Комбінація дозованих форм з контрольованим вивільненням опіоїдів

1. Комбінація дозованих форм, що включає: a) першу дозовану форму, яка містить першу ефективну дозу опіоїду, і b) другу дозовану форму, яка містить другу ефективну дозу опіоїду; в якій друга ефективна доза є вищою ніж перша ефективна доза; і в якій перша дозована форма і друга дозована форма мають середню концентрацію Cave в стаціонарному стані, площу під фармакокінетичною кривою AUC в стаціонарному стані і максимальну концентрацію Сmах однократної дози; і в якій середня концентрація Cave в стаціонарному стані і площа під фармакокінетичною кривою AUC в стаціонарному стані першої дозованої форми і другої дозованої форми прямо пропорційно залежать від дози, і в якій перша дозована форма і друга дозована форма є дозованими формами з контрольованим вивільненням, що містять матеріал контрольованого вивільнення, який забезпечує максимальну концентрацію Сmах однократної дози другої дозованої форми меншу, ніж мінімальний рівень пропорційності доз відносно першої дозованої форми. 2 (19) 1 3 85750 4 бутор фанол, леворфанол і суміші будь-яких двох з них доз другої дозованої форми до першої дозовищевказаних речовин. ваної форми. 7. Комбінація дозованих форм, що включає: 15. Комбінація дозованих форм, що включає: a) першу дозовану форму, яка містить першу ефепершу дозовану форму, що містить першу ефекктивну дозу гідрокодону; і тивну дозу гідрокодону; b) другу дозовану форму, яка містить другу ефекдругу дозовану форму, що містить другу е фективтивну дозу гідрокодону; ну дозу гідрокодону; і в якій друга ефективна доза вища, ніж перша ефетретю дозовану форму, що містить третю ефектиктивна доза; і вну доз у гідрокодону; в якій перша дозована форма і друга дозована в якій третя ефективна доза є вищою, ніж друга форма мають середню концентрацію Cave в стаціефективна доза, а друга ефективна доза є вищою, онарному стані, площу під фармакокінетичною ніж перша ефективна доза; і кривою AUC в стаціонарному стані і максимальну в якій перша дозована форма, друга дозована концентрацію Сmах однократної дози; і форма і третя дозована форма мають середню в якій середня концентрація Cave в стаціонарному концентрацію Саvе в стаціонарному стані, площу стані і площа під фармакокінетичною кривою AUC під фармакокінетичною кривою AUC в стаціонарв стаціонарному стані першої дозованої форми і ному стані і максимальну концентрацію С mах однодругої дозованої форми прямо пропорційно залекратної дози; причому середня концентрація Саvе в жать від дози, і стаціонарному стані і площа під фармакокінетичв якій перша дозована форма і друга дозована ною кривою AUC в стаціонарному стані першої форма є дозованими формами з контрольованим дозованої форми, другої дозованої форми і тревивільненням, що містять матеріал контрольоватьої дозованої форми прямо пропорційно заленого вивільнення, який забезпечує максимальну жать від дози відносно одна одної; і концентрацію Сmах однократної дози другої дозов якій перша дозована форма, друга дозована ваної форми меншу, ніж мінімальний рівень проформа і третя дозована форма є пероральними порційності доз відносно першої дозованої форми. дозованими формами з контрольованим вивіль8. Комбінація дозованих форм за п. 7, в якій перша ненням, що містять матеріал контрольованого дозована форма і друга дозована форма мають вивільнення, який забезпечує максимальну концеплощу під фармакокінетичною кривою AUC однонтрацію Сmах однократної дози другої дозованої кратної дози, причому площі під фармакокінетичформи меншу, ніж мінімальний рівень пропорційною кривою AUC однократної дози першої дозованості доз відносно першої дозованої форми; і макної форми і другої дозованої форми прямо симальну концентрацію С mах однократної дози пропорційно залежать від дози. третьої дозованої форми меншу, ніж мінімальний 9. Комбінація дозованих форм за п. 8, в якій перша рівень пропорційності доз відносно другої дозовадозована форма і друга дозована форма є пероної форми. ральними дозованими формами. 16. Комбінація дозованих форм за п. 15, в якій 10. Комбінація дозованих форм за п. 7, в якій пермаксимальна концентрація С mах однократної дози ша дозована форма і друга дозована форма є педругої дозованої форми складає 75 % або менше роральними дозованими формами. максимальної концентрації С mах однократної дози 11. Комбінація дозованих форм за п. 7, в якій макпершої дозованої форми, помноженої на співвідсимальна концентрація С mах однократної дози друношення ефективних доз другої дозованої форми гої дозованої форми складає 75 % або менше мадо першої дозованої форми; і максимальна концексимальної концентрації С mах першої дозованої нтрація Сmах однократної дози третьої дозованої форми, помноженої на співвідношення ефективформи складає 75 % або менше максимальної них доз другої дозованої форми до першої дозоконцентрації Сmах однократної дози другої дозоваваної форми. ної форми, помноженої на співвідношення ефек12. Комбінація дозованих форм за п. 7, в якій мактивних доз другої дозованої форми до треьої досимальна концентрація С mах однократної дози друзованої форми. гої дозованої форми складає 70 % або менше ма17. Комбінація дозованих форм за п. 15, в якій ксимальної концентрації С mах першої дозованої площа під кривою AUC однократної дози першої форми, помноженої на співвідношення ефективдозованої форми, другої дозованої форми і трених доз другої дозованої форми до першої дозотьої дозованої форми прямо пропорційно залеваної форми. жать від дози. 13. Комбінація дозованих форм за п. 7, в якій мак18. Спосіб введення комбінації дозованих форм, симальна концентрація С mах однократної дози друякий включає: гої дозованої форми складає 65 % або менше маa) введення першої дозованої форми, яка містить ксимальної концентрації С mах першої дозованої першу ефективн у дозу гідрокодону; і форми, помноженої на співвідношення ефективb) наступне введення другої дозованої форми, яка них доз другої дозованої форми до першої дозомістить другу ефективну дозу гідрокодону; ваної форми. де друга ефективна доза гідрокодону вища, ніж 14. Комбінація дозованих форм за п. 7, в якій макперша ефективна доза; симальна концентрація С mах однократної дози друде перша дозована форма і друга дозована форгої дозованої форми складає 60 % або менше мама мають середню концентрацію Cave в стаціонарксимальної концентрації С mах першої дозованої ному стані, площу під фармакокінетичною кривою форми, помноженої на співвідношення ефективAUC в стаціонарному стані і максимальну концентрацію Сmах однократної дози; і 5 85750 6 де середня концентрація Cave в стаціонарному другої дозованої форми до першої дозованої фостані і площа під фармакокінетичною кривою AUC рми. в стаціонарному стані першої дозованої форми і 19. Спосіб введення комбінації дозованих форм за другої дозованої форми прямо пропорційно залеп. 18, в якому перша дозована форма і друга дожать від дози, і де перша дозована форма і друга зована форма є пероральними дозованими фордозована форма є дозованими формами з контромами з контрольованим вивільненням. льованим вивільненням, що містять матеріал кон20. Набір для лікування пацієнта, що включає: трольованого вивільнення, який забезпечує макa) комбінацію дозованих форм за п. 1; і симальну концентрацію С mах однократної дози b) набір надрукованих інструкцій із введення пердругої дозованої форми менше, ніж 75% максимашої дозованої форми пацієнту і наступного ввельної концентрації С mах першої дозованої форми, дення другої дозованої форми пацієнту. помноженої на співвідношення ефективних доз Даний винахід стосується комбінації дозованих форм, яка включає першу дозовану форму і другу дозовану форму, що містить опіоїд; в яких сила дії або доза другої дозованої форми вища ніж у першій дозованій формі; і в яких середня концентрація Cave в стаціонарному стані і площа під фармакокінетичною кривою AUC в стаціонарному стані першої дозованої форми і другої дозованої форми прямо пропорційно залежать від дози; причому максимальна концентрація С mах однократної дози другої дозованої форми менша, ніж рівень пропорційності доз відносно першої дозованої форми. В одному втіленні площі під кривою AUC однократної дози першої дозованої форми і другої дозованої форми також прямо пропорційно залежать від доз. Даний винахід також стосується способів введення таких дозованих форм пацієнту, а також наборів, що включають такі дозовані форми і інструкції з введення дозованих форм пацієнту. Опіоїди мають на пацієнтів значущу терапевтичну дію, хоча, в той же час, у пацієнтів часто спостерігають побічні дії, викликані вживанням цих же опіоїдів. Наприклад, опіоїди корисні як анальгетики із помірною або сильною дією, але в той же час вони часто викликають фармакологічні побічні ефекти, такі як сонливість, пригнічення дихання, ейфорія, нудота, запаморочення, блювота, свербіння і зміни настрою. Через ці побічні ефекти пацієнт може недотримуватись приписаного режиму вживання лікарського засобу, включно із припиненням лікування або пропуском вживання дози. У цій галузі було здійснено декілька спроб підвищити резистентність до згубного впливу і переносимість пацієнтом опіоїдів. Наприклад, були розроблені дозовані форми контрольованого вивільнення, які вивільняють активний компонент через багато годин. Залишається необхідність у цій галузі в удосконалених дозованих формах для введення опіоїдів, які б могли зменшити побічні ефекти і, відповідно, могли потенційно підвищити переносимість лікарських засобів пацієнтами і стійкість до зловживання лікарськими засобами. Всі цитовані тут документи включені в опис у якості посилання у всій їх повноті для всіх цілей Будь-яке посилання на будь-який опіоїд, опіоїдний антагоніст або терапевтичний агент включатиме, якщо не обумовлено інше, будь-яку фармацевтично прийнятну форму такого фармацевтичного агента, таку як вільна форма, будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, будь-яку фармацевтичну прийнятну основу, будь-який фармацевтично прийнятний гідрат, будь-який фармацевтично прийнятний сольват, стереоізомер, оптичний ізомер, а також будь-які проліки такого фармацевтичного агента або фармацевтично активного аналога такого фармацевтичного агента, а також їх суміші. Як він вживається тут, термін "контрольоване вивільнення" стосується вивільнення опіоїду in vi vo з дозованої форми контрольовано протягом певного проміжку часу. Наприклад, пероральна дозована форма контрольованого вивільнення може вивільняти опіоїд наприклад в проміжку часу від 5 до 24 годин. Як вони вживаються тут, терміни "уповільнене вивільнення" і "контрольоване вивільнення" є синонімічними. Як він вживається тут, термін "співвідношення доз" стосується співвідношення дози однієї дозованої форми до дози іншої дозованої форми. Як вони вживаються тут, терміни "матрична(і) мультичастинка(і)" i "матричні частинки" стосується множини одиниць, переважно які мають однаковий розмір і/або форму, і які місять опіоїд і один або більшу кількість екципієнтів, і які переважно включають гідрофобний матеріал контрольованого вивільнення як він описаний тут. Переважно матричні мультичастинки мають розмір у межах від приблизно 0,1 до приблизно 12мм в будь-якому вимірі, більш переважно від приблизно 0,1 до приблизно 5мм. Матричні мультичастинки можуть мати будь-яку геометричну форму У деяких втіленнях матричні мультичастинки одержують способом, що включає екструзію, а в одному втіленні матричні мультичастинки одержують способом, який включає екструзію з розплаву. Як вони вживаються тут, терміни "опіоїд" або "опіоїдний агоніст" стосуються терапевтичного агента, який зв'язується, необов'язково стереоспецифічно, із одним або більшою кількістю деяких підвидів опіоїдних рецепторів і проявляє агоністичну активність. Як воно вживається тут, словосполучення "опіоїдний антагоніст" стосується терапевтичного агента, який зв'язується, необов'язково стереоспецифічно, із одним або більшою кількістю деяких підвидів опіоїдних рецепторів і проявляє антагоністичну активність. 7 85750 8 Як вони вживаються тут, терміни "пацієнт" або Як він вживається тут, термін "віскоподібна "тварина" включають, без обмеження, корову, маречовина" стосується будь-якого матеріалу, який впу, коня, вівцю, свиню, курку, індика, перепела, звичайно є твердим при кімнатній температурі і кота, собаку, мишу, пацюка, кроля і морську свинмає температуру плавлення у межах від приблизку, і більш переважно ссавця, а найбільш перевано 30 до приблизно 100 градусів Цельсію. жно - людину. Цей винахід стосується комбінації дозованих Як воно вживається тут, словосполучення форм, яка включає першу дозовану форму, яка "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, містить першу дозу або кількість опіоїда, та другу утвореної з кислоти і основної азотної групи опіоїдозовану форму, яка містить другу дозу опіоїда, ду. Переважні солі включають, без обмеження, яка є вищою, ніж перша доза; в якій перша дозосульфатн у, цитратн у, ацетатну, оксалатну, хлоривана форма і друга дозована форма мають середдну, бромідну, йодидну, нітратну, бісуль фату, фоню концентрацію Cave в стаціонарному стані, плосфатн у, гідрофосфа тну, ізонікотинатну, лактатну, щу під фармакокінетичною кривою AUC в саліцилатну, гідроцитратну, тартратну, олеатну, стаціонарному стані і максимальну концентрацію танатну, пантотенатну, бітартратну, аскорбатну, Сmах однократної дози; і в якій середня концентрасукцинатну, малеатну, гентизинатну, фумаратну, ція Cave в стаціонарному стані і площа під фармаглюконатну, глюкаронатну, сахаратну, форматну, кокінетичною кривою AUC в стаціонарному стані бензоатну, глутаматну, метансульфонатну, етанпершої дозованої форми і другої дозованої форми сульфонатну, бензолсульфонатну, nпрямо пропорційно залежать від дози і максиматолуолсульфонатну і памоатну (тобто, 1,1'льна концентрація С mах однократної дози другої метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)) солі. Термін дозованої форми менша, ніж'рівеньітропорційності "фармацевтично прийнятна сіль" також стосується доз [відносно першої дозованої форми. У деяких солі, одержаної з опіоїда, який має кислотну функвтіленнях максимальна концентрація С mах одноціональну груп у, таку як функціональна група каркратної дози-другої дозованої форми складає 75% бонової кислоти або сульфонової кислоти, і фарабо менше максимальної концентрації С mах одномацевтично прийнятну неорганічну або органічну кратної дозованої форми, помноженої на співвідоснову. Придатні основи включають, без обменошення дози другої дозованої форми відносно ження, гідроксиди лужних металів, таких як натрій, першої дозованої форми. Винахід також стосуєтькалій, цезій або літій; гідроксиди лужноземельних ся способу введення таких дозованих форм, який металів, таких як кальцій або магній; гідроксиди включає введення першої дозованої форми з наінших металів, таких як алюміній і цинк; аміак, а ступним введенням другої дозованої форми. також органічні аміни, такі як незаміщені або гідроВ одному втіленні перша дозована форма і ксизаміщені моно-, ди- або триалкіламіни; дицикдруга дозована форма кожна мають площу під логексиламін; трибутиламін; піридин; N-метил, Nфармакокінетичною кривою AUC однократної доетиламін; диетиламін; триетиламін; моно-, біс- або зи, і площа під фармакокінетичною кривою AUC тріс-(2-гідрокси-нижчий алкіл аміни), такі як моно-, однократної дози першої дозованої форми і другої біс- або тріс-(2-гідроксиетил)амін, 2-гідрокси-третдозованої форми також прямо пропорційно залебутиламін або тріс-(гідроксиметил)метиламін, N, жать від дози. В одному втіленні кожна з дозоваΝ,-ди-нижчий алкіл-N-(гідрокси нижчий алкіл)них форм є дозованою формою контрольованого аміни, такі як N, N,-диметил-N-(2-гідроксиетил)амін вивільнення. У деяких втіленнях оіпіоїдом є гідроабо три-(2-гідроксиетил)амін; N-метил-D-глюкамін, кодон. Ν,Ν'-дибензилетилендіамін, триетаноламін; солі Даний винахід також стосується комбінації донеорганічних кислот, такі як гідрохлорид, гідрозованих форм, яка включає першу дозовану форбромід; солі органічних кислот, такі як формат, му, яка містить першу дозу опіоїда; другу дозовану ацетат, трифторацетат; і амінокислоти, такі як арформу, яка містить другу дозу опіоїда; і третю догінін, лізин, аспаргінат, глутамат і подібні. зовану форму, яка містить третю дозу опіоїда; в Як він вживається тут, термін "стаціонарний якій третя доза є вища ніж друга доза, і друга доза стан" означає стан, в якому кількість опіоіда, що є вища ніж перша доза, в якій перша дозована досягає системи, є приблизно тією ж, що і кількість форма, друга дозована форма і третя дозована лікарського засобу, яка виходить із системи. Тож, форма кожна мають середню концентрацію Cave в при стаціонарному стані опіоїд елімінується з тіла стаціонарному стані, площу під фармакокінетичпацієнта у тій же кількості, в якій лікарський засіб ною кривою AUC в стаціонарному стані і максимапотрапив у систему пацієнта в результаті всмоктульну концентрацію Сmax однократної дози; причому вання у кров'яний потік. В цілому стаціонарний середня концентрація Cave в стаціонарному стані і стан досягається після декількох послідовних ввеплоща під фармакокінетичною кривою AUC в стадень дози опіоїда у встановлені проміжки часу. ціонарному стані першої дозованої форми, другої Як воно вживається тут, словосполучення "тедозованої форми і третьої дозованої форми прямо рапевтичний агент" або "фармацевтичний агент" пропорційно залежать від дози відносно одна одстосується фармацевтичного агента, який здійсної; максимальна концентрація С max однократної нює біологічний вплив коли його достатня кількість дози другої дозованої форми менша, ніж рівень всмокчеться у кров'яний потік пацієнта. пропорційності доз відносно першої дозованої фоЯк вони вживаються тут, словосполучення рми; і максимальна концентрація Сmax однократної "терапія болю" або "лікування болю" стосується дози третьої дозованої форми менша, ніж рівень полегшення болю або припинення болю, або запропорційності доз відносно другої дозованої фопобігання виникнення болю у пацієнта. рми. У деяких втіленнях маки сальна концентрація Сmax однократної дози відповідає 75% або менше 9 85750 10 Сmax однократної дози першої дозованої форми, дон; і другу дозовану форму, яка містить другу помноженої на співвідношення доз другої дозовадозу опіоїда; в якій перша дозована форма і друга ної форми відносно першої дозованої форми; макдозована форма мають середню концентрацію симальна концентрація Сmax однократної дози треCave в стаціонарному стані, площу під фармакокітьої дозованої форми складає 75% або менше нетичною кривою AUC в стаціонарному стані і мамаксимальної концентрації С max однократної дози ксимальну концентрацію Сmax однократної дози, другої дозованої форми, помноженої на співвідпричому середня концентрація Cave в стаціонарношення доз третьої дозованої форми відносно ному стані і площа під фармакокінетичною кривою другої дозованої форми. Винахід також стосується AUC першої дозованої форми і другої дозованої способу введення таких дозованих форм, який форми прямо пропорційно залежать від дози, а включає введення першої дозованої форми, потім максимальна концентрація Сmax однократної дози введення другої дозованої форми і потім введення другої дозованої форми менша, ніж рівень пропотретьої дозованої форми. рційності доз відносно першої дозованої форми. В одному втіленні перша дозована форма, У деяких втіленнях максимальна концентрація друга дозована форма і третя дозована форма є Сmax однократної дози другої дозованої форми дозованими формами контрольованого вивільненвідповідає 75% або менше, наприклад, 70% або ня. В одному втіленні площа під фармакокінетичменше, 65% або менше або 60% або менше від ною кривою AUC однократної дози першої дозоваСmax першої дозованої форми, помноженої на ної форми, другої дозованої форми і третьої співвідношення доз другої дозованої форми віднодозованої форми прямо пропорційно залежать від сно першої дозованої форми. дози. У деяких втіленнях опіоїдом є гідрокодон. В одному втіленні перша дозована форма і Даний винахід також стосується набору для лідруга дозована форма мають площу під фармакокування пацієнтів, що містить комбінацію дозовакінетичною кривою AUC однократної дози, і площі них форм за винаходом, а також набір надруковапід фармакокінетичною кривою AUC однократної них інструкцій із введення першої дозованої дози другої дозованої форми і першої дозованої форми пацієнту, потім введення другої дозованої форми прямо пропорційно залежать від дози. форми пацієнту, і, якщо вона присутня, введення У деяких втіленнях винахід стосується комбітретьої дозованої форми пацієнту. нації дозованих форм, яка включає три дозовані Даний винахід можна краще зрозуміти з наформи, першу дозовану форму, др угу дозовану ступних креслень, детального опису і прикладів, форму і третю дозовану форму, кожна з яких місякі наведені з метою ілюстрування втілень винатить опіоїд, такий як гідрокодон. У цих втіленнях ходу, які не обмежують його об'єму. доза третьої дозованої форми вища ніж доза друНа Фіг.1 представлені криві концентрації опіоїгої дозованої форми, і доза другої дозованої форду у плазмі відносно часу при введенні однократми вища ніж доза першої дозованої форми, сереної дози дозованої форми, що містить 30мг гідродня концентрація Cave в стаціонарному стані і кодону, Рецептури А Прикладу 1, і однократної площа під фармакокінетичною кривою AUC в стадози дозованої форми, що містить гідрокодон, ціонарному стані першої, другої і третьої дозоваРецептури В Прикладу 1, в якій доза була доведених форм пропорційні дозі; Сmax однократної дози на до 15мг, відповідно. другої дозованої форми менша, ніж мінімальний На Фіг.2 представлені криві концентрації опіоїрівень при пропорційності доз відносно першої ду у плазмі при введенні багатократних доз дозодозованої форми, Сmax однократної дози третьої ваних форм з Фіг.1 на основі суперпозиціювання. дозованої форми менша, ніж рівень пропорційносВинахідники притримуються думки, що характі доз відносно другої дозованої форми. У деяких теристики вивільнення і доставки (швидкість, обвтіленнях максимальна концентрація С max односяг, профіль) можуть впливати на переносимість кратної дози третьої дозованої форми складає пацієнтом лікарських засобів і на резистентність 75% або менше, наприклад, 70% або менше, 65% до згубного впливу медикаментів. Наприклад, ісабо менше, або 60% або менше максимальної нують відомості, що деякі лікарські засоби, які маконцентрації С max першої дозованої форми, поють більшу швидкість доставки (яку спостерігають множеної на співвідношення доз другої дозованої у деяких лікарських засобах негайного вивільненформи відносно першої дозованої форми. Подібня), гірше переносяться пацієнтами і при їх застоно, у деяких втіленнях максимальна концентрація суванні збільшуються випадки побічних ефектів. Сmax третьої дозованої форми складає 75% або Винахідники вважають, що дозовані форми негайменше, наприклад, 70% або менше, 65% або меного вивільнення деяких терапевтичних агентів нше, або 60% або менше максимальної конценттакож можуть характеризуватись пониженою резирації Сmax др угої дозованої форми, помноженої на стентністю до згубного впливу і сильнішою підкріспіввідношення доз третьої дозованої форми відплюючою дією у порівнянні із медикаментами, носно другої дозованої форми. швидкість доставки лікарського засобу в яких меВ одному втіленні площа під фармакокінетичнша. Окрім того, винахідники впевнені, що ті осоною кривою AUC однократної дози першої, другої би, які зловживають наркотичним лікарським засота третьої дозованих форм, відповідно, також бом, частіше надають перевагу дозованим прямо пропорційно залежать формам із вищою дозою засобу для того, щоб відПередбачається, що особи, що зловживають чути ейфоричну дію лікарського засобу. наркотичними лікарськими засобами, вважатимуть Даний винахід стосується комбінації дозовадозовану форму (дозовані форми) із вищими доних форм, яка включає першу дозовану форму, зами, одержану(і) за цим винаходом, менш прияка містить першу дозу опіоїда, такого як гідроковабливими для зловживання через вищеописані 11 85750 12 рівні максимальної концентрації С max, які є нижчиження, алфентаніл, алапродин, альфапродин, ми за необхідні для додержання рівня пропорційанілерідин, бензилморфін, бензітрамід, бупренорності дозі дозованої форми (дозованих форм) із фін, буторфанол, клонітазен, кодеїн, циклазоцин, найнижчою дозою. Окрім того, передбачається, що дезоморфін, дектроморамід, дезоцин, діампромід, у пацієнтів, яким необхідно буде посилити дозу діаморфон, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дигідмедикаменту, побічні ефекти будуть проявлятись роморфон, дигідроізоморфін, дименоксадол, дине так інтенсивно, і тому пацієнти вважатимуть мефептанол, диметилтіамбутен, діоксафетил будозовані форми із вищою дозою за цим винаходом тират, дипіпанон, ептазоцин, етогептазин, більш прийнятними і придатними. етилметилтіамбутен, етилморфін, етонітазен, етоОкрім опіоїда, дозовані форми за винаходом, рфін, дигідроеторфін, фентаніл, героїн, гідрокоякі мають описані в формулі винаходу характерисдон, гідроморфон, гідроморфодон, гідроксипетитики, можуть містити додаткові сполуки, включаюдин, ізометадон, кетобемідон, левалорфан, чи, без обмежень один або більшу кількість тералеворфанол, левофенацилморфан, лофентаніл, певтичних агентів та/або опіоїдних антагоністів меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, мета/або агентів, що викликають відразу. топон, морфін, мірофін, нарцеїн, нікоморфін, норПриклади таких терапевтичних агентів вклюлеворфанол, норметадон, налорфін, налбуфен, чають, без обмеження, антигістамінні засоби (нанорморфін, норпіпанон, опіум, оксикодон, оксимопр., дименгідринат, дифенгідрамін, хлорфенірамін рфон, пантопон, папаверетум, парегорік, пентазоі дексхлорфеніраміну малеат), анальгетики (напр., цин, фенадоксон, фендиметразин, фендиметрааспірин, ацетомінофен, опіоїди і т.д.), нестероїдні зон, феноморфан, феназоцин, феноперідин, протизапальні агенти (напр., напроксин, диклофепімінодин, піритрамід, профептазин, промедол, нак, інлометацин, ібупрофен, суліндак), протиблюпроперідин, пропірам, пропоксифен, пропілгекседвотні засоби (напр., метоклопрамід), протиепілеприн, суфентаніл, тілідин, трамадол, їх фармацевтичні засоби (напр., фенітоїн, мепробамат і тично прийнятні солі і суміші будь-яких двох або нітрезепам), судинорозширюючі засоби (напр., більшої кількості виказаних вище речовин. ніфедипін, папаверин, дилтіазем і нікардирін), проУ деяких втіленнях, опіоїдом є гідрокодон, тикашлеві агенти і відхаркуючі засоби (напр., кодеморфін, гідроморфон, оксикодон, кодеїн, леворїну фосфат), протиасматичні засоби (напр., теофіфанол, меперідин, метадон, оксиморфон, бупрелін), анатациди, спазмолітичні засоби (напр., норфін, фентаніл, дипіпанон, героїн, трамадол, атропін, скопроламін), протидіабетичні агенти (наеторфін, дигідроеторфін, дигідрокодеїн, дигідропр., інсулін), діуретичні засоби (напр., етакринова морфін, буторфанол, леворфанол і суміші будькислота, бендрофлуазид), антигіпотензивні засоби яких дво х з вищевказаних речовин. У деяких вті(напр., пропранолол, клонідин), антигіпертензивні леннях опіоїд вибраний з групи, що включає оксизасоби (напр., клонідин, метилдопа), бронходилакодон, гідрокодон, фентаніл, бупренорфін і суміші татори (напр., альбутерол), стероїди (напр., гідробудь-яких двох з вищевказаних речовин. В одному кортизон, тріамцинолон, пренізон), антибіотики втіленні опіоїдом є гідрокодон. (напр., тетрациклін), засоби проти геморою, сноАнальгетично ефективна кількість опіоїду, дійні, психотропні засоби; протидіарейні засоби, присутня у дозованій формі, частково залежатиме муколітичні засоби, седативні агенти, засоби проти від окремого опіоїда і характеристик та рецептури набряків, проносні засоби, вітаміни, стимулятори дозованої форми. Знання, відомі фахівцю у галузі, (включно із препаратами для пригнічення апетиту, дозволять йому легко визначити анальгетично такими як фенілпропаноламін), а також їх солі, ефективну кількість опіоїда, необхідну при певногідрати, сольвати та інші фармацевтично прийнятму показанні. ні форми. Даний винахід включає дозовані форми, які Прикладами опіоїдних антагоністів є, без обможуть відрізнятись у швидкості вивільнення і меження, налоксон, налтрексон, налмефен, налвключають форми від форм негайного вивільненбуфін, налорфін, циклазацин, циклазоцин, леваня до контрольованого вивільнення. Дозовані фолорфан, їх фармацевтично прийнятні солі, а також рми за винаходом включають пероральні дозовані суміші будь-яких двох або більшої кількості вищеформи, включаючи, без обмеження, таблетки, казазначеного. Прикладами агентів, що викликають плети, желатинові капсули і капсули, а також реквідразу, є, без обмеження, агенти, що надають тальні супозиторії та вагінальні супозиторії. гіркоти, подразнюючі агенти і желатинизуючі агенВ одному втіленні даний винахід включає доти. Додаткові приклади і опис агентів, що викликазовані форми контрольованого вивільнення, такі ють відразу, наведені у опублікованій патентній як матричні рецептури контрольованого вивільзаявці США №2003/0124185 А1 на ім'я Oshlack et нення, які містять опіоїд і матеріал, що забезпечує al., яка включена в цей опис у якості посилання контрольоване вивільнення. Матеріал, що забездля усіх цілей. Дозовані форми можна сформулюпечує контрольоване вивільнення, може бути гідвати таким чином, щоб опіоїдний антагоніст та/або рофобним або гідрофільним за бажанням. Дозоагент, що викликає відразу, вивільняються лише вані форми контрольованого вивільнення можна при втручанні в дозовану форму. одержати і сформулювати відповідно до будьДозовані форми, які застосовують у способах якого способу, відомого у галузі. за цим винаходом, можна одержати за допомогою У деяких втіленнях дозовані форми контробудь-якої з методик, відомих у галузі, включаючи, льованого вивільнення за цим винаходом можна без обмеження, ті, які представлені нижче. одержати у формі гранул, сфероїдів, матричних Дозовані форми за цим винаходом можуть мультичастинок і т.д., які міститимуть опіоїд у матвключати будь-які опіоїди. Включаючи, без обмериці, що забезпечить контрольоване вивільнення, 13 85750 14 яку можна заключити у капсулу або спресувати у етилцелюлоза), С1-С6 гідроксиалкілцелюлози (натаблетку. пр., гідроксипропіл целюлоза, гідроксипропілметиМетодики і композиції для одержання таблеток лцелюлоза і гідроксиетилцелюлоза), карбоксиал(пресованих або одержаних плавленням), капсул кілцелюлози і акрилові смоли (напр., полімерні (твердих та м'яких желатинових капсул) та пігулок співполімери акрилової кислоти; і метакрилати, також описані в книзі Remington's Pharmaceutical такі як полімери і співполімери метакрилової кисSciences, 18-е видання під редакцією Arthur Osol, лоти). Матриця, що забезпечує контрольоване 1553-93 (1990), яка повністю включена в цей опис вивільнення, може містити 1%-80% (вагових) гіддля будь-яких цілей. В одному втіленні придатну рофобного та/або гідрофільного полімеру. кількість мультичастинок спресовують в перора(b) легкозасвоювані довголанцюгові (С8-С50, льну таблетку із застосуванням стандартного обпереважно С8-С40) заміщені або незаміщені вуглеладнання для таблетування ι стандартних метоводні, такі як гідровані рослинні масла; жирні спирдик. Ще в одному втіленні екструдат може бути ти, такі як лауриловий, міристиловий, стеариносформований в таблетки як викладено в патенті вий, цетиловий або, переважно, цетостеариловий США №4957681 (Klimesch, та ін ), повністю вклюспирт; жирні кислоти, включно із гліцеридами жирченому в цей опис для будь-яких цілей. них кислот (моно-, ди- і тригліцериди), гідровані У деяких втіленнях опіоїд можна диспергувати жири, гліцерилові естери жирних кислот, наприу матрицю, що забезпечує контрольоване вивільклад моностеарат гліцерину; рослинні масла; мінення. В пероральній дозовані формі за винахонеральні масла; звичайні камеді; стеаринові кисдом може використовуватись будь-яка матриця, лоти і природні та синтетичні віски, такі як що забезпечує контрольоване вивільнення. Матбджолиний віск, гліковакс, касторовий віск і карнариці, що забезпечують контрольоване вивільненубський віск, а також інші віскоподібні речовини; а ня, добре відомі у галузі [див., напр., Remingtons також гідрофобні і гідрофільні матеріали, які маPharmaceutical Sciences, 18-e видання видавництють вуглеводневий каркас. Придатними є вуглевова Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990, стор. дні, що мають температуру плавлення приблизно 1684-1685, яка повністю включена в цей опис для 25°С-90°С. Наприклад в певних втіленнях корисні будь-яких цілей]. Додаткові приклади придатних жирні (аліфатичні) спирти. Матриця, що забезпематриць, що забезпечують контрольоване вивільчує контрольоване вивільнення, може містити до нення, описані в патентах США №№5958459; 80% (вагових) принаймні одного легкозасвоювано5965161; 5968551; 6294195 і 6335033 на ім'я го довголанцюгового вуглеводню. Oshlack та ін. і 6143328 на ім'я Heafield та ін., ко(c) поліалкіленгліколі. Матриця, що забезпечує жен з яких включений в цей опис у всій його повконтрольоване вивільнення, може містити до 60% ноті для будь-яких цілей. (вагових) принаймні одного поліалкіленгліколю. Матриця, що забезпечує контрольоване вивіПридатні матриці, що забезпечують контрольнення, може містити плавкий гідрофобний мательоване вивільнення, для застосування в перораріал, необов'язково поєднаний із гідрофільним льних дозованих формах за винаходом можуть матеріалом. Гідрофобним плавким матеріалом містити один або більшу кількість етерів целюлози може бути, наприклад, гідрофобний полімер або або акрилових смол, один або більшу кількість С12натуральний чи синтетичний віск або масло, таке С36, напр., С12-С22 , аліфатични х спиртів, та/або як гідроване рослинне масло або гідроване кастоодин або більшу кількість гідрованих рослинних рове масло, бажано із температурою плавлення масел. Одна окрема придатна матриця містить приблизно 35 - 100°С, більш переважно 45-90°С. один або більшу кількість алкілцелюлоз, одну або Гідрофільним матеріалом може бути гідрофільний більшу кількість С12-С22 алфіатичних спиртів і один полімер; розчинний у воді плавкий матеріал, такий або більшу кількість поліалкіленгліколів. Наприяк поліетиленгліколь; або розчинний у воді зерниклад, матриця може містити приблизно 0,5%-60%, стий матеріал, такий як дикальцію фосфат або напр., 1%-50% (вагових) етеру целюлози. лактоза. В той же час, будь-який фармацевтично Акрилова смола може бути метакрилатом, таприданий гідрофобний або гідрофільний матеріал, ким як співполімер метакрилової кислоти USNF здатний забезпечувати контрольоване вивільненType A (EUDRAGIT L), Туре В (EUDRAGIT S), Туре ня опіоїда, можна використовувати відповідно до С (EUDRAGIT L 100-55), EUDRAGIT NE 30D, цього винаходу. EUDRAGIT Ε, EUDRAGIT RL або EUDRAGIT RS Терапевтичний агент, диспергований у матри(виробництва Rohm Pharma GmbH, Вайтерштат, ці, що забезпечує контрольоване вивільнення, Німеччина). Наприклад матриця може містити можна одержати шляхом поєднання терапевтичприблизно 0,5%-60ваг.%, напр., 1%-50ваг.% акриного агента із неплавким матеріалом, тобто із комлової смоли. понентом, що не є плавким компонентом. ПридатУ деяких втіленнях дозована форма містить ними неплавкими матеріалами для включення у матрицю, що забезпечує контрольоване вивільматрицю, що забезпечує контрольоване вивільнення, що містить опіоїд і принаймні одну розчиннення, є, без обмеження: ну у воді гідроксиалкілцелюлозу, принаймні один (a) гідрофільні або гідрофобні полімери, такі як С12-С36, переважно С14-С22, аліфатичний спирт, і, камеді, етери целюлози, матеріали, що походять необов'язково, принаймні один поліалкіленгліколь. від білка, нейлон, акрилові смоли, полімолочна Гідроксиалкілцелюлоза може бути гідрокси (С1-С6) кислота, полівінілхлорид, крохмалі, полівінілпіроалкілцелюлозою, такою як гідроксипропілцелюлолідони і фталат ацетату целюлози. Наприклад, за, гідроксипропілметилцелюлоза і, найбільш пепридатними є етери целюлози, переважно етери реважно, гідроксиетилцелюлоза. Кількість призаміщеної целюлози, такі як алкілцелюлози (напр., наймні однієї гідроксиалкілцелюлози у дозованій 15 85750 16 формі за винаходом можна визначити на основі, Окрім того, те хнологічне обладнання звичайно серед іншого, точної швидкості вивільнення опіоївключає екструдер, такий як двошнековий екструда, яка необхідна. Алі фатичним спиртом може дер із зчепленими шнеками, що обертаються в бути, наприклад, лауриловий спирт, міристиловий різних напрямках, який знаходиться в циліндричспирт, стеариновий спирт, цетиловий спирт або ному або бочкоподібному корпусі із вихідним отвоцетостеариловий спирт, а також суміші будь-яких ром або головкою на кінці екструдера Завантажудвох або більшої кількості спиртів. Кількість аліфаваний матеріал подається крізь подавач, тичного спирту для включення в дозовану форму проштовхується шнеками через бочкоподібний за винаходом можна визначити, як вже зазначакорпус і виштовхується через головку екструдера у лось вище, на основі, серед іншого, точної швидвигляді ниток, які після цього переміщують, наприкості вивільнення опіоїда, яка необхідна. Кількість клад за допомогою транспортера, для охолоджентакож може залежати від того чи присутній в дозоня і подачі в гранулятор або інший пристрій, приваній формі хоча б один поліалкіленгліколь. датний для перетворення еструдованих ниток у В одному втіленні, у випадку відсутності поліматричну мультичастинкову систему. Наприклад, алкіленгліколю, матриця може містити приблизно гранулятор може включати рифлені валки, закріп1%-50%, .напр. приблизно 2%-36ваг.% аліфатичлений ніж, фрезу, що обертається, і подібні приного спирту. В іншому втіленні в пероральній дострої. Придатні пристрої і обладнання можна зованій формі присутній поліалкіленгліколь і сумазнайти у таких дистриб'юторів як C.W. Brabender рна вага аліфатичного спирту і поліалкіленгліколю Instruments, Inc., Cayc Хакенсек, штат Нью-Джерсі. може складати приблизно 2%-40%, напр. приблиІнші придатні пристрої будуть очевидні фахівцю у зно 2-36ваг.% від загальної ваги дозованої форми. галузі. Наприклад, дозовані форми можна одержаУ деяких втіленнях, поліалкіленгліколь може ти за допомогою двошнекового екструдера бути, наприклад, поліпропіленгліколем або, переWerner-Pfleiderer. важно, поліетиленгліколем. Наприклад, середня Діаметр вихідного отвору або сопла екструдемолекулярна маса принаймні одного поліалкіленгра може також регулюватись для зміни товщини ліколю може складати 200-15000, напр., 400-12000 екструдованих ниток. Крім того, вихідне сопло ексабо 1500-12000. трудера не обов'язково повинно бути круглим, воУ деяких втіленнях, контрольоване вивільненно може бути продовгуватим, прямокутним і т.п. ня опіоїду можуть зумовити різні чинники, наприНитки, що виходять, можна подрібнювати на часклад рівень рН, температура, ферменти, вода, або тинки, використовуючи ніж з гарячою проволокою, інші фізіологічні умови або сполуки. різальну машину і т.п. Матрицю, що забезпечує контрольоване вивіМультичастинки, одержані екструзією з розльнення введеного в неї опіоїда, можна одержати плаву, можуть бути, наприклад, у формі гранул, наприклад шляхом диспергування опіоїда в комсфероїдів або кульок, в залежності від вихідних понентах матриці, застосовуючи, наприклад, станотворів екструдера. В одному втіленні, одержують дартні фармацевтичні методики, які включають, дозовані форми, в яких ефективна кількість матбез обмеження, гранулювання з розплаву, вологе ричних мультичастинок знаходиться в капсулі. гранулювання, сухе змішування, сухе гранулюванНаприклад множину матричних мультичастинок ня, співосадження, екструзію та екструзію з розможна розмістити в желатиновій капсулі у кількосплаву. ті, достатній для забезпечення ефективного контОпіоїд можна ввести в матрицю наприклад рольованого вивільнення дози при її заковтуванні і методикою, що включає наступні стадії: контакті з шлунково-кишковою рідиною. (a) безпосереднє відмірювання в екструдер гіДозовані форми згідно з представленим винадрофобної речовини, що забезпечує уповільнене ходом можуть включати комбінацію матричних вивільнення, опіоїда і, необов'язково, зв'язуючого мультичастинок, які містять опіоїд і мають різні матеріалу; рецептури та/або характеристики. Крім того, дозо(b) нагрівання гомогенної суміші; екструзію говані форми контрольованого вивільнення можуть могенної суміші з утворенням ниток; охолодження також включати певну кількість опіоїда у формі, що ниток, що містять гомогенну суміш (у разі необхідзабезпечує швидке вивільнення, для негайного ності); вивільнення для забезпечення швидкої терапев(c) розрізання ниток на матричні мультичаститичної дії. Опіоїд у формі, що забезпечує швидке нки, що мають розмір від приблизно 0,1мм до прививільнення, наприклад у формі окремих мультиблизно 5мм у будь-якому вимірі; і частинок, може включатися в желатинову капсулу, (d) розділення згаданих частинок на одиничні або може наноситися на поверхню наприклад мадози. Цей варіант винаходу передбачає відносно тричних мультичастинок. безперервний спосіб виробництва. Додаткові приклади способів одержання дозоСтандартне технологічне обладнання для ексваних форм контрольованого вивільнення, які мотрузії з розплаву, придатне для застосування віджна застосовувати відповідно до винаходу, вклюповідно до цього винаходу, включає двигун екстчають описані патентах США №№5266331; рудера із швидкістю, що може регулюватись, ι 5324351; 5356467; 5472712; 5500227; 5508042; постійним крутним моментом, органом управління 5549912; 5656295 і 6024982, всі на ім'я Oshlack та пуском і зупинником, а також амперметром. Окрім ін., а також 5958459 на ім'я Chasin та ін., описи того, те хнологічне обладнання звичайно включає яких повністю включені у цей опис. консоль контролю температури, яка має датчики У деяких втіленнях, дозовані форми або сфетемператури, засоби охолодження і індикатори роїди, гранули або матричні мультичастинки употемператури, розміщені по довжині екструдера. вільненого вивільнення із покриттям або без, які 17 85750 18 містять опіоїд, можна модифікувати до моменту, для приготування дозованих форм, описані в при якому досягається стабільне розчинення сфеHandbook of Pharmaceutical Excipients, American роїдів, гранул або матричних мультичастинок упоPharmaceutical Association (1986). вільненого вивільнення. Момент досягнення оптиНаступні приклади ілюструють різні варіанти мального стану визначають шляхом порівняння цього винаходу. Вони ні в якому разі не повинні кривої розчинення дозованих форм одразу після тлумачитися як такі, що обмежують формулу вимодифікації і кривої розчинення дозованої форми находу. Навпаки, багато дозованих форм, які мапісля підання цієї форми впливу умов прискореноють в більшій або в меншій мірі подібні характериго зберігання, які передбачають зберігання протястики, також можуть входити до об'єму цього гом принаймні місяця при температурі 40 градусів винаходу. Цельсія і відносній вологості 75%. Модифіковані Дослідження проводили з метою порівняння рецептури детально описані в патентах США двох рецептур опіоїда контрольованого вивільнен№№5273760; 5286493; 5580578; 5639476 і ня, які мають різні характеристики вивільнення. У 5681585, всі на ім'я Oshlack та ін. і описи яких поцьому дослідженні здорових чоловіків-волонтерів вністю включені до цього опису. відбирали для рандомізованого четверного сліпого Окрім вищевказаних компонентів дозовані фоперехресного дослідження із однократним вверми також можуть включати придатні кількості інденням фармакокінетики пероральних таблеток ших матеріалів, напр. таких як пластифікатори, бітартрату гідрокодону контрольованого вивільрозріджувачі, змащувальні агенти, зв'язуючі агеннення. Основна мета дослідження полягала в оціта, допоміжні засоби для гранулювання, барвники, нці фармакокінетичних ("ФК") профілів з наступароматизатори і зклеюючі агенти, які відомі в фаним дослідженням кореляції результатів in vitro/in рмацевтичній галузі. У деяких втіленнях ці додатvi vo ("IV/IVC"), одержаних відносно рецептур гідрокові матеріали можуть знаходитись у кількості до кодону 30мг контрольованого вивільнення, які маприблизно 50ваг.% рецептури, якщо бажано. Кільють різні профілі розчинення. Пероральні дозовані кості цих додаткових матеріалів, достатні для доформи бітартрату гідрокодону контрольованого сягнення бажаного впливу на бажану рецептуру, вивільнення ("HYCR") включали наступні: 1) Рецеможе визначити фахівець у галузі. Наприклад, птур у А, таблетка 30мг, що мала перший профіль додання невеликої кількості тальку до покриття розчинення in vitro; і 2) Рецептура В, таблетка уповільненого вивільнення зменшує схильність 30мг, що мала профіль розчинення in vitro більш водної дисперсії злипатись при обробці, а також повільний ніж рецептури А у проміжок часу від 1 до тальк в такому випадку виступає як полірувальний 12 годин. агент. Окремі приклади фармацевтично прийнятУ дослідженні використали дві наступні рецепних носіїв і екципієнтів, які можна застосовувати тури, які мали різні профілі розчинення in vitro: РЕЦЕПТУРА А Компонент Бітартрат гідрокодону Висушена розпиленням лактоза Повідон Eudragit RS30D (тверді частки) Тріацетин Стеариновий спирт Тальк Стеарат магнію Opadry Red YS1-15597-A Очищена вода Загалом К-ть/одиниць (мг) 30,0 119,2 8,0 14,0 2,8 40,0 4,0 2,0 10,0 * 230 К-ть/партію (грам) 150,0 596,0 40,0 70,0 14,0 200,0 20,0 10,0 50,0 * 1150,0 Масова частка * 1,00 *Використовується в технологічному процесі і залишається в продукті лише у вигляді залишкової вологи. 19 85750 20 РЕЦЕПТУРА В Компонент Бітартрат гідрокодону Висушена розпиленням лактоза Повідон Eudragit RS30D (тверді частки) Тріацетин Стеариновий спирт Тальк Стеарат магнію Opadry RedYS1-15597-A Очищена вода Загалом К-ть/одиницю (мг) 30,0 90,0 8,0 30,0 6,0 4,0 2,0 10,0 * 230,0 К-ть/партію (грам) 15,0 450,0 40,0 150,0 30,0 250,0 20,0 10,0 50,0 * 1150,0 Масова частка ,13 ,39 ,03 ,13 ,03 ,22 ,02 ,01 ,04 * 1 *Використовується в технологічному процесі і залишається в продукті лише у вигляді залишкової вологи. Для одержання таблеток на основі цих рецептур гідрокодону бітартрату, задану кількість бітартрату гідрокодону розподіляли по дозами 15мг і 30мг, в залежності від рецептури. Вибрану дозу гідрокодону потім розпилювали разом із суспензією Eudragit/тріацетин. Після цього на композицію розпилювали висушену лактозу і повідон із застосуванням гранулятора із псевдорозрідженим шаром. Після розпилення гранулят подрібнювали і пропускали через млин. До грануляту потім додавали розплавлений стеариновий спирт за допомогою мішалки і гранулят залишали охолоджуватись. Охолоджений гранулят пропускали через млин. В мішалці додавали тальк і стеарат магнію для змащення грануляту. Гранулят потім спресовували у таблетки за допомогою пресу для таблетування. Після утворення таблеток на них наносили водне плівкове покриття. Спосіб розчинення: Розчинення in vitro двох рецептур проводили на пристрої U.S.P. Apparatus II ("лопатевий" метод) із використанням 700мл штучної шлункової рідини протягом перших 55 хвилин при 100об./хв. і 37°С, а потім 900мл штучної шлункової рідини до закінчення дослідження. Результати визначали високоефективною рідинною хроматографією. Результати представлені в наведеній нижче Таблиці: Таблиця 1 Години 0 1 2 4 8 12 Розчинення (%) А 0% 49,0% 60,1% 76,1% 93,0% 97,3% В 0% 25,5% 31,7% 41,5% 54,7% 65% Протокол клінічного дослідження: Побічну дію бітартрату гідрокодону досліджували на 32 здорових молодих чоловікахволонтерах шляхом рандомізованого четверного сліпого перехресного дослідження із однократним введенням дози Дослідження пройшли тридцять осіб, а дві особи вибули із дослідження через недотримання протоколу. Кожному пацієнту вводили або одну дозовану форму 30мг Рецептури А, або одну дозовану форму 30мг Рецептури В, або одну дозовану форму 30мг, або 30мг однієї із двох інших рецептури гідрокодону контрольованого вивільнення, які мали профілі розчинення повільніші, ніж профіль Рецептури А і швидші, ніж профіль Рецептури В за проміжок часу 12 годин. Волонтерів досліджували 14 днів. Застосовували рандомізоване четверне сліпе перехресне дослідження із однократним введенням дози. Всі дози вводились натщесерце із інтервалом 7 днів для вимивання. Осіб ретельно відбирали для участі в дослідженні і рандомізовано призначали лікувальну послідовність введення доз для проведення сліпого дослідження. В наведеній нижче Таблиці 2 представлені типові побічні ефекти (безвідносно до тестового лікарського засобу), тобто відсоток яких складав >5% при будь-якій терапії із застосуванням термінології COSTART (Coding System for Thesaurus of Ad verse Reaction Terms). Таблиця 2 Типові побічні ефекти Кількість осіб (%) Рецептура Рецептура Побічні ефекти з боку А В систем організму (N=30) (N=31) Загальна кількість осіб, у 13 (43,3) 4 (12,9) яких проявлялись побічні ефекти (%) з боку - системи травлення Нудота 6 (20) Блювота 3 (10) 1 (3,2) - нервової системи Запаморочення 9 (30) 1 (3,2) Сонливість 2 (6,7) - шкіри Свербіння 2 (6,7) Виявили, що відсоток випадків побічних ефектів при введені Рецептури В (n=4) був меншим, ніж при введені Рецептури А (n=8). Типові (відсоток випадків ³5%) побічні ефекти (блювота, запаморочення, нудота, свербіння і сонливість) виникали у тих волонтерів, які вірогідно проходили лікування 21 85750 22 гідрокодоном. Важливим є те, що кількість побічТаблиця 3 них ефектів, включно з тими, які вважали пов'язаними з терапією, кількість осіб, які доповідали про Однократна доза побічні ефекти, а також кількість помірно виражених побічних дій (жодну не класифікували як таку, Формула Сmax AUCt AUCINF що була важкою) була нижчою у випадку Рецепту(нг/мл)(год.*нг/мл)(год.*нг/мл) ри В, ніж у випадку Рецептури А. Ці результати Рецептура А (доза 16,24 212,44 214,85 вказують на те, що різні характеристики вивільдоведена до 15мг) нення Рецептури В і Рецептури А обумовили змеРецептура В (30мг) 18,40 344,45 462,71 ншення побічних дій навіть більше, ніж очікувалось. Таблиця 4 Частково грунтурючись на вищенаведених результатах дослідження, винахідники вважають, що Стабільний стан бажаних результатів можна досягнути шляхом одержання комбінації дозованих форм, в якій доза Cmin, C Cmax, AUCt, ss avg в другій дозованій формі є більшою, ніж в першій Формула ss (нг/мл) (нг/мл) (год.*нг/мл) дозованій формі, і у якої середня концентрація (нг/мл) Cave в стаціонарному стані і площа під фармакокіРецептура А нетичною кривоюAUC в стаціонарному стані пер215,64 10,46 17,97 (доза доведена 23,91 шої та другої дозованих форм прямо пропорційно до 15мг) залежать від дози, а максимальна концентрація Рецептура В 41,60 431,94 27,23 36,00 Сmax однократної дози другої дозованої форми (30мг) менша, ніж рівень пропорційності доз відносно першої дозованої форми. Винахідники також вваГрафік, який показує концентрацію в плазмі жають, що, окрім цього, також було б бажано, що крові (нг/мл) відносно часу (год.) однократної дози перша і друга дозовані форми мали значення Рецептури А (доза доведена до 15мг) і Рецептури площ під кривою AUC однократної дози, які прямо В (30мг), представлений на Фіг.1. Графік, який попропорційно залежать від дози. казує концентрацію в плазмі крові (нг/мл) відносно Винахідники довели дозу в дозованій формі часу (год.) для багатократних доз, тобто при стаціРецептури А з 30мг до 15мг. Фармакокінетичні онарному стані, Рецептури А (доза доведена до показники для Рецептури А, в якій доза була до15мг) і Рецептури В (30мг), одержаний на основі ведена до 15мг, і Рецептури В (30мг) представлені суперпозиціювання, представлений на Фіг.2. нижче в Таблицях 3 і 4: 23 Комп’ютерна в ерстка В. Мацело 85750 Підписне 24 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601