Рентгеноконтрастний засіб постачання ліків

1. Рентгеноконтрастний засіб постачання ліків для підшкірного застосування контрацептивної або гормонозаміщувальної терапії, який містить одне відділення, яке складається з (і) термопластичної полімерної серцевини, завантаженої (а) контрацептивно ефективною або терапевтично ефективною кількістю дезогестрелу або 3кетодезогестрелу і (b) приблизно 4-30 мас. % рентгеноконтрастного матеріалу та (іі) незавантаженого ліками термопластичного полімерного зовнішнього шару, покриваючого серцевину. 2. Рентгеноконтрастний засіб постачання ліків за п. 1, де вміст рентгеноконтрастного матеріалу складає приблизно 6-20 мас. %. 3. Рентгеноконтрастний засіб постачання ліків за п. 1, де вміст рентгеноконтрастного матеріалу складає приблизно 8-15 мас. %. 4. Рентгеноконтрастний засіб постачання ліків за будь-яким з попередніх пунктів, де рентгеноконтрастний матеріал у серцевині не впливає на вивільнення дезогестрелу або 3-кетодезогестрелу із засобу. C2 2 UA 1 3 Імпланон (Implanon®) є контрацептивним імплантатом, що уводять у тіло людини на час до 3 років. Відомі випадки, де імплантати не можна було легко видалити внаслідок неправильного вставлення лікарями або внаслідок невставлення імплантату лікарями. Імпланон можна візуалізувати у тілі застосуванням ультрасонографії та способів BMP (відображення магнітного резонансу). Візуалізація BMP не завжди легко доступна, відносно ускладнена та недешева. Візуалізація ультрасонографією також не завжди легко доступна та може бути важкою у руках недосвідчених лікарів, особливо у випадку, коли імплантат було вставлено неправильно. Імплантат слід видаляти (та заміщати) після трьох років. Крім того, жінки можуть бажати видалити імплантат, якщо вони хочуть завагітніти. Ще одним резоном для видалення може бути хвороба, як-то рак, особливо рак молочних залоз, рак яєчнику або рак матки. Тому зручно мати імпланоно-подібний імплантат, котрий буде видимим у рентгенівських променях. Це має метою мати додаткові способи для локалізації та ідентифікації імплантату, для полегшення видалення імплантату або для заспокоєння пацієнта, що імплантат вставлено. Такий припустимо видимий у рентгенівських променях імплантат повинен бути таким, щоб рентгеноконтрастний компонент (і) не впливав на профіль вивільнення гормону з імплантату та (іі) не мігрував у тіло через незамкнутий імплантат. Відомі видимі у рентгенівських променях медичні засоби, як-то стенти, катетери, внутрішньоматкові засоби, як-то MultiLoad©, біорозсмоктувані імплантати та дентальні засоби. Рентгеноконтрастний засіб постачання ліків, відомий у галузі контрацепції, описано у [GB 2168257], він показує видиме у рентгенівських променях вагінальне кільце, що містить прогестоген левоноргестрел. [GB2168257] не має відношення до впливу рентгеноконтрастного компоненту на швидкість вивільнення левоноргестрелу з кільця, таке кільце не має відкритих кінців. Однак критичним для виявлення є те, що на швидкість вивільнення гормону значно не впливає рентгеноконтрастний компонент, присутній у контрацептивному засоби, внаслідок того, що це могло б, можливо, призводити до вагітності, небажаної дії для жінки, яка застосовує контрацепцію. Більш того, також є критичним, щоб рентгеноконтрастний компонент, присутній у контрацептивному/HRT засоби, не мігрував назовні (незамкнутого) імплантату у тіло у небажаної кількості, викликаючи пов'язану з рентгеноконтрастним компонентом потенційну шкідливу дію. Таким чином, заявлений винахід стосується контрацептивного та/або HRT видимого у рентгенівських променях імплантату, де рентгеноконтрастний компонент не впливає негативно на швидкість вивільнення гормонів із засобу та не мігрує у тіло. Заявлений винахід стосується рентгеноконтрастного засобу постачання ліків для підшкірного застосування контрацептивної або гормонозаміщувальної терапії, що містить одне відділення, яке 86404 4 складається з (і) термопластичної полімерної серцевини, завантаженої (а) контрацептивно ефективною або терапевтично ефективною кількістю дезогестрелу або 3-кетодезогестрелу та (b) приблизно 4-30мас.% рентгеноконтрастного матеріалу та (іі) незавантаженого ліками термопластичного полімерного зовнішнього шару, покриваючого серцевину. Заявлений винахід крім того стосується рентгеноконтрастного засобу постачання ліків для підшкірного застосування контрацептивної або гормонозаміщувальної терапії, що містить одне відділення, яке складається з (і) термопластичної полімерної серцевини, завантаженої контрацептивно ефективною або терапевтично ефективною кількістю дезогестрелу або 3-кетодезогестрелу та з вмістом інертного металевого дроту та (іі) незавантаженого ліками термопластичного полімерного зовнішнього шару, покриваючого серцевину. Фігури Фіг.1: Рентгенограми імплантатів а) без барій сульфату (BaS04) (тoбто ідентичні імпланону); b) з 20мас.% BaSO4 у зовнішньому шарі; та с) з 11,5мас.% BaSO4 у серцевині. Фіг.2: Рентгенограми імплантатів без барій сульфату (зразок 8) та з 11,5мас.% BaSO4 у серцевині (зразок 7), вставлених у тканину свині. Фіг.3: Профілі прискореного вивільнення з імплантатів з 0, 8, 11,5 та 15мас.% барій сульфату у серцевині. (Імплантат з 0мас.% ідентичний імпланону) Фіг.4: Профілі вивільнення у реальному часі до 190 діб імплантатів з 0, 8, 11,5 та 15мас.% барій сульфату у серцевині. (Імплантат з 0мас.% ідентичний імпланону). Фіг.5: Рентгенограми імплантатів а) без BaSO4 або титанового дроту (тобто ідентичних імпланону); та b) з титановим дротом 0,5мм. Фіг.6: Рентгенограми імплантатів без титанового дроту (зразок 3) та з титановим дротом 0,5мм у серцевині (зразок 4), вставлених у тканину свині. Фіг.7: Профілі прискореного вивільнення для імплантатів з титановим дротом 0,25мм у серцевині, титановим дротом 0,50мм у серцевині та контрольного імплантату (ідентичного імпланону) без титанового дроту. Фіг.8: Профілі вивільнення у реальному часі з імплантатів з титановим дротом 0,25мм у серцевині, титановим дротом 0,50мм у серцевині та контрольного імплантату (ідентичного імпланону) без титанового дроту. Фіг.9: Рентгенограма детектором зворотнорозсіяними електронами (підсилення 350х) імплантату з 11,5мас.% барій сульфату у серцевині Фіг.10: Рентгенограма детектором зворотнорозсіяними електронами (підсилення 3500х) вилуженого імплантату з 11,5мас.% барій сульфату у серцевині. Темна ділянка ліворуч є зовнішнім шаром. Фіг.11: Рентгенограми імплантатів а) без BaSO4 (тобто ідентичних імпланону, зразок 1); b) з 11,5мас.% BaSO4 у серцевині (зразки 2 та 3); с) з 4мас.% BaSO4 у серцевині; d) з 20мас.% BaSO4 у серцевині; та є) з 30мас.% BaSO4 y серцевині. 5 Фіг.12: Пропускання рентгенопроменів імплантатами як функція вмісту (мас.%) BaSO4). Фіг.13: Профілі прискореного вивільнення з імплантатів з 0, 4, 20 та 30мас.% барій сульфату у серцевині. (Імплантат з 0мас.% ідентичний імпланону.) Фіг.14: Профілі вивільнення у реальному часі до 76 діб імплантатів з 0, 4, 20 та 30мас.% барій сульфату у серцевині. (Імплантат з 0мас.% ідентичний імпланону). Фіг.15: Рентгенограма детектором зворотнорозсіяними електронами (підсилення 350х) імплантату з а) 4мас.% барій сульфату у серцевині; b) 20мас.% барій сульфату у серцевині; та с) 30мас.% барій сульфату у серцевині. Фіг.16: Рентгенограма детектором зворотнорозсіяними електронами (підсилення 3 500х) вилуженого імплантату з а) 4мас.% барій сульфату у серцевині; b) 20мас.% барій сульфату у серцевині; та с) 30мас.% барій сульфату у серцевині. Темна ділянка ліворуч є зовнішнім шаром. Імпланон® є підшкірним контрацептивним імплантатом, який складається з коаксіального стрижня. Серцевина цього стрижня містить суміш етоногестрелу (3-кетодезогестрел) та кополімеру етилен-вінілацетат (EVA), тобто EVA 28, котрий має вміст вінілацетату приблизно 28мас.%. Зовнішній шар також складається з полімеру EVA, тобто EVA 14, котрий має вміст вінілацетату приблизно 14мас.%. Кожний стрижень має масу 129мг та містить 68мг етоногестрелу. Імпланон має довжину 40мм та діаметр 2мм та має відкриті кінці. Імплантат можна розміщати в аплікаторі, який складається з голки з нержавіючої сталі, котра змонтована з аплікатором з акрилонітрилбутадієн-стирольного полімеру (ABS). Аплікатор є апаратом типу шприца, що складається з тіла, поршня, голки та поліпропіленового ковпачка. Завантажений аплікатор можна розміщати у піддоні з поліетилен-терефталат-гліколю (PETG), який можна далі покривати папером. Метою винаходу є додавання рентгеноконтрастного елементу до контрацептивного/HRT імплантату, як-то Імпланону®, даючи можливість ідентифікації та локалізації його у тілі рентгенівськими способами, в той час підтримуючи профіль вивільнення гормону та в той час гарантуючи, що рентгеноконтрастний компонент не мігрує назовні імплантату у небажаній кількості у тіло. Фахівцям ясно, що профіль вивільнення гормону серійного засобу постачання ліків ніколи не є точно ідентичним ще одному такому ж серійному засобу постачання ліків. Тому, згідно з заявленим винаходом, коли профіль вивільнення гормону видимого у рентгенівських променях імплантату винаходу відхиляється менш ніж приблизно на 15% від профілю вивільнення гормону Імпланону®, ці профілі вивільнення гормону вважають ідентичними або еквівалентними. Відхилення можна розраховувати застосуванням фактору відмінності (F{) для порівняння профілів розчинення. Фактор відмінності (Fi) розраховують як процент відмінності між двома кривими у кожний момент часу 86404 6 ìé n ù é n ùü ï ï F = íê å R t - Tt ú / ê å R t ú ý * 100 1 ú êt = 1 ú ï ïêt = 1 ûþ û ë îë Де Rt стосується дослідження у момент часу t, Tt - тест-дослідження у момент часу t та n є число отриманих точок. Fl-величини до 15 (0-15) гарантують однаковість чи еквівалентність двох кривих. Контрольну криву вибирають так, що інші параметри, що контролюють вивільнення; ніж тій, що тестують, є настільки постійними, як це можливо. При уведенні рентгеноконтрастного елементу у зовнішній шар імплантату, отримували невелику рентгеноконтрастність. Однак, отримували рентгеноконтрастність при уведенні рентгеноконтрастного елементу у серцевину імплантату. Усупереч уведенню рентгеноконтрастного елементу у серцевину імплантату, котрий також містить матеріал активного гормону, це на профіль вивільнення гормону не впливало. При оцінюванні випадків, де рентгеноконтрастний компонент було локалізовано у імплантаті після його виготовлення, було несподівано виявлено, що майже увесь рентгеноконтрастний компонент було капсульовано всередині полімерного компоненту та трохи будь-якого рентгеноконтрастного компоненту було капсульовано у кристалах гормону. Це було неочікувано, приймаючи до уваги факт, що полімерний компонент складає тільки приблизно 36мас.% імплантату, а гормональний компонент складає приблизно 52,5мас.% імплантату. Як результат капсуляції всередині полімерного компоненту, кристали рентгеноконтрастного компоненту не могли б мігрувати назовні імплантату через відкриті кінці імплантату у небажаній кількості. Коли рентгеноконтрастний компонент знаходиться у кристалах гормону, він може мати здатність мігрувати назовні імплантату у випадку, де кристали гормону взаємозв'язані. Таким чином, заявлений винахід стосується рентгеноконтрастного засобу постачання ліків для підшкірного застосування контрацептивної або гормонозаміщувапьної терапії, який містить одне відділення, яке складається з (і) термопластичної полімерної серцевини, завантаженої (а) контрацептивно ефективною або терапевтично ефективною кількістю дезогестрелу або 3кетодезогестрелу та (b) приблизно 4-30мас.% рентгеноконтрастного матеріалу та (іі) незавантаженого ліками термопластичного полімерного зовнішнього шару, покриваючого серцевину. Згідно з одним конкретним втіленням, засобом постачання рентгеноконтрастних ліків є імплантат. Рентгеноконтрастний елемент може бути будь-яким таким елементом відомим у рівні техніки, як-то барій сульфат, титан оксид, бісмут оксид, тантал, вольфрам або платина. Згідно з конкретним втіленням рентгеноконтрастним матеріалом є барій сульфат. Згідно з одним втіленням, вміст рентгеноконтрастного матеріалу є приблизно 4-25мас.%. Згідно з ще одним втіленням, вміст рентгеноконтрастного матеріалу є приблизно 6-20мас.%. Згідно з ще одним втіленням, вміст рентгеноконтрастного ма 7 теріалу є приблизно 4-15мас.%. Згідно з конкретним втіленням, вміст рентгеноконтрастного матеріалу є приблизно 8-15мас.%. Термопластичним полімером, що можна застосовувати у втіленні винаходу, може бути будьякий термопластичний полімерний або еластомерний матеріал, придатний для фармацевтичного застосування, як-то поліетилен низької густини, кополімери етилен-вінілацетат та кополімери стирол-бутадієн-стирол. Згідно з конкретним втіленням кополімер етилен-вінілацетат (полі-EVA) застосовують внаслідок його чудових механічних та фізичних властивостей (наприклад, розчинності стероїдів у матеріалі). Полі-ЕVА-матеріал можна застосовувати для серцевини, а також зовнішнього шару та він може бути будь-яким комерційно доступним кополімером етилен-вінілацетат, як-то продукти, доступні під назвами торгових марок: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene, Ateva та Vestypar. Рентгеноконтрастний матеріал у серцевині не впливає на вивільнення дезогестрелу або 3кетодезогестрелу із засобу та не мігрує назовні імплантату. Заявлений винахід крім того стосується рентгеноконтрастного засобу постачання ліків для підшкірного застосування контрацептивної або гормонозаміщувальної терапії, який містить одне відділення, яке складається з (і) термопластичної полімерної серцевини, завантаженої контрацептивно ефективною або терапевтично ефективною кількістю дезогестрелу або 3-кетодезогестрелу та з вмістом інертного металевого дроту та (іі) незавантаженого ліками термопластичного полімерногозовнішнього шару, покриваючого серцевину. Рентгеноконтрастний елемент може бути інертним титановим дротом або іншим інертним матеріалом, як-то деякі види нержавіючої сталі або сплави золота. Згідно з конкретним втіленням інертним металевим дротом є титановий дріт. Металевий дріт у серцевині не впливає на вивільнення дезогестрелу або 3-кетодезогестрелу із засобу. Заявлений винахід є крім того описано прикладами, котрі не обмежують рамок заявленого винаходу. Приклади Приклад 1 - Отримання двошарового імплантату з вмістом барій сульфату у серцевині Отримання двошарового імплантату з вмістом барій сульфату у серцевині складалося з двох етапів, тобто виробництва грануляту серцевини (попереднє змішування та екструзія суміші) з вмістом суміші етоногестрелу (3-кетодезогестрелу), барій сульфату та кополімеру EVA-28 та виробництва коаксіального волокна, що складається з серцевини та зовнішнього шару кополімеру EVA-14. Матеріал серцевини було отримано додаванням потрібної кількості (наприклад, 52,5мас.% етоногестрелу, 36мас.% EVA, 11,5мас.% барій сульфату) інгредієнтів до циліндру з нержавіючої сталі, після чого порошкову суміш попередньо перемішували обертанням циліндру на валках при 47об/хвил. Порошкову суміш далі завантажували в екструдер Berstorff ZE25 з подвоєними шнеками та 86404 8 суміш екструдували при температурі екструзії 125°С. Екструзія суміші давала волокна, де етоногестрел (3-кетодезогестрел) та барій сульфат були гомогенно дисперговані у матриці EVA-28. Волокна далі гранулювали до грануляту серцевини. Устрій для співекструзії складався з екструдеру для зовнішнього шару, що обробляв матеріал зовнішнього шару та екструдеру для серцевини, що обробляв матеріал серцевини, які поступали як суміш для екструдеру. Плавлені струмені поєднували у багатоканальному мундштуку, даючи жилу зовнішній шар-серцевина. Об'ємну швидкість потоку обох плавлених струменів регулювали набором окремих прядильних насосів. Температура екструзії 145°С, а швидкість екструзії 1м/хвил. Екструзія дає коаксіальну жилу діаметром 2мм та товщиною зовнішнього шару 60мкм. Жилу охолоджували до кімнатної температури у водяній бані, сушили на повітрі та накручували на котушку. Коаксіальну жилу розрізали на стрижні по 4,0см застосуванням напівавтоматичного леза (Diosynth). Приклад 2 - Отримання двошарового імплантату з вмістом барій сульфату у зовнішньому шарі Отримання двошарового імплантату з вмістом барій сульфату у зовнішньому шарі складалося з трьох етапів, тобто виробництво грануляту серцевини (попереднє змішування та екструзія суміші) з вмістом суміші етоногестрелу (3кетодезогестрелу) та кополімеру EVA-28, виробництво грануляту зовнішнього шару (попереднє змішування та екструзія суміші) з вмістом суміші барій сульфату та кополімеру EVA-14, та виробництво коаксіального волокна, що складається з серцевини та зовнішнього шару. Матеріал серцевини (наприклад, 60мас.% етоногестрелу та 40мас.% EVA-28), та матеріал зовнішнього шару (наприклад, 20мас.% барій сульфату та 80мас.% EVA-14) були отримані додаванням потрібних інгредієнтів до циліндру з нержавіючої сталі, після чого порошкову суміш попередньо змішували обертанням циліндру на валках при 47об/хвил. Порошкову суміш серцевини далі завантажували в апарат Berstorff ZE25 з подвоєними шнеками та суміш екструдували при температурі екструзії 125°С. Екструзія суміші давала волокна, де етоногестрел (3-кетодезогестрел) було гомогенно дисперговано у матриці EVA-28. Волокна далі гранулювали до грануляту серцевини. По суті такий же спосіб, за винятком вищої температури екструзії 150°С, застосовували для перетворення порошкової суміші зовнішнього шару у волокна, де барій сульфат було гомогенно дисперговано у матриці EVA-14. Волокна далі гранулювали до грануляту зовнішнього шару. Устрій для співекструзії складався з екструдеру для зовнішнього шару, що обробляв гранулят зовнішнього шару, який поступав як суміш для екструдеру, та екструдеру для серцевини, що обробляв гранулят серцевини, який поступав як суміш для екструдеру. Плавлені струмені поєднували у багатоканальному мундштуку, даючи жилу зовнішній шар-серцевина. Об'ємну швидкість потоку обох плавлених струменів регулювали набором окремих прядильних насосів. Температура 9 86404 екструзії 120°С, а швидкість екструзії 1м/хвил. Екструзія дає коаксіальну жилу діаметром 2мм та товщиною зовнішнього шару 60мкм. Жилу охолоджували до кімнатної температури у водяній бані, сушили на повітрі та накручували на котушку. Коаксіальну жилу розрізали на стрижні по 4,0см. Приклад 3 - порівняння рентгеноконтрастності імплантату з вмістом барій сульфату у серцевині, імплантату з вмістом барій сульфату у зовнішньому шарі та імплантату без барій сульфату (Tmplanon) Рентгенограми імплантатів отримували та далі порівнювали рентгеноконтрастність між імплантатами, що мають барій сульфат у серцевині або зовнішньому шарі проти рентгеноконтрастності імплантатів без барій сульфату (Імпланон). Фіг.1 демонструє, що уведення барій сульфату у зовнішній шар трохи підсилювало рентгеноконтрастність при порівнянні з імплантатами без барій сульфату. Однак, уведення барій сульфату у серцевину дуже сильно підсилювало рентгеноконтрастність імплантату. Рентгеноконтрастність імплантату з барій сульфатом у серцевині також тестували in vivo у тканині свині. Для цього імплантати, що мають барій сульфат у серцевині та імплантати без барій сульфату (Імпланон) були вставлені у задні лапи свиней та далі отримували рентгенограми. Фіг.2 демонструє, що імплантат з вмістом барій сульфату (зразок 7) є чітко видимим в той час, як імплантат Імпланон - ні (зразок 8). Приклад 4 - Профіль вивільнення гормону з імплантату з вмістом барій сульфату у серцевині у 10 порівнянні з профілем вивільнення гормону з комерційно доступного імпланону Профілі швидкості вивільнення імплантатів invitro тестували двома способами. Швидкість прискореного вивільнення з імплантату тестували у розчині етанол/вода (90/10). Стосовно швидкості вивільнення у реальному часі профіль вивільнення in-vitro тестували у воді. Для обох тестів профіль вивільнення імплантату з вмістом барій сульфату у серцевині порівнювали з профілем імпланону без барій сульфату. Імплантати були вироблені завантаженими 8, 11,5 та 15мас.% барій сульфату у серцевині. Отримані профілі прискореного вивільнення показані у Фіг.3, котра демонструє, що усі профілі вивільнення є подібними, та що у тестованих межах барій сульфату вміст рентгеноконтрастного компоненту у серцевині (0-15мас.%) не впливав на вивільнення гормонів із засобу. Такий же висновок можна зробити за профілями вивільнення у реальному часі до 190 діб (Фіг.4), тобто у тестованих межах барій сульфату вміст рентгеноконтрастного компоненту у серцевині (0-15мас.%) не впливає на вивільнення гормонів із засобу. Ці висновки були обґрунтовані розраховуванням величин FI. Величини FI розраховували для обох профілів швидкості прискореного вивільнення (до 18 діб включно) та профілів швидкості вивільнення у реальному часі (до 190 діб включно) з профілями вивільнення імпланону як контрольними. Результати представлені у Таблиці 1. Величини FI до 15 (0-15) забезпечують гарантію однаковості чи еквівалентності двох кривих. Таблиця 1 Величини FI для імплантатів, завантажених 8, 11,5 та 15мас.% барій сульфату у серцевині Барій сульфат (мас.%) 8 11,5 15 Прискорене 3,3 2,4 2,1 Приклад 5 - Отримання імплантату з вмістом титанового дроту у серцевині Для отримання імплантатів, де серцевина містить інертний титановий дріт, стрижні імпланону діаметром 2мм адаптували так, щоб можна було вставити титановий дріт. Це було зроблено обережним свердлінням каналу у імплантати у подовжньому напрямі. Застосовували спіральні свердла (Guhring Spiralbohre, Germany) діаметром 0,40 або 0,60мм були. Застосовували спіральне свердло 0,40мм для імплантатів, де було вставлено титановий дріт 0,25мм, а для імплантату, де було вставлено титановий дріт 0,50мм, застосовували свердло 0,60мм. Після отримання каналу, титановий дріт було обережно вставлено, беручи до уваги, щоб дріт не протикав зовнішній шар. Після вставлення дріт відрізали на кінці стрижня застосуванням гострого леза. Приклад 6: Порівняння рентгеноконтрастності імплантату з вмістом титанового дроту у серцевині та імплантату без титанового дроту (Імпланон) Вивільнення у реальному часі 9,8 9,7 8,7 Отримували рентгенограми імплантатів та далі рентгеноконтрастність імплантатів, що мають титановий дріт у серцевині, порівнювали з імплантатами без титанового дроту (Імпланон). Як продемонстровано у Фіг.5, вставлення титанового дроту у серцевину дуже сильно підсилює рентгеноконтрастність імплантату. Рентгеноконтрастність імплантату з титанового дроту також тестували in vivo у тканині свині. Для цього імплантати, що мають титановий дріт у серцевині та імплантати без дроту (Імпланон) були вставлені у задні лапи свиней та далі отримували рентгенограми. Фіг.6 демонструє, що титановий дріт з вмістом імплантату (зразок 4) є чітко видимим, в той час як імплантат імпланону - ні (зразок 3). Приклад 7 - Профіль вивільнення гормону з імплантату з вмістом титанового дроту у серцевині у порівнянні з профілем вивільнення гормону з комерційно доступного імпланону Профілі швидкості вивільнення імплантатів invitro тестували двома способами. Швидкість при 11 86404 скореного вивільнення з імплантату тестували у розчині етанол/вода (90/10). Стосовно швидкості вивільнення у реальному часі профіль вивільнення in-vitro тестували у воді. Для обох тестів профіль вивільнення імплантату з вмістом барій сульфату у серцевині порівнювали з профілем імпланону без барій сульфату. Для обох тестів профілі вивільнення імплантатів з вмістом титанового дроту у серцевині порівнювали з профілями імпланону без титанового дроту. Отримані профілі прискореного вивільнення показані у Фіг.7, котра демонструє, що усі профілі вивільнення є порівнянними з контрольним імплантатом імпланону, та що у тестованих межах діаметрів титанового дроту (0,25-0,50мм) вплив рентгеноконтрастного компоненту на вивільнення гормонів із засобу є прийнятним. 12 Такі ж висновки можна зробити за профілями вивільнення у реальному часі до 118 діб (Фіг.8), тобто, що усі профілі вивільнення є порівнянними з контрольним імплантатом імпланону, та що у тестованих межах діаметрів титанового дроту (0,25-0,50мм) вплив рентгеноконтрастного компоненту на вивільнення гормонів із засобу є прийнятним. Ці висновки були обґрунтовані розраховуванням величини FI. Величини FI розраховували для обох профілів швидкості прискореного вивільнення (до 18 діб включно) та профілів швидкості вивільнення у реальному часі (до 118 діб включно) з профілями вивільнення імпланону як контрольними. Результати представлені у Таблиці 2. Величини FI до 15 (0-15) забезпечують гарантію однаковості чи еквівалентності двох кривих. Таблиця 2 Величини FI для імплантатів, завантажених титановим дротом 0,50 та 0,25мм Титановий дріт 0,25 0,50 Прискорене вивільнення 2,6 7,7 Приклад 8: Міграція частинок барій сульфату назовні імплантату з відкритими кінцями Для виявлення розподілу барій сульфату в імплантаті та для оцінки втрати частинок барій сульфату при вилуженні кріогенні зрізи імплантатів отримували застосуванням ультрамікротома. Далі зрізи імплантатів аналізували застосуванням сканувальої електронної мікроскопії / спектроскопії рентгеноенергетичної дисперсії (SEM/EDX) перед вилуженням та після нього. Вилуження імплантатів призводить до видалення кристалів етоногестрелу з імплантату. Експертизою перед вилуженням та після нього отримують інформацію про морфологію суміші барій сульфату/етоногестрел/Е\/А-28. Детектор зворотнорозсіяними електронами застосовували для відображення. У відображенні зворотнорозсіяними електронами присутність частинок барій сульфату легко розпізнати за великою яскравістю частинок барій сульфату. Фіг.9 виявляє морфологію імплантату, де серцевину завантажено приблизно 11,5мас.% барій сульфату. Можна спостерігати, що яскраві крапки, що представляють барій сульфат, головним чином локалізовані у матеріалі EVA-28, тобто нерегулярні сірі/чорні крапки, що представляють кристали Вивільнення у реальному часі 8,1 10,8 етоногестрелу, не містять яскравих крапок. Фіг.10 виявляє такий же зразок, що було вилужено. Ліва частина є матеріалом зовнішнього шару, а права частина демонструє вилужену серцевину. Темні лунки є чітко видимими. Лунки, що представляють локалізацію, у котрій були перед вилуженням присутні кристали етоногестрелу, містять трохи яскравих крапок. Вміст барій сульфату у кількох партіях також тестували спалюванням перед вилуженнням та після нього (18 діб у суміші етанол/вода (90/10)). Це дає інформацію про можливу міграцію кристалів барій сульфату назовні імплантату після вилуження зовні імплантату кристалів етоногестрелу. Результати (Таблиця 3) демонструють, що нема значних змін вмісту барій сульфату при вилуженні. Тому можна зробити висновок, що кристали барій сульфату не мігруватимуть назовні імплантату через відкриті кінці або мігруватимуть трохи. Комбінуючи Фіг.9 та 10 з результатами у Таблиці 3, можна зробити висновок, що трохи будьякого рентгеноконтрастного компоненту (показано яскравими крапками) було капсульовано кристалами гормону та більшість рентгеноконтрастного компоненту було капсульовано полімером EVA-28. Таблиця 3 Залишковий вміст BaSO4 в імплантатах (представлені середні результати, а інтервал для 6 зразків представлено у дужках) Партія Серцевина з 11,5мас.% BaSO4 Серцевина з 8мас.% BaSO4 Серцевина з 15мас.% BaSO4 Необроблений [мг BaSO4 імплантат] 14,7 (14,5-14,8) 10,3 (10,2-10,4) 19,7 (19,4-20,1)1 Вилужений (18 діб EtOH/H2O) [мг BaSO4 імплантат] 14,9 (14,7-15,1) 9,5 (9,4-9,6) 19,5 (19,4-19,6) 13 86404 Приклад 9 - порівняння рентгеноконтрастності імплантату з вмістом барій сульфату у серцевині та імплантату без барій сульфату (Імпланону) Рентгенограми імплантатів (при 26кВ та 0,6мА) отримували та далі порівнювали рентгеноконтрастність імплантатів, що мають барій сульфат у серцевині, проти рентгеноконтрастності імплантатів без барій сульфату (Імпланон). Фіг.11 демонструє, що уведення барій сульфату у серцевину дуже сильно підсилює рентгеноконтрастність імплантату. Імплантат тільки з 4мас.% вмісту барій сульфа 14 ту у серцевині (зразок 4) є чітко видимим в той час, як Імпланон (зразок 1) без барій сульфату - ні. Виміряна прозорість для рентгенівських променів є кількісною величиною для рентгеноконтрастності імплантатів. Число - рентгеноекспонування (пікселів на площу) рентгенодифракційної камери (прозорість для рентгенівських променів). Таблиця 4 та Фіг.12 демонструють, що кількість пропускання рентгенопроменів імплантатом з низьким вмістом барій сульфату у серцевині 4мас.% (зразок 4) є значно відмінною від імплантату без BaSO4 (зразок 1). Таблиця 4 Рентгеноконтрастність імплантату з BaSO4 та без нього Зразок № 1 2 3 4 5 6 Вміст BaSO4 [мас.%] 0 11,5 11,5 4 20 30 Приклад 10 - Профіль вивільнення гормону з імплантату з вмістом барій сульфату у серцевині у порівнянні з профілем вивільнення гормону з комерційно доступного імпланону (без барій сульфату) Іn-vitro швидкість вивільнення профілі імплантатів тестували двома способами. Швидкість прискореного вивільнення визначали тестуванням імплантату у суміші етанол/вода (90/10). Для визначення швидкості вивільнення у реальному часі профіль вивільнення in-vitro тестували у воді. Для обох тестів профіль вивільнення імплантату з вмістом барій сульфату у серцевині порівнювали з профілем імпланону без барій сульфату. Імплантати були вироблені завантаженими 4, 20 та 30мас.% барій сульфату у серцевині. Отримані профілі прискореного вивільнення показані у Фіг.13, котра демонструє, що усі профілі вивіль Прозорість для рентгенівських променів [пікселів на площу] Значення [n=4] СВ 1588 21 736 28 729 29 1140 29 486 24 292 17 нення є подібними та у тестованих межах вмісту барій сульфату у серцевині (0-30мас.%) рентгеноконтрастний компонент не впливав на вивільнення гормонів із засобу. Такий же висновок можна зробити за профілями вивільнення у реальному часі до 76 діб (Фіг.14), тобто у тестованих межах вмісту барій сульфату у серцевині (0-30мас.%) рентгеноконтрастний компонент не впливає на вивільнення гормонів із засобу. Ці висновки були обґрунтовані розраховуванням величини FI. Величину FI розраховували для обох профілів швидкості прискореного вивільнення (до 18 діб включно) та профілів швидкості вивільнення у реальному часі (до 76 діб включно) приймаючи профілі вивільнення імплантату з 0мас.% як контроль. Результати представлені у Таблиці 5. Величини FI до 15 (0-15) забезпечують гарантію однаковості чи еквівалентності двох кривих. Таблиця 5 Величини FI для імплантатів, завантажених 4, 20 та 30мас.% барій сульфату у серцевині Барій сульфат [мас.%] 4 20 30 Прискорене вивільнення 42 5,8 6,8 Приклад 11: Міграція частинок барій сульфату назовні імплантату з відкритими кінцями Для виявлення розподілу барій сульфату в імплантаті та для оцінки втрати частинок барій сульфату при вилуженні, отримували кріогенні зрізи імплантатів застосуванням ультрамікротома. Далі зрізи імплантатів аналізували застосуванням сканувальної електронної мікроскопії / спектроскопії Вивільнення у реальному часі 2,9 6,9 7,5 рентгеноенергетичної дисперсії (SEM/EDX) перед вилуженням та після нього. Вилуження імплантатів призводить до видалення кристалів етоногестрелу з імплантату. Експертизою перед вилуженням та після нього отримують інформацію про морфологію суміші барій сульфату/етоногестрел/ЕУА-28. Детектор зворотнорозсіяними електронами застосовували для відображення. У відображенні зво 15 86404 ротнорозсіяними електронами присутність частинок барій сульфату легко розпізнати за великою яскравістю частинок барій сульфату. Фіг.15 виявляє морфологію імплантатів, де серцевина є завантаженою приблизно 4, 20 та 30мас.% барій сульфату. Можна спостерігати, що яскраві крапки, які представляють барій сульфат, головним чином локалізовані у матеріалі EVA-28, тобто нерегулярні сірі/чорні крапки, що представляють кристали етоногестрелу, не містять яскравих крапок. Фіг.16 виявляє такі ж зразки, що були вилужено. Біла частина є матеріалом зовнішнього шару, а частина з вмістом яскравих крапок демонструє вилужену серцевину. Темні лунки є чітко видимими. Лунки, що представляють локалізацію, де перед вилуженням були присутні кристали етоногестрелу, містять трохи яскравих крапок. 16 Вміст барій сульфату у кількох партіях також тестували спалюванням перед вилуженням та після нього (18 діб у суміші етанол/вода (90/10)). Це дає інформацію про можливу міграцію кристалів барій сульфату назовні імплантату після вилуження зовні імплантату кристалів етоногестрелу. Результати (Таблиця 6) демонструють, що нема значних змін вмісту барій сульфату при вилуженні. Тому можна зробити висновок, що . кристали барій сульфату не мігруватимуть назовні імплантату через відкриті кінці або мігруватимуть трохи. Комбінуючи фігури 15 та 16 з результатами у Таблиці 6, можна зробити висновок, що трохи рентгеноконтрастного компоненту (показано яскравими крапками) було капсульовано кристалами гормону та більшість рентгеноконтрастного компоненту було капсульовано полімером EVA-28. Таблиця 6 Залишковий вміст BaSO4 в імплантатах (представлені середні результати, а інтервал для 6 зразків представлено у дужках) Партія Серцевина з 4мас.% BaSO4 Серцевина з 20мас.% BaSO4 Необроблений [мг BaSO4 імплантат] 5,0 (4,9-5,1) 26,2 (26,0-26,3) Вилужений (18 діб EtOH/H2O) [мг BaSO4 імплантат] 5,6 (5,5-5,6) 26,8 (26,6-26,9) 17 86404 18 19 86404 20 21 86404 22 23 Комп’ютерна верстка М. Ломалова 86404 Підписне 24 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601