Композиція, що містить галантамін з контрольованим його вивільненням, спосіб її одержання, дозована лікарська форма та упаковка

1. Композиція з контрольованим вивільненням, що містить як активний інгредієнт галантамін, яка відрізняється тим, що включає гранули, які складаються із серцевини з покриттям та мембранного покриття, причому серцевина з покриттям містить цукрові сфери у кількості від 45мас.% до 75мас.%; галантамін гідробромід (1:1) у кількості від 5мас.% до 15мас.%; водорозчинний плівкотвірний полімер, яким є гідроксипропілметилцелюлоза у кількості від 0,5мас.% до 15мас.%, а мембранне покриття для контролю швидкості вивільнення містить водонерозчинний полімер, яким є етилцелюлоза, у кількості від 2,5мас.% до 25мас.%. 2. Композиція за п.1, яка відрізняється тим, що мембранне покриття додатково включає пластифікатор у кількості від 0,5мас.% до 2мас.%. 3. Композиція за п.1, яка відрізняється тим, що гідроксипропілметилцелюлоза ГПМЦ 2910має уявн у в'язкість 5мПа×с у 2% водному розчині при 20°С. 4. Композиція за п.3, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення зазначеної гідроксипропілметилцелюлози і галантаміну знаходиться у межах від 17:1 до 1:5. 5. Композиція за п.1, яка відрізняється тим, що цукрові сфери мають розмір 16-60 меш (0,2501,180 µм). 6. Композиція за п.2, яка відрізняється тим, що пластифікатор вибирають з групи, що включає 2 (19) 1 3 79578 4 цієнта з невідомою реакцією на інгібітор ацетилхолінестерази і включає 21-35 денних послідовних дозованих порцій: а) першу груп у з 7-14 дозованих порцій, що включають від 5 до 10 мг галантаміну, б) другу груп у з 7-14 дозованих порцій, що включають від 10 до 20мг галантаміну, в) третю груп у з 7-14 дозованих порцій, що включають від 15 до 30мг галантаміну, і г) необов'язково, четверту гр уп у з 7 дозованих порцій, що включають від 20 до 40мг галантаміну 14. Фармацевтична упаковка, придатна для комерційного продажу, яка включає контейнер, композицію галантаміну за п.1 та асоційований з вказаною упаковкою друкований матеріал, який визначає спосіб введення вказаної композиції, вказана фармацевтична упаковка адаптована для пацієнта, толерантного до інгібітора ацетилхолінестерази, іншого, ніж галантамін, і включає денні дозовані порції, що включають від 15 до 30мг галантаміну. 15. Спосіб виготовлення композиції за п.1, який включає змішування галантаміну чи його фармацевтично прийнятної солі з водорозчинним ексципієнтом для утворення серцевини лікарського засобу, нанесення покриття на серцевину лікарського засобу і, після цього, нанесення мембранного покриття для контролю швидкості вивільнення. Даний винахід стосується композицій з контрольованим вивільненням для орального введення, які містять галантамін, та способів одержання таких композицій з контрольованим вивільненням. Галантамін (І), який є третинним алкалоїдом, був виділений з цибулин проліска Воронова Galanthus woronowi [Proskurina, N.F. and Yakovleva, A.P., 1952, Alkaloids of Galanthus woronowi. II. Isolation of a new alkaloid (російською мовою), Журнал общей химии, 22, 1899-1902]. Він був також виділений з проліска снігового Galanthus nivalis (Boit, 1954). собу для лікування хвороби Альцгеймера (AD) та споріднених деменцій було [описано у ЕР-0236684 (US-4663318)]. Цей патент містить лише загальний опис можливих дозованих лікарських форм галантаміну. СА-1326632 містить загальний опис композицій галантаміну з уповільненим вивільненням. Використання галантаміну для лікування алкоголізму та його введення за допомогою трансдермальної терапевтичної системи (TTS) чи пластиру [описано у ЕР-0449247 та WO-94/16707]. Аналогічно, використання галантаміну для лікування нікотинової залежності з використанням введення за допомогою трансдермальної терапевтичної системи (TTS) чи пластиру [описано у WO-94/16708]. Лікування отруєння нервово-паралітичним газом [описано у DE-4342174]. Ряд заявок E.Snorrason описують використання галантаміну, його аналогів та його фармацевтично прийнятних солей для виготовлення медикаментів для лікування манії (US-5336675), синдрому хронічної втоми (CFS) [ЕР-0515302, US5312817], негативних ефектів лікування бензодіазепіном [ЕР-0515301] та для лікування шизофренії [US-5633238]. У цих заявках та патентах, [наприклад, у US-5312817], описано ряд композицій галантаміну гідроброміду у таблетках з негайним виділенням. [WO-97/47304] описує галантамін у швидкорозчинних таблетках чи таблетках з негайним вивільненням, які виготовляють прямим пресуванням. Ці та інші відомі у техніці таблетки з негайним вивільненням вводять двічі (b.i.d.) чи тричі на день (t.i.d.) з інтервалом у 8 годин. Рівні активного інгредієнта у плазмі типово різко збільшуються (малі значення Тmах та відносно високі Сmах) і швидко знижуються (глибокий мінімум після приблизно 6-8 годин). Курс лікування галантаміном може вважатись оптимальним, якщо при потребі були досягнуті ефективні рівні у плазмі. Крім того, пікові значення (Сmах) повинні бути якомога низькими та стабільними для зниження частоти виникнення та тяжкості можливих побічних ефектів. Згадані вище вимоги стосуються не лише введення окремої дози, але (I) Хімічна назва галантаміну [4aS(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-гексагідро-3метокси-11метил-6Н-бензофуро[3а,3,2еf][2]бензазепін-6-ол; як основна сполука, так і її гідробромід є лівообертальними. Галантамін є добре відомим інгібітором ацетилхолінестерази, який виявляє активність щодо ділянок нікотинових рецепторів, але не взаємодіє з ділянками мускаринових рецепторів. Він здатний проникати крізь гематоенцефалічний бар'єр у людини і не спричинює тяжких побічних ефектів у терапевтично ефективних дозах. Гапантамін широко використовувався як агент для усунення дії курареподібних нервово-м'язових релаксантів у практиці анестезії країн східного блоку [див. огляд Paskow, 1986], і також експериментально на Заході [див. Bretagne and Valetta, 1965; Wislicki, 1967; Consanitis, 1971]. Галантамін випускається на ринку фірмою Waldheim (Sanochemia Gruppe) під назвою Nivalin™ у Німеччині та Австрії з 1970-х років для застосування при таких показаннях, як невралгія лицьового нерва. Використання галантаміну чи аналога або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для виготовлення препарату лікарського за 5 79578 також і введення повторних доз (до досягнення стабільного стану). Зокрема, при лікуванні пацієнта, який страждає на хворобу Альцгеймера, оптимальна ефективність очікується у тому випадку, коли ефективні рівні у плазмі підтримуються протягом дня; у нічний час рівні галантаміну у плазмі, можливо, можуть бути нижчими. Для лікування інших станів, наприклад, для лікування розладів дихання під час сну, таких як хропіння та апное [WO-97/22339], може бути бажаним досягнення зворотної ситуації, а саме одержання ефективних рівнів у плазмі протягом ночі та нижчих рівнів протягом дня. Для зручності пацієнтів та доглядачів дуже бажаною є фармацевтична дозована форма, яку треба приймати лише раз на день і яка забезпечує е фективні рівні у плазмі протягом від восьми годин (нічний час) до 16 годин (денний час). Даний винахід стосується композиції з контрольованим вивільненням, що містить галантамін як активний інгредієнт, яка відрізняється тим, що включає частинки, які включають галантамін чи його фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль, водорозчинний фармацевтично прийнятний ексципієнт і, необов'язково, інші фармацевтично прийнятні ексципієнти, причому вказані частинки покриті мембранним покриттям, яке регулює швидкість вивільнення. Дозовані форми, що включають терапевтично ефективну кількість вказаних препаратів з контрольованим вивільненням можуть вводитись пацієнту орально раз на день. У кращих дозованих формах частина галантаміну знаходиться у формі для негайного вивільнення, наприклад, у вигляді частинок, що не мають мембранного покриття для контролю швидкості вивільнення, або у вигляді міні-таблеток для негайного вивільнення, або у вигляді зовнішнього покриття на препараті з контрольованим вивільненням. Краще, препарати за даним винаходом включають галантамІн у формі галантаміну гідроброміду (1:1). Водорозчинний ексципієнт може зручно бути плівкотвірним полімером. Корисними водорозчинними плівкотвірними полімерами є полімери, які мають уявну в'язкість від 1 до 100мПа×с у вигляді 2% водного розчину при 20°С. Наприклад, водорозчинні полімери можуть бути обрані з групи, що включає: - алкілцелюлози, такі як метилцелюлоза, - гідроксіалкілцелюлози, такі як гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза та гідроксибутилцелюлоза, гідроксіалкілалкілцелюлози, такі як гідроксіетилметилцелюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза, - карбоксіалкілцелюлози, такі як карбоксиметилцелюлоза, - солі карбоксіалкілцелюлоз з лужними металами, такі як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, - карбоксіалкілалкілцелюлози, такі як карбоксиметилетилцелюлоза, - складні ефіри карбоксіалкілцелюлози, - крохмалі, 6 - пектини, такі як натрієва сіль карбоксиметиламілопектину, - похідні хітину, такі як хітозан, - полісахариди, такі як альгінова кислота, її солі з лужними металами та амонієм, карагенани, галактоманани, трагант, агар-агар, гуміарабік, гуарова камедь та ксантанова камедь, - поліакрилові кислоти та їх солі, - поліметакрилові кислоти та їх солі, метакрилатні співполімери, - полівініловий спирт, - полівінілпіролідон, співполімери полівінілпіролідону з вінілацетатом, - поліалкіленоксиди, такі як поліетиленоксид та поліпропіленоксид, та співполімери етиленоксиду та пропіленоксиду. Не згадані у переліку полімери, які є фармацевтично прийнятними та мають відповідні фізикохімічні властивості, як було визначено вище, є у рівному ступеню придатними для виготовлення частинок за даним винаходом. Кращими водорозчинними полімерами є, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза (Methocel®, Pharmacoat®), поліметакрилат (Eudragit®), гідроксипропілцелюлоза (Klucel ®) або повідон. Особливо кращими водорозчинними полімерами є гідроксипропілметилцелюлози чи ГПМЦ. Вказані ГПМЦ містять достатню кількість гідроксипропільних та метоксигруп для надання їм водорозчинності. ГПМЦ, що мають ступінь заміщення метоксигрупами від приблизно 0,8 до приблизно 2,5 та молярне заміщення гідроксипропільними групами від приблизно 0,05 до приблизно 3,0, є загалом водорозчинними. Ступінь заміщення метоксигрупами позначає середню кількість груп метилового ефіру на ланку глюкозного залишку у молекулі целюлози. Молярне заміщення гідроксипропільними групами позначає середню кількість молей пропіленоксиду, що вступили до реакції з кожним глюкозним залишком молекули целюлози. Гідроксипропілметилцелюлоза є прийнятою у Сполучених Штата х назвою гіпромелози (hypromellose) [див. Martindale, The Extra Pharmacopeia, 29th edition, сторінка 1435]. Краще використовується гідроксипропілметилцелюлоза з низькою в'язкістю, тобто, біля 5мРа×с, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза 29105мПа×с. У чотиризначному числі «2910» дві перші цифри позначають приблизний відсоток метоксильних груп, а третя та четверта цифри - приблизний відсотковий вміст гідроксипропільних груп. Значення 5мПа×с вказує уявну в'язкість 2% водного розчину при 20°С. Придатні ГПМЦ включають такі, що мають в'язкість від приблизно 1 до приблизно 100мПа×с, зокрема, від приблизно 3 до приблизно 15мПа×с, краще приблизно 5мПа×с. Найкращим типом ГПМЦ, що має в'язкість 5мПа×с, є комерційно доступна ГПМЦ 2910 5мПа×с (НРМС 2910 5mPa×s). У рівному ступеню кращий тип ГПМЦ у суміші з поліетиленгліколем 400, є комерційно доступним від Colorcon (Великобританія) під назвою Opadry™ OY-7240 clear. Вагове співвідношення лікарський засіб : полімер знаходиться у межах від 17:1 до 1:5, краще від 10:1 до 1:3. У випадку (галантамін-НВr) : (ГПМЦ 7 79578 2910 5мПа×с) вказане співвідношення може змінюватись у межах від приблизно 10:1 до приблизно 1:3, і оптимально складає від 7:1 до 1:2. Вагове співвідношення галантаміну-HBr до інших водорозчинних полімерів може бути визначено кваліфікованим фахівцем шляхом нескладних експериментів. Нижня межа визначається з практичних міркувань. Зокрема, даний винахід стосується частинок, які включають (а) центральну, округлену чи сферичну, серцевину, (b) шар чи покривну плівку з водорозчинного полімеру та галантаміну гідроброміду (1:1), (с) необов'язково, полімерний шар щільного покриття, і (d) мембранне покриття для контролю швидкості вивільнення. Серцевина має діаметр від приблизно 250 до приблизно 1180мкм (16-60меш), краще від приблизно 600 до приблизно 1180мкм (16-30меш). Гранули, бусини чи серцевини вказаних тут розчинів можуть бути одержані шляхом просівання крізь стандартні дослідницькі сита номінальних розмірів, [як описано у CRC Handbook, 64th ed., сторінка F-114]. Стандартні сита номінальних розмірів характеризуються показникамимеш/шириною отворів (мкм), стандартними величинами за DIN 4188 (мм), ASTM E11-70 (№), Tyler® (меш) чи BS 410 (меш). У цьому описі та формілі винаходу розміри частинок вказуються з посиланням на показник меш/ширина отвору у мкм та на відповідний № сита за стандартом ASTM Е11-70. Матеріали, придатні для використання як серцевини частинок за даним винаходом, є різноманітними, за умови, що вказані матеріали є фармацевтично прийнятними і мають відповідні розміри (приблизно 16-60меш) та міцність. Прикладами таких матеріалів є полімери, наприклад, пластичні смоли, неорганічні речовини, наприклад, оксид силіцію, скло, гідроксилапатит, солі (хлорид натрію чи калію, карбонат кальцію чи магнію) і т.п., органічні речовини, наприклад, активоване вугілля, кислоти (лимонна, фумарова, винна, аскорбінова і т.п. кислоти) і сахариди та їх похідні. Особливо придатними матеріалами є сахариди, такі як цукри, олігосахариди, полісахариди та їх похідні, наприклад, глюкоза, рамноза, галактоза, лактоза, сахароза, маніт, сорбіт, декстрин, мальтодекстрин, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, крохмалі (кукурудзяний, рисовий, картопляний, пшеничний, маніоковий), і подібні сахариди. Особливо кращий матеріал, придатний для використання як серцевини частинок за даним винаходом, представлений цукровими сферами розміром 16-60меш [USP 22/NF XVII, р.1989], що складаються на 62,5%-91,5% (мас/мас.) з сахарози, а решта є крохмалем і, можливо, також декстринами, і які є фармацевтично інертними чи нейтральними. Внаслідок цього, ці серцевини також відомі у техніці як нейтральні гранули. У залежності від вагового співвідношення лікарський засіб : полімер, водорозчинний полімер та галантамін, як згадувалось, утворюють шар (співвідношення >10:1) або покриття чи покривну плівку (співвідношення