Водна фармацевтична композиція, що містить гемісульфат елетриптану і кофеїн

1 Водна фармацевтична композиція, яка містить від 5 до 200 мг/мл гемісульфату елетриптану і від 0,5 до 2,0% маса/об'єм кофеїну 2 Композиція ЗГІДНО З П 1, яка містить від 40 до 160 мг/мл гемісульфату елетриптану 3 Композиція ЗГІДНО з п 1 або 2, яка містить від 60 до 120 мг/мл гемісульфату елетриптану 4 Композиція ЗГІДНО З будь-яким з попередніх пунктів, яка містить від 1,0 до 2,0% маса/об'єм кофеїну 5 Композиція ЗГІДНО З будь-яким з попередніх пунктів, яка додатково містить антиоксидант 6 Композиція ЗГІДНО З П 5, В ЯКІЙ антиоксидантом Є лимонна кислота 7 Композиція ЗГІДНО З П 6, В ЯКІЙ лимонна кислота присутня у КІЛЬКОСТІ до і включно 1,0 % маса/об'єм 8 Композиція ЗГІДНО З П 7, В ЯКІЙ лимонна кислота присутня у КІЛЬКОСТІ від 0,2 до 0,4 % маса/об'єм 9 Композиція ЗГІДНО З П 5, В ЯКІЙ антиоксидантом Є аскорбінова кислота 10 Композиція ЗГІДНО З будь-яким з попередніх пунктів, яка додатково містить етанол 11 Композиція ЗГІДНО З П 10, В ЯКІЙ етанол при сутній у КІЛЬКОСТІ до і включно 20,0 % маса/об'єм 12 Композиція ЗГІДНО З П 1 1 , В ЯКІЙ етанол при 13 Композиція ЗГІДНО З П 12, В ЯКІЙ етанол при сутній у КІЛЬКОСТІ від 2,0 до 6,0 % маса/об'єм 14 Композиція ЗГІДНО З будь-яким з попередніх пунктів, в яку додано буферний розчин до досягнення показника рН від 4,0 до 9,0 15 Композиція ЗГІДНО З П 14, В яку додано буферний розчин до досягнення показника рН від 7,5 до 8,5 16 Композиція ЗГІДНО З П 14, В яку додано буферний розчин до досягнення показника рН від 4,0 до 5,0 17 Композиція за будь-яким з пунктів 6 - 8 і 10 15, яка містить 120 мг/мл гемісульфату елетриптану, 1,5 % маса/об'єм кофеїну, 0,3 % маса/об'єм лимонної кислоти і 5 % маса/об'єм етанолу і в яку додано буферний розчин до рівня рН від 7,5 до 8,5, переважно приблизно рН 8,0 18 Композиція ЗГІДНО З П 17, яка як буферний розчин містить трис(пдроксиметил)метиламш і гідроксид натрію 19 Композиція ЗГІДНО З будь-яким з попередніх пунктів для використання як медикаменту 20 Спосіб лікування захворювання або стану у людини, у випадку яких призначається селективний агоніст 5-НТі рецепторів, який передбачає введення людині ефективної КІЛЬКОСТІ композиції згідно з будь-яким з пп 1 - 1 8 21 Спосіб лікування захворювання або стану у людини, вибраного з мігрені, гіпертензії, депресії, блювання, тривоги, розладу апетиту, ожиріння, зловживання ліками, пстамшового головного болю, болю, хронічної пароксизмальної гемікранії і головного болю, зумовленого судинними захворюваннями, який передбачає введення людині ефективної КІЛЬКОСТІ композиції згідно з будь-яким з пп 1 -18 22 Спосіб згідно з п 21 для лікування мігрені сутній у КІЛЬКОСТІ від 2,0 до 10,0 % маса/об'єм Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять гемісульфат елетриптану Більш ТОЧНО ВІН стосується водних фармацевтичних композицій, що містять гемісульфат елетриптану, стабілізованих кофеїном Елетриптан (UK-116,044), 3-([1метилпіролідин-2(Р)-іл]метил)-5-(2фенілсульфонілетил)-1Н-шдол є селективним агоністом рецепторів типу 5-НТі, який одержується для лікування мігрені О ю ю 49955 Елетриптан Елетриптан описаний у WO-A-92/06973 Гемісульфат елетриптану (молекулярна маса = 431 6) має вищу розчинність у воді (>100мг/мл @ 4°С), ніж сам елетриптан, його альфа- і бетаполіморфи, зокрема, описані у WO-A-96/06842 Проте, гемісульфат елетриптану є гідролітично нестійким, внаслідок чого він розкладається в умовах гідролізу та окиснення у водних розчинах Насправді ж, при витримуванні розчину цієї солі у водному буфері з рН8 протягом 12 тижнів при температурі 50°С в результаті розкладу залишається 85% елетриптану (відносно первинної маси) З допомогою методик ВЕРХ визначали щонайменше п'ять продуктів розкладу Такий рівень стабільності зовсім неприйнятний для водних фармацевтичних композицій елетриптану, які повинні відзначатися довгим строком зберігання Бажано, щоб в результаті розкладу таких композицій при витримуванні у водному буфері з рН8 протягом 12 тижнів при температурі 50°С залишалося не менше 95% елетриптану (відносно первинної маси), крім того масова частка домішок, визначена на цей момент, не повинна перевищувати 2мас % Об'єктом даного винаходу є стійка водна фармацевтична композиція, що містить гемісульфат елетриптану Ще одним об'єктом винаходу є стійка водна фармацевтична композиція, що містить гемісульфат елетриптану, яка придатна для штраназального та підшкірного призначення, завдяки якій лікарська речовина, введена у такий спосіб, є бюдоступною, швидко всмоктується і швидко вступає в Даний винахід стосується водної фармацевтичної композиції, яка містить від 5 до 200 мг/мл гемісульфату елетриптану і від 0 5 до 2 0% маса/об'єм кофеїну Необов'язково може бути присутній антиоксидант Придатні антиоксиданти включають лимонну кислоту і аскорбінову кислоту Переважно може бути присутня лимонна або аскорбінова кислота у КІЛЬКОСТІ до і включно 1 0% маса/об'єм Необов'язково може бути присутній співрозчинник, такий як етанол Переважно може бути присутній етанол у КІЛЬКОСТІ ДО І ВКЛЮЧНО 20 0% маса/об'єм Переважно композицію забуферюють до рН від 4 0 до 9 0 Переважно композицію забуферюють до рН від 7 0 до 9 0 Переважно композицію забуферюють до рН від 7 5 до 8 5 Переважно композицію забуферюють до рН приблизно 8 Переважно композицію забуферюють до рН від 4 0 до 5 0 Переважно гемісульфат елетриптану присутній у КІЛЬКОСТІ від 5 до 150мг/мл Переважно гемісульфат елетриптану присутній у КІЛЬКОСТІ ВІД 10 до 100мг/мл Переважно гемісульфат елетриптану присутній у КІЛЬКОСТІ від 40 до 160мг/мл Переважно гемісульфат елетриптану присутній у КІЛЬКОСТІ ВІД 40 до 140 мг/мл Переважно гемісульфат елетриптану присутній у КІЛЬКОСТІ від 60 до 120мг/мл Переважно кофеїн присутній у КІЛЬКОСТІ ВІД 1 0 до 2 0% маса/об'єм Переважно лимонна кислота присутня у КІЛЬКОСТІ ВІД 0 1 до 1 0% маса/об'єм Переважно лимонна кислота присутня у КІЛЬКОСТІ ВІД 0 2 до 1 0% маса/об'єм Переважно лимонна кислота присутня у КІЛЬКОСТІ від 0 3 до 1 0% маса/об'єм Переважно лимонна кислота присутня у КІЛЬ ДІЮ КОСТІ ВІД 0 2 до 0 4% маса/об'єм Higuchi та ін , J Am Pharm Association, XLIV(9), 521 (1955), відзначили, що кофеїн суттєво послаблює гідролітичний розклад бензокашу у водному розчині Sarnie та ш , Pharm Acta Helv, 58(1), 28 (1983), довели, що кофеїн може покращувати фотохімічну стабільність деяких фенотіазинів Проте, такий ефект у випадку сполук цього класу не становить правило Подібним чином було встановлено, що кофеїн також виявляє різний вплив на нефотохімічний розклад досліджуваних фенотіазинів Несподівано було виявлено, що кофеїн стабілізує водні фармацевтичні композиції, які містять гемісульфат елетриптану, а також покращує їх розчинність Крім того, гемісульфат елетриптану характеризується хорошою бюдоступністю, швидким всмоктуванням та вступанням в дію при його штраназальному чи підшкірному призначенні у вигляді стабілізованих кофеїном композицій Також несподівано було виявлено, що стабільність таких композицій ще більше підвищується завдяки присутності антиоксиданта (переважно лимонної кислоти або аскорбінової кислоти) і/або співрозчинника (переважно етанолу) Переважно аскорбінова кислота може бути присутня у КІЛЬКОСТІ до і включно 1 0% маса/об'єм Переважно аскорбінова кислота присутня у КІЛЬКОСТІ ВІД 0 3 до 0 6% маса/об'єм У випадку штраназального призначення етанол присутній у КІЛЬКОСТІ переважно від 1 0 до 20 0% маса/об'єм, більш переважно від 2 0 до 10 0% маса/об'єм і найбільш переважно етанол присутній у КІЛЬКОСТІ від 2 0 до 6 0% маса/об'єм У випадку підшкірного призначення найбільш переважно етанол присутній у КІЛЬКОСТІ ДО І ВКЛЮЧНО з 10% маса/об'єм Композиції згідно з винаходом можуть бути одержані з допомогою відомих методик, наприклад, описаних у наведених далі Прикладах Композиції забуферюють до необхідного рівня рН З метою досягнення рН композиції від 7 0 до 9 0 може використовуватися придатний буфер, такий як тріс(пдроксиметил)метиламш При використанні тріс(пдроксиметил)-метиламшу його концентрацію переважно підтримують приблизно на рівні 0 05М або приблизно 0 02М, а для досягнення необхідного показника рН використовують придатну основу, наприклад водний розчин гідроксиду натрію Для досягнення показника рН композиції від 49955 4 0 до 6 0 може використовуватися придатний буфер, такий як лимонна кислота Особливе значення має те, що ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу може використовуватися будьяка поліморфна або сольватована (наприклад, гідрат) форма гемісульфату елетриптану Окиснення представляє один із основних шляхів розкладу гемісульфату елетриптану у водних розчинах Лимонна і аскорбінова кислота є добре відомими антиоксидантами Проте, результати показали, що додаткова присутність антиоксиданта, такого як лимонна кислота або аскорбінова кислота, разом з кофеїном додатково підвищує стабільність гемісульфату елетриптану у водних розчинах, причому такий ефект сильніший, ніж ефект, який має місце завдяки властивостям тільки антиоксидантів Етанол перш за все присутній у якості співрозчинника Проте, було виявлено, що присутність етанолу разом з кофеїном зумовлює несподіване додаткове підвищення стабільності гемісульфату елетриптану у водних розчинах Композиції згідно з винаходом корисні для лікування станів, при яких призначають селективні агоністи рецепторів 5-НТ-і, і, зокрема, для лікування мігрені, гіпертензії, депресії, блювання, тривоги, розладу апетиту, ожиріння, зловживання ліками, пстамшового головного болю, болю, хронічної пароксизмальної гемікранії і головного болю, зумовленого судинними захворюваннями Композиції згідно з винаходом особливо придатні для штраназального призначення Інтраназальне застосування забезпечує ряд переваг, таких як простота введення, уникнення ефекту первинного печінкового метаболізму, і, зокрема, швидке всмоктування та початок дії Нормальний рівень рН носових виділень у здорових дорослих людей становить від 5 5 до 6 5 Для того, щоб штраназальна композиція мала мінімальний вплив на ЦІЛІСНІСТЬ епітелію, слід оптимізувати рівень рН, осмолярність та тип і концентрацію буферу Фізіологічне прийнятним є показник рН, що становить від 4 0 до 9 0, і, ймовірно, гіпертонічні та ІЗОТОНІЧНІ розчини завдають найменше ушкоджень слизовій оболонці носа Епітелій слизової оболонки носової порожнини представляє собою високоваскуляризовану тканину, покриту миготливим псевдобагатошаровим циліндричним епітелієм Очищення мукоциліарного епітелію носової порожнини, обумовлене узгодженим рухом війок, є однією з основних перешкод для ефективної штраназальної доставки ЛІКІВ Назальний кліренс проходить із середньою швидкістю приблизно 5-6мм/хв, внаслідок чого час перебування ЛІКІВ у носовій порожнині дорівнює лише 20-30 хвилин У зв'язку з цим слід враховувати насичення препарату у носовій порожнині, а також концентрацію, об'єм, в'язкість і розмір частинок композицій, так як кожен із вказаних факторів може впливати на час взаємодії композицій із слизовою оболонкою носової порожнини Крім того, використовувані концентрації кофеїну, антиоксиданту (наприклад, лимонної кислоти) і співрозчинника (наприклад, етанолу) обмежуються рівнем серйозності подразнення або ураження, яке може бути завдане слизовій оболонці носа Пере важно необхідна концентрація гемісульфату елетриптану для штраназальних композицій становить приблизно 120 мг/мл Також бажано, щоб строк зберігання композиції при кімнатній температурі становив щонайменше 2 роки Прикладом штраназальної композиції є водна композиція, що містить бОмг/мл гемісульфату елетриптану, 1 5% маса/об'єм кофеїну, 0 3% маса/об'єм лимонної кислоти і 15% маса/об'єм етанолу, забуферена до рівня рН від 7 5 до 8 5, переважно приблизно рН8 0, переважно з допомогою тріс(пдроксиметил)метиламшу (при концентрації 0 02М) і гідроксиду натрію Кращою штраназальною композицією є водна композиція, яка містить 120мг/мл гемісульфату елетриптану, 1 5% маса/об'єм кофеїну, 0 3% маса/об'єм лимонної кислоти і 5% маса/об'єм етанолу, забуферена до рівня рН від 7 5 до 8 5, переважно приблизно рН8 0, переважно з допомогою тріс(пдроксиметил)метиламшу (при концентрації 0 05М) і гідроксиду натрію Співвідношення наповнювачів у вищевказаній кращій штраназальній композиції може змінюватися, наприклад концентрація кофеїну може становити від 1 0 до 2 0% маса/об'єм, концентрація лимонної кислоти може становити від 0 1 до 1 0% маса/об'єм, а концентрація етанолу - від 0 до 20% маса/об'єм Інтраназальні композиції можуть призначатися з допомогою придатних аерозольних пристроїв Такі пристрої можуть мати форму дозувальних аерозольних упаковок або механічних балончиків з насосом, які не містять газу-носія Тип застосовуваного пристрою безпосередньо впливає на насичення та на час перебування композиції у носовій порожнині Для покращення часу перебування композиції у носовій порожнині розмір крапель, які випускає аерозольний пристрій, переважно має дорівнювати від 60 до 80 мікрон Перевага надається дозувальним розпилювальним пристроям (або разовим, або багаторазового використання), так як вони роблять можливою точну і повторювану доставку доз Перевага надається механічним балончикам з насосом, з яких викачане повітря, так як вони призначені для захисту композиції від окиснення, забруднення пилом і/або бактеріями В них також враховані турботи про навколишнє середовище, пов'язані з використанням у пристроях подібного типу хлорфторвуглецевих (CFC) носив Такі насосні пристрої запобігають проникненню повітря у камеру з лікарським препаратом, після випуску кожної дози в них створюється вакуум Вакуум може зумовлювати деформацію контейнера, завдяки чому об'єм упаковки зменшується з кожним наступним використанням У таких пристроях може бути передбачене зберігання лікарського засобу та решти розчину в окремих камерах до приведення в дію насоса, під часякого складники перемішуються, і пацієнту ВВОДИТЬСЯ КОМПОЗИЦІЯ Переважна індивідуальна доза гемісульфату 49955 8 вання та профілактику елетриптану, який призначається штраназально, Винахід ілюструється наведеними нижче пристановить від 1 до 50, більш переважно - від 1 до кладами 20 і найбільш переважно - від 4 до 16мг на суб'єкПриклади та ВІДПОВІДНО, описані вище аерозольні пристрої, Композиції, представлені у наведеній далі як правило, призначені для доставки від 25мкл до Таблиці 1 одержували додаванням тріс(пдроксиЮОмкл гемісульфату елетриптану у кожній визнаметил)метиламшу (у КІЛЬКОСТІ, достатній для досяченій дозі або струмені гнення концентрації необхідної композиції 0 02М), Композиції згідно з винаходом також прийнятні кофеїну (за необхідності) і лимонної кислоти (за для підшкірного призначення, перевагами якого є необхідності) до води (у КІЛЬКОСТІ, достатній для швидкий початок дії лікарського засобу та уникдосягнення 80% від загального об'єму необхідної нення ефекту первинного печінкового метаболізкомпозиції) Суміш перемішували з метою розчиму Вони вводяться з допомогою шприца/голкових нення твердих компонентів, і рН одержаного розпристроїв під шкіру у відповідну ділянку тіла, начину доводили до бажаного рівня з допомогою 1М приклад, в область стегна водного розчину гідроксиду натрію До суміші доЛікар визначає актуальне дозування, яке найдавали гемісульфат елетриптану і продовжували и більш прийнятне для окремого пацієнта, і яке буде перемішування до його розчинення Після цього змінюватися залежно від його віку, маси тіла і реарівень рН знову за необхідності доводили до некції Вказані вище дози є прикладом усередненого обхідного показника з допомогою 1М водного розвипадку Звичайно ж, можливі окремі випадки, в чину гідроксиду натрію Після цього додавали етаяких існує необхідність у застосуванні вищих або нол (за необхідності) і розчин доводили до кінценижчих доз вого об'єму додаванням води Перевагою даного винаходу є те, що під лікуванням мають на увазі зцілення, паліативне лікуТаблиця 1 Приклад № рН 1 2 3 4 5 Посилання А1 Посилання В2 Посилання С Посилання D 80 80 80 80 80 80 Гемісульфат елетриптану (мг/мл) 60 10 10 10 10 10 15 15 10 10 10 Лимонна кислота (% мас /об) 03 03 03 03 80 10 03 80 80 10 10 03 10 10 Примітки 1,2 При зберіганні розчинені продукти випадали в осад (див Таблицю 2) Приклад 6 Водну композицію, рівень рН якої становить 8, яка містить 120мг/мл гемісульфату елетриптану, 1 5% мас /об кофеїну, 0 3% мас /об лимонної кислоти і 5% мас /об етанолу одержували таким чином Тріс(пдроксиметил)метиламш (у КІЛЬКОСТІ, до статній для досягнення концентрації необхідної композицП" 0 05М), лимонну кислоту, етанол і кофеїн додавали до води (у КІЛЬКОСТІ, достатній для досягнення 80% від загального об'єму необхідної композиції) Суміш перемішували з метою розчинення твердих компонентів, і рН одержаного розчину доводили до 8 з допомогою 5М водного розчину гідроксиду натрію До суміші додавали гемісульфат елетриптану і продовжували и перемішування до його розчинення Після ЦЬОГО рівень рН знову за необхідності доводили до необхідного показника з допомогою 5М водного розчину гідроксиду натрію Розчин доводили до кінцевого об'єму додаванням води Кофеїн (% мас /об) Етанол (% мас /об) 15 15 10 Препаративний приклад 1 Гемісульфат елетриптану Перемішуваний розчин елетриптану (90 0г, 0 235моль) в ацетоні (3195мл) охолоджували до 04°С і по краплях додавали концентровану сірчану кислоту (11 77г, 0 118моль) протягом ЗО хвилин в атмосфері азоту, підтримуючи при цьому температуру на рівні 0-4 °С Одержану суспензію гранулювали при температурі 0-4°С протягом 2 годин, фільтрували, твердий продукт промивали ацетоном (2х90мл) Продукт сушили при зниженому тиску при 40°С протягом ночі (93 7г) Одержаний описаним вище способом гемісульфат елетриптану може бути кристалізований таким чином Гемісульфат елетриптану (104 3г) розчиняли, перемішуючи, в демшералізованій воді (188мл) і додавали ацетон (1043мл) Розчин нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником, яке підтримували протягом проміжку часу, в якому додавали ацетон (1564мл), а саме протягом 40 хвилин Розчин охолоджували до кімнатної температури і вносили затравку Перемішування продовжували протягом ЗО хвилин, після чого до су 9 49955 спензм протягом ЗО хвилин ще раз додавали ацетон (2085мл) Суміш охолоджували до 0-4°С і гранулювали протягом 1 5 години Твердий продукт відфільтровували, промивали ацетоном (2х130мл) і сушили при зниженому тиску при температурі 40°С (93 21г) Вивчення стабільності Колонка 10 Зразки композицій, представлених уТаблиці 1, зберігали протягом 12 тижнів при температурі 50°С По закінченні цього періоду кожен зразок аналізували з допомогою ВЕРХ за зазначених нижче умов, а результати представлені у Таблиці 2 Хроматографічні умови 15смхО46см з нержавіючої сталі, що містить Hypersil BDS C8 (товарний знак), заповнення 5мкм, або еквівалент