композицій 29-33, визначена у спосіб, опив назальній порожнині для трьох кроликів наведесаний в Робочому прикладі 1, також показана в не в Таблиці 7. Таблиці 7. Через 120 хвилин після цього у кроликів брали кров, назальну порожнину промивали Таблиця 7 № композиції 29 30 31 32 33 Осмотичний Залишкове відношення В.А. тиск (мОсм) в порожнині носа (%) Композиція Флуоресцеїн: 0,1% м/м Карбазохром: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Карбазохром: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Хлорид натрію: 0,08% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Карбазохром: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Хлорид натрію: 0,2% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Карбазохром: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Хлорид натрію: 0,4% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Транексамова кислота: 0,1% м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Порівняльний приклад 4 Готували композиції флуоресцеїну з номерами 34-38 для нанесення на слизову оболонку, які містять компоненти, описані в наведеній далі Таблиці 8. Для кожного фармацевтичного препарату осмотичний тиск вимірювали за допомогою мікроосмо 5 49 30 30 32 22 72 10 10 128 9 7 7 51 28 метра моделі ЗМО з Advance Instruments, Inc. Біодоступність (В.А.) та залишкове відношення в назальній порожнині композицій 34-38, які визначаються у спосіб, описаний в Робочому прикладі 4, також подані в Таблиці 8. Таблиця 8 № композиції 34 35 36 37 Осмотичний Залишкове відношення В.А. тиск (мОсм) в порожнині носа (%) Композиція Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлозанатрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлозанатрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Хлорид натрію: 0,08% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлозанатрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Хлорид натрію: 0,2% м/м Флуоресцеїн: 0,1% м/м Кристалічна целюлозанатрій-кармелоза: 1,7% м/м Полісорбат 80: 0,1% м/м Бензалконійхлорид: 0,03% м/м Хлорид натрію: 0,4% м/м Залишкове відношення в назальній порожнині і утримуваність в слизовій оболонці носа модель 5 23 63 30 15 47 72 5 16 128 4 13 ного лікарського засобу флуоресцеїну є більш високими в 2-3 рази в Прикладах даного винаходу 21 77640 22 (композиції з номерами 29-33), що містять гемосТаким чином, перший аспект даного винаходу татичний агент (карбазохром або транексамову забезпечує композицію для нанесення на слизову кислоту), ніж ці показники в Порівняльних приклаоболонку, яка має ефективну і високу проникність дах (композиції з номерами 34-37), які не містять лікарського засобу через слизову оболонку в кров. гемостатичного агента. Зокрема, коли осмотичний З використанням такої композиції даного винаходу тиск є таким низьким, як 5мОсм (композиція №29) для нанесення на слизову оболонку можуть бути або 7мОсм (композиція №33), залишкове відноодержані ефекти, що дорівнюють або є більш вишення в назальній порожнині є дуже високим при сокими, ніж ефекти, одержувані навіть при більш приблизно 50%. Цей результат показує, що лікармалих дозах або при меншій частоті введення, ніж ський засіб, який проникає в кров після окремого у випадку узвичаєних способів. Це може приводивведення цього лікарського засобу, залишається в ти до зменшення побічних ефектів. слизовій оболонці, без проникнення в кров при Другий аспект даного винаходу забезпечує спільному введенні з гемостатичним агентом, і композицію для нанесення на слизову оболонку, шляхом цього було показано застосовність даного яка має ефективну і високу проникність в кров та винаходу для лікарських засобів, ефективність утримуваність у слизовій оболонці. З застосуваняких залежить від кількості лікарського засобу і від ням композиції даного винаходу для нанесення на часу утримування в даній ділянці слизової оболонслизову оболонку можуть бути одержані однакові ки, що може призводити до побічних дій. Крім того, або більш високі ефекти, ніж ефекти, одержувані з було показано, що кількість, яка залишається в узвичаєними композиціями, навіть при більш маслизовій оболонці, є більш високою для фармацелих дозах або при більш низьких частотах введенвтичних препаратів, що мають низький осмотичний ня, ніж у випадку узвичаєних способів. Це може тиск, для яких кількість, що проникає в кров, є приводити до зменшення побічних ефектів. більш високою, і, отже, корисність даного винаходу Таким чином, даний винахід є надзвичайно костає навіть ще більшою в тому випадку, коли фарисним в смислі терапевтичних і економічних ефермацевтичний препарат має низький осмотичний ктів для способів фармакотерапії, що використотиск. вують нанесення на слизову оболонку. Промислова застосовність 23 Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко 77640 Підписне 24 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601