Спосіб відділення проміжних сполук, який може бути використаний для одержання есциталопраму

1. Спосіб виділення і очищення сполук формули ,(Іс) де X являє собою -(CHR''')n-, де n приймає значення 0-2; і R', R'' і R''' незалежно вибрані з водню, С1-6алкілу, С1-6-алкокси, арилокси, С1-6-ацилокси, арил-СО-О, де кожний арил може бути заміщений С1-6-алкілом, або R' і R'' у ангідриді формули (Іа) разом являють собою -O-CR4R5-O-, де R4 і R5 не (19) (21) a200609731 (22) 02.02.2005 (24) 27.04.2009 (86) PCT/DK2005/000075, 02.02.2005 (31) PA 2004 00217 (32) 12.02.2004 (33) DK (46) 27.04.2009, Бюл.№ 8, 2009 р. (72) ЛІНҐСЬО ЛАРС ОЛЕ (73) Х. ЛУННБЕК А/С (56) ЕР 0347066; 20.12.1989 2 3 86403 4 залежно являють собою водень або С1-6-алкіл, або 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, згідно з яким SR' і R'' у ангідриді формули (Іb) є суміжними і, раенантіомер сполуки формули (V) або суміш енанзом з двома атомами вуглецю, до яких вони притіомерів сполуки формули (V), яка містить більше єднані, утворюють бензольне кільце; ніж 50 % S-енантіомера сполуки формули (V), відодин з Q1 і Q2 являє собою азот, а інший - вуглець, діляють від R-енантіомера ацильного похідного або обидва являють собою вуглець; формули (IV) або від суміші енантіомерів ацильноА являє собою С1-6-алкілен, фенілен або нафтиго похідного формули (IV), яка містить більше ніж лен, де C1-6-алкіленова, феніленова або нафтиле50 % R-енантіомера ацильного похідного формули нова групи необов’язково можуть бути заміщені (IV). один або більше разів С1-6алкілом; 5. Спосіб за п. 4, згідно з яким S-енантіомер сполуз утворенням суміші сполуки формули (IV) і естеки формули (V) відділяють від R-енантіомера ациру, що має формулу льного похідного формули (IV) або від суміші енаO нтіомерів ацильного похідного формули (IV), яка містить більше ніж 50 % R-енантіомера ацильного O V похідного формули (IV). R 6. Спосіб за п. 5, де S-енантіомер сполуки формуOH ли (V) відділяють від R-енантіомера ацильного Z похідного формули (IV). 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, згідно з яким Sенантіомер ацильного похідного формули (IV) або суміш енантіомерів ацильного похідного формули (IV), яка містить більше, ніж 50 % S-енантіомера ацильного похідного формули (IV), відділяють від Hal , (V) R-енантіомера сполуки формули (V) або від суміші де R, Z і Hal є такими, як визначено вище, а V явенантіомерів сполуки формули (V), яка містить ляє собою -CHR'-X-CR"-COOH, -X-CHR"-CO-NH-Aбільше ніж 50 % R-енантіомера сполуки формули COOH, -CHR''-X-CO-NH-A-COOH, (V). R' Q2 R' R'' Q2 R'' 8. Спосіб за п. 7, згідно з яким S-енантіомер ациQ1 Q1 льного похідного формули (IV) відділяють від Rенантіомера сполуки формули (V) або від суміші COOH або COOH , енантіомерів сполуки формули (V), яка містить де R', R", X і А є такими, як визначено вище; більше ніж 50 % R-енантіомера сполуки формули b) відділення сполуки формули (IV) від естеру фо(V). рмули (V) за способом, вибраним з групи, що 9. Спосіб за п. 8, згідно з яким S-енантіомер ацискладається з: льного похідного формули (IV) відділяють від Riv) способу, згідно з яким осаджують кислоту форенантіомера сполуки формули (V). мули (V) або її сіль з реакційної суміші та відділя10. Спосіб за будь-яким з пп. 4-6, згідно з яким Rють осад сполуки формули (V) або її солі від реакгpyпy в сполуці формули (V), одержаній у вигляді ційної суміші, необов’язково з подальшим S-енантіомера, необов’язково перетворюють на виділенням сполуки формули (IV) або її солі з реаціано, Z-гpyпy в одержаній сполуці формули (V) кційної суміші; необов’язково перетворюють на диметиламіномеv) способу розподілу між органічним розчинником і тильну групу, Hal необов’язково перетворюють на водним розчинником, завдяки чому сполука форфтор і/або пунктирну лінію, що є подвійним мули (IV) буде розчинена в органічній фазі, тоді як зв’язком, необов’язково перетворюють на одинарсполука формули (V) буде розчинена у водній фаний зв’язок, у будь-якому порядку; з подальшим зі, фази розділяють і необов’язково виділяють перетворенням сполуки формули (V) в есциталопсполуку формули (IV) або її сіль і/або виділяють рам або його похідне, що має формулу R сполуку формули (V) або її сіль; та vi) способу адсорбції сполуки формули (V) на осO нову із смоли, відділяють розчинник, який містить Z сполуку формули (IV), від смоли, проводять десорбцію сполуки формули (V) зі смоляної основи та необов’язково виділяють сполуку формули (IV) або її сіль і/або виділяють сполуку формули (V) або її сіль. Hal , (VI) 2. Спосіб за п. 1, згідно з яким відділення сполуки де R, Z і Hal є такими, як визначено вище, формули (IV) від естеру формули (V) проводять за допомогою обробки основою, необов’язково з шляхом осадження кислоти формули (V) з реакподальшим, у будь-якому порядку, перетворенням ційної суміші та відділення осаду сполуки формули групи R в ціаногрупу, перетворенням групи Z в (V) від реакційної суміші, необов’язково з подальдиметиламінометильну групу, перетворенням Hal шим виділенням сполуки формули (IV) або її солі з у фтор і перетворенням пунктирної лінії, яка є пореакційної суміші. двійним зв’язком, в одинарний зв’язок; необ3. Спосіб за будь-яким з пп. 1 або 2, де R', R'' і R''' ов’язково з подальшим перетворенням есциталонезалежно вибрані з водню і С1-6- алкілу, a Q1 і Q2 праму або похідного формули (VI) в його сіль. обидва являють собою вуглець. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 7-9, згідно з яким Rгрупу в сполуці формули (IV), одержаній у вигляді 5 86403 6 S-енантіомера, необов’язково перетворюють на 16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, де ангідрид ціаногрупу, Z-гpyпy в одержаній сполуці формули являє собою сполуку формули (Іа). (IV) необов’язково перетворюють на диметиламі17. Спосіб за п. 16, де ангідрид являє собою буршнометильну групу, Hal необов’язково перетворютиновий ангідрид або глутаровий ангідрид. ють на фтор і/або пунктирну лінію, яка є подвійним 18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17, де ангідрид зв’язком, необов’язково перетворюють на одинарявляє собою сполуку формули (Іb). ний зв’язок, у будь-якому порядку; з подальшим 19. Спосіб за п. 18, де ангідрид являє собою ангідперетворенням сполуки формули (IV) в есциталорид фталевої кислоти. прам або його похідне 20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, де реагент явR ляє собою імід формули (Іс). 21. Спосіб за п. 20, де імід являє собою NO фенілсукцинімід, заміщений у фенільному кільці Z карбоксильною групою. 22. Спосіб за будь-яким з пп. 1-21, де Y в сполуці формули (IV) являє собою зв’язок. 23. Спосіб за будь-яким з пп. 1-21, де Y в сполуці формули (IV) являє собою О або S. Hal , (VІ) 24. Спосіб за п. 23, де Y в сполуці формули (IV) де R, Z і Hal є такими, як визначено вище, являє собою О. за допомогою обробки основою, необов’язково з 25. Спосіб за будь-яким з пп. 1-21, де Y в сполуці подальшим, у будь-якому порядку, перетворенням формули (IV) являє собою NH. R-групи в ціаногрупу, перетворенням Z-групи в 26. Спосіб за будь-яким з пп. 22-25, де R1 вибрадиметиламінометильну групу, перетворенням Hal ний з С1-4-алкілу, С2-4-алкенілу і С2-4-алкінілу, всі з у фтор і перетворенням пунктирної лінії, яка є пояких необов’язково можуть бути заміщені один або двійним зв’язком, в одинарний зв’язок; необбільше разів замісниками, вибраними з С1-4ов’язково з подальшим перетворенням есциталоалкокси, С1-4-алкілтіо, гідрокси, галогену, аміно, праму або похідного формули (VI) в його сіль. нітро, ціано, С1-4-алкіламіно і ді-(С1-4-алкіл)аміно. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 10 або 11, де зами27. Спосіб за п. 26, де R1 вибраний з С1-3-алкілу, кання кільця в основних умовах проводять при С2-3-алкенілу і С2-3-алкінілу, всі з яких необобробці основою, такою як КОС(СН3)3 або інші ов’язково можуть бути заміщені один або більше алкоголяти, NaH або іншими гідридами, або аміразів замісниками, вибраними і С1-3-алкокси, С1-3нами, такими як триетиламін, етилдіізопропіламін алкілтіо, гідрокси, галогену, аміно, нітро, ціано, С1або піридин. 3-алкіламіно і ді-(С1-3-алкіл)аміно. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, де Hal являє 28. Спосіб за п. 26, де R1 являє собою С1-4-алкіл. собою фтор, a R являє собою галоген або ціано, 29. Спосіб за п. 27, де R1 являє собою С1-3-алкіл. переважно R являє собою ціано. 30. Спосіб за п. 29, де R1 являє собою метил, етил 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, де пунктирна або пропіл, переважно пропіл. лінія являє собою одинарний зв’язок. 31.Спосіб за будь-яким з пп. 1-30, де суміш сполук 15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, де Z являє соформули (II) і формули (IV) одержують за допомобою диметиламінометил або групу, яка може бути гою селективного ензиматичного ацилювання або перетворена на диметиламінометильну групу, песелективного ензиматичного деацилювання. реважно Z являє собою диметиламінометильну групу. Цей винахід пов'язаний з новим способом одержання оптично активних проміжних сполук, придатним для одержання есциталопраму. Циталопрам є добре відомим антидепресивним лікарським засобом, який є у продажу вже декілька років. Циталопрам є селективним, централізовано діючим інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптамін; 5-НТ), що має відповідну антидепресивну активність. Циталопрам вперше був описаний в документі DE 2657013, який відповідає патенту США №4136193. У вказаній патентній публікації, окрім іншого, у загальних рисах описаний спосіб одержання циталопраму з відповідного 5-бромпохідного шляхом взаємодії його з ціанідом одновалентної міді у відповідному розчиннику і шляхом алкілування 5-бромфталану. У патенті США №4943590, що відповідає документу ЕР-В1-347066, описані два способи одержання есциталопраму (S-енантіомера циталопра му). В обох способах використовують рацемічний діол, що має формулу як початковий матеріал. Згідно з першим способом діол формули (І) реагує з енантіомерно чистим похідним кислоти, таким як (+) або (-)-aметокси-a-трифторметил-фенілацетилхлорид, з утворенням суміші діастереомерних естерів, яку розділяють за допомогою HPLC або фракційної кристалізації, унаслідок чого естер з коректною стереохімією енантіоселективно перетворюється на есциталопрам. Згідно з другим способом діол формули (II) розділяють на енантіомери за допомогою стереоселективної кристалізації енантіоме 7 86403 8 рно чистою кислотою, такою як (+)-ди-п-толуоїлсполуку формули (IV) і діол формули (II), який винна кислота, внаслідок чого S-енантіомер діолу включає: формули (І) енантіоселективно перетворюється на а) реакцію вказаної суміші, що містить сполуку есциталопрам. формули (IV) і діол формули (II), з циклічним ангіЕсциталопрам в даний час розроблений як андридом або імідом формули тидепресант. Отже, існує потреба в удосконаленні способу одержання есциталопраму. Було виявлено, що S-енантіомер діолу формули (І), вказаної вище, як і його ациловані похідні, може бути одержаний шляхом селективного ензиматичного ацилювання початкової гідроксильної де X являє собою -(CHR¢¢¢)n-, де n приймає групи в рацемічному діолі, з одержанням S-діолу значення 0-2; формули (І) або його ацилованих похідних високої і R, R" і R'" незалежно вибрані з водню, С1-6оптичної чистоти, і що, крім того, одержані енантіалкілу, С1-6-алкокси, арилокси, C1-6-ацилокси, омери можуть бути ефективно розділені в резульарил-СО-О, де кожний арил може бути заміщений таті реакції діолу формули (І) із сполукою, яка С1-6-алкілом, або R' і R" в ангідриді формули (Іа) утворює похідне діолу формули (І), що містить разом являють собою -O-CR4R5-O-, де R4 і R5 негрупу карбонової кислоти. Утворені похідні відразу залежно являють собою водень або С1-6-алкіл, або ж при утворенні випадають в осад і можуть бути R' і R" в ангідриді формули (Іb) є суміжними і, ралегко виділені з реакційної суміші. зом з двома атомами вуглецю, до яких вони приВідповідно, один з аспектів цього винаходу єднані, утворюють бензольне кільце; відноситься до способу виділення і очищення споодин з Q1 і Q2 являє собою азот, а інший - вуглук формули лець, або обидва являють собою вуглець; А являє собою C1-6-алкілен, фенілен або нафтилен, де С1-6-алкіленова, феніленова або нафтиленова групи необов'язково можуть бути заміщені один або більше разів С1-6-алкілом; з утворенням суміші сполуки формули (IV) і естеру, що має формулу де R являє собою ціано або групу, яка може перетворюватися на ціано-групу, пунктирна лінія позначає подвійний або одинарний зв'язок, Hal являє собою галоген, Ζ являє собою диметиламінометильну групу, або Ζ являє собою групу, яка може перетворюватися на диметиламінометильну групу, W являє собою О або S, a Y являє собою зв'язок, О, S або ΝΗ, і R1 являє собою С1-10-алкіл, С2-10-алкеніл або С2-10-алкініл, всі з яких необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з С1-10-алкокси, С1-10алкілтіо, гідрокси, галогену, аміно, нітро, ціано, С110-алкіламіно, ді-(С1-10-алкіл)аміно, арилу, арилокси, арилтіо і гетероарилу, або R1 являє собою арил, де будь-яка з арильних або гетероарильних груп необов'язково може бути заміщена один або більше разів замісниками, вибраними з С1-10алкілу, С2-10-алкенілу, С2-10-алкінілу, С1-10-алкокси, С1-10-алкілтіо, гідроксилу, галогену, аміно, нітро, ціано, С1-10-алкіламіно і ді-(С1-10-алкіл)аміно, або їх солей і/або діолів формули де R, Z, Hal і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, або їх солей з суміші, що містить де R, Ζ і Hal є такими, як визначено вище, а V являє собою -CHR'-X-CR"-COOH, -X-CHR"-CO-NHA-COOH, -CHR"-X-CO-NH-A-COOH або де R', R", X і А є такими, як визначено вище; b) відділення сполуки формули (IV) від естеру формули (V) за способом, вибраним з групи, що складається з: і) способу, згідно з яким дозволяють кислоті формули (V) або її солі випасти в осад з реакційної суміші та відділяють осад сполуки формули (V) або її солі від реакційної суміші, необов'язково з подальшим виділенням сполуки формули (IV) або її солі з реакційної суміші; іі) способу розподілу між органічним розчинником і водним розчинником, завдяки чому сполука формули (IV) буде розчинена в органічній фазі, тоді як сполука формули (V) буде розчинена у водній фазі, фази розділяють і необов'язково виділяють сполуку формули (IV) або її сіль і/або виділяють сполуку формули (V) або її сіль; та 9 86403 10 ііі) способу адсорбції сполуки формули (V) на ній у вигляді S-енантіомера, необов'язково переоснову зі смоли, відділяють розчинник, який містворюють на ціано, Z-групу в одержаній сполуці тить сполуку формули (IV), від смоли, проводять формули (V) необов'язково перетворюють на дидесорбцію сполуки формули (V) з смоляної основи метиламінометильну групу, Hal необов'язково пета необов'язково виділяють сполуку формули (IV) ретворюють на фтор, і/або пунктирну лінію, що є або її сіль і/або виділяють сполуку формули (V) подвійним зв'язком, необов'язково перетворюють або її сіль. на одинарний зв'язок, у будь-якому порядку; за Другий аспект цього винаходу відноситься до цим слідує перетворення сполуки формули (V) в способу одержання есциталопраму, який включає есциталопрам або його похідне, що має формулу спосіб, описаний вище. Згідно з одним з конкретних варіантів здійснення цього винаходу, один енантіомер формули (II) відділяють від сполуки формули (IV) у формі іншого енантіомера. Згідно з одним з варіантів здійснення цього винаходу, S-енантіомер сполуки формули (V) або суміш енантіомерів сполуки формули (V), яка містить більш ніж 50% S-енантіомера сполуки форде R, Ζ і Hal є такими, як визначено вище, при мули (V), відділяють від R-енантіомера ацильного обробці основою, необов'язково з подальшим, у похідного формули (IV) або від суміші енантіомебудь-якому порядку, перетворенням групи R в ціарів ацильного похідного формули (IV), яка містить но-групу, перетворенням групи Ζ в диметиламінобільш ніж 50% R-енантіомера ацильного похідного метильну групу, перетворенням Hal у фтор і переформули (IV). творенням пунктирної лінії, яка є подвійним Згідно з конкретним варіантом здійснення цьозв'язком, в одинарний зв'язок; необов'язково з пого винаходу, S-енантіомер сполуки формули (V) дальшим перетворенням есциталопраму або похівідділяють від R-енантіомера ацильного похідного дного формули (VI) в його сіль. формули (IV) або від суміші енантіомерів ацильноЗгідно з іншим варіантом здійснення цього виго похідного формули (IV), яка містить більш ніж находу, R-групу сполуки формули (IV), одержаної у 50% R-енантіомера ацильного похідного формули вигляді S-енантіомера, необов'язково перетворю(IV). ють на ціано-групу, Z-групу одержаної сполуки Згідно з більш конкретним варіантом здійсненформули (IV) необов'язково перетворюють на диня цього винаходу, S-енантіомер сполуки формули метиламінометильну групу, Hal необов'язково пе(V) відділяють від R-енантіомера ацильного похідретворюють на фтор і/або пунктирну лінію, яка є ного формули (IV). подвійним зв'язком, необов'язково перетворюють Згідно з іншим варіантом здійснення цього вина одинарний зв'язок, у будь-якому порядку; з понаходу, S-енантіомер ацильного похідного формудальшим перетворенням сполуки формули (IV) в ли (IV) або суміш енантіомерів ацильного похідноесциталопрам або його похідне го формули (IV), яка містить більш ніж 50% Sенантіомера ацильного похідного формули (IV), відділяють від R-енантіомера сполуки формули (V) або від суміші енантіомерів сполуки формули (V), яка містить більш ніж 50% R-енантіомера сполуки формули (V). Згідно з конкретним варіантом здійснення цього винаходу, S-енантіомер ацильного похідного формули (IV) відділяють від Rде R, Ζ і Hal є такими, як визначено вище, за енантіомера сполуки формули (V) або від суміші допомогою обробки основою, необов'язково з поенантіомерів сполуки формули (V), яка містить дальшим, у будь-якому порядку, перетворенням більш ніж 50% R-енантіомера сполуки формули R-групи в ціано-групу, перетворенням Z-групи в (V). диметиламінометильну групу, перетворенням Hal Згідно з конкретним варіантом здійснення, Sу фтор і перетворенням пунктирної лінії, яка є поенантіомер ацильного похідного формули (IV) віддвійним зв'язком, в одинарний зв'язок; необов'язділяють від R-енантіомера сполуки формули (V). ково з подальшим перетворенням есциталопраму Згідно з одним специфічним варіантом здійсабо похідного формули (VI) в його сіль. нення цього винаходу, використовуваний реагент Згідно з найбільш переважним варіантом здійє сполукою формули (Іа), відповідно, бурштиновий снення цього винаходу, суміш сполук формули (II) і ангідрид або глутаровий ангідрид. формули (IV), де R являє собою ціано, пунктирна Згідно з іншим специфічним варіантом здійслінія являє собою одинарний зв'язок, Ζ являє сонення, використовуваний реагент є сполукою фобою диметиламінометил, Hal являє собою фтор, Υ рмули (ІЬ), відповідно, ангідрид фталевої кислоти. означає зв'язок і R1 являє собою -СН2-СН2-СН3, Згідно з третім варіантом здійснення цього випіддають реакції з циклічним ангідридом формули находу, реагент являє собою імід формули (Іс), (Іа), де X являє собою -(СН2)0-1, з утворенням сувідповідно, N-феніл-сукцинімід, заміщений у феніміші відповідного S-енантіомеру формули (V) і Rльному кільці карбоксильною групою. енантіомеру формули (IV). Виділену сполуку форЗгідно з наступним варіантом здійснення цього винаходу, R-групу в сполуці формули (V), одержа 11 86403 12 мули (V) потім обробляють NaH з утворенням спо"С1-6-алкілтіо", "С1-6-алкіламіно" і "ді-(С1-6луки формули (VI). алкіл)аміно" і т.д. означають такі групи, в яких алСуміш сполук формули (II) і формули (IV), викільна група являє собою С1-6-алкіл, як визначено користовувану як початковий матеріал, переважно вище. Терміни "С1-4-алкокси", "С1-4-алкілтіо", "С1-4готують, використовуючи ензиматичне ацилюваналкіламіно" і "ді-(С1-4-алкіл)аміно" і т.д. означають ня сполуки формули (II), де R являє собою ціанотакі групи, в яких алкільна група являє собою С1-4групу, пунктирна лінія являє собою одинарний алкіл, як визначено вище. Терміни "С1-3-алкокси", зв'язок, Ζ являє собою диметиламінометил, Hal "С1-3-алкілтіо", "С1-3-алкіламіно" і "ді-(С1-3являє собою фтор, із застосуванням вінілбутирату алкіл)аміно" і т.д. означають такі групи, в яких аляк ацилювального агента і ферменту ліпази В з кільна група являє собою С1-3-алкіл, як визначено Candida antartica. вище. Використовувані відносно сполук формул (II), Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. (IV), (V) і (VI) терміни "енантіомер", "R-енантіомер", Використовуваний в даному документі термін "S-енантіомер", "R-форма", "S-форма", "R-діол" і "анти-розчинник" означає рідину, яка при додаван"S-діол" відносяться до орієнтації груп навколо ні в систему розчин-розчинна речовина зменшує атома вуглецю, до якого приєднана 4-Наlрозчинність розчиненої речовини. фенільна група. У конкретному варіанті здійснення цього винаВикористовуваний в даному документі термін ходу відділення сполуки формули (IV) від естеру "С1-10-алкіл" відноситься до розгалуженої або неформули (V) проводять, дозволяючи кислоті форрозгалуженої алкільної групи, що має від одного мули (V) випасти в осад з реакційної суміші та віддо десяти атомів вуглецю, включно, такої як меділяючи осад сполуки формули (V) від реакційної тил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2суміші, необов'язково з подальшим виділенням метил-2-пропіл, 2-метил-1-пропіл, пентил, гексил і сполуки формули (IV) або її солі з реакційної сумігептил. Термін "С1-6-алкіл" відноситься до розгаші. луженої або нерозгалуженої алкільної групи, що У конкретному варіанті здійснення цього винамає від одного до шести атомів вуглецю, включно, ходу, R', R" і R"' незалежно вибрані з водню і С1-6такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2алкілу, a Q1 і Q2 обидва являють собою вуглець. бутил, 2-метил-2-пропіл, 2-метил-1-пропіл, пентил У конкретному варіанті здійснення цього винаі гексил. Термін "С1-4-алкіл" відноситься до розгаходу суміш енантіомерів сполуки формули (V) міслуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що тить більш ніж 60% S-енантіомера сполуки формає від одного до чотирьох атомів вуглецю, вклюмули (V), наприклад, більш ніж 70%, більш ніж чно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 180%, більш ніж 90%, більш ніж 95%, більш ніж 98% бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-іабо більш ніж 99%. пропіл. Термін "С1-3-алкіл" відноситься до розгалуУ іншому рівноцінному конкретному варіанті женої або нерозгалуженої алкільної групи, що має здійснення цього винаходу суміш енантіомерів від одного до трьох атомів вуглецю, включно, такої сполуки формули (V) містить більш ніж 60% Rяк метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл. енантіомера сполуки формули (V), наприклад, Схожим чином терміни "С2-10-анкеніл" і "С2-10більш ніж 70%, більш ніж 80%, більш ніж 90%, алкініл" означають розгалужені або нерозгалужені більш ніж 95%, більш ніж 98% або більш ніж 99%. алкенільну і алкінільну групи, відповідно, які мають Ще в одному рівноцінному конкретному варіавід двох до десяти атомів вуглецю, що включають нті здійснення цього винаходу суміш енантіомерів один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, ацильного похідного формули (IV) містить більш відповідно, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніж 60% S-енантіомера сполуки формули (V), наніл, пропініл і бутиніл. Терміни "С2-6-алкеніл" і "С2-6приклад, більш ніж 70%, більш ніж 80%, більш ніж алкініл" означають розгалужену або нерозгалуже90%, більш ніж 95%, більш ніж 98% або більш ніж ну алкенільну і алкінільну групи, відповідно, які 99%. мають від двох до шести атомів вуглецю, що У іншому рівноцінному конкретному варіанті включають один подвійний зв'язок і один потрійний здійснення цього винаходу суміш енантіомерів зв'язок, відповідно, такі як етеніл, пропеніл, бутеацильного похідного формули (IV) містить більш ніл, етиніл, пропініл і бутиніл. Терміни "С2-4ніж 60% R-енантіомера сполуки формули (V), наалкеніл" і "С2-4-алкініл" означають розгалужену або приклад, більш ніж 70%, більш ніж 80%, більш ніж нерозгалужену алкенільну і алкінільну групи, від90%, більш ніж 95%, більш ніж 98% або більш ніж повідно, які мають від двох до чотирьох атомів 99%. вуглецю, що включають один подвійний зв'язок і У переважному варіанті здійснення цього виодин потрійний зв'язок, відповідно, такі як етеніл, находу R являє собою галоген або ціано, найбільш пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл і бутиніл. Терміпереважно, ціано. ни "С2-3-алкеніл" і "С2-3-алкініл" означають розгаУ наступному переважному варіанті здійсненлужену або нерозгалужену алкенільну і алкінільну ня цього винаходу Hal являє собою фтор. групи, відповідно, які мають від двох до трьох атоУ наступному переважному варіанті здійсненмів вуглецю, що включають один подвійний зв'язок ня цього винаходу пунктирна лінія у формулах (II), і один потрійний зв'язок, відповідно, такі як етеніл, (IV) і (V) являє собою одинарний зв'язок. пропеніл, етиніл і пропініл. У наступному переважному варіанті здійсненТерміни "С1-10-алкокси", "С1-10-алкілтіо", "С1-10ня Ζ являє собою диметиламінометил або групу, алкіламіно" і "ді-(С1-10-алкіл)аміно" і т.д. означають яка може бути перетворена на диметиламінометакі групи, в яких алкільна група являє собою С1-10тил. У переважному варіанті здійснення Ζ являє алкіл, як визначено вище. Терміни "С1-6-алкокси", собою диметиламінометил. 13 86403 14 Найбільш переважно, коли Hal являє собою чинника, в якому кислота формули (V) утворює фтор, R являє собою ціано, пунктирна лінія являє осад. Відповідні розчинники можуть бути підібрані собою одинарний зв'язок, a Z являє собою димефахівцем в даній галузі. тиламінометил. Альтернативно, реакцію проводять в розчинЗгідно з одним з варіантів здійснення цього нику, з якого кислота формули (V) не випадає в винаходу, Υ в сполуці формули (IV) являє собою О осад, і після утворення сполуки формули (V) доабо S. дають анти-розчинник, унаслідок чого кислота фоЗгідно з іншим варіантом здійснення цього вирмули (V) випадає в осад. находу, Υ в сполуці формули (IV) являє собою ΝΗ. Відповідною температурою проведення реакції Проте згідно з переважним варіантом здійсє приблизно кімнатна температура (25°С). нення цього винаходу, Υ в сполуці формули (IV) Сполуку формули (V) відповідним чином віддіозначає зв'язок. ляють від сполуки формули (IV) за допомогою фіВідповідно, замісник R1 у сполуці формули льтрування, або декантування, або за допомогою (IV), як визначено в будь-якому з вище перелічебудь-якого іншого відповідного способу відділення них варіантів здійснення, є наступним: R1 являє твердої речовини від рідини. собою С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл або С2-6-алкініл, всі з Якщо виділена сполука формули (V) є Sяких необов'язково можуть бути заміщені один або енантіомером, вона може бути безпосередньо більше разів замісниками, вибраними з С1-6замкнута в кільце за допомогою обробки основою алкокси, С1-6-алкілтіо, гідрокси, галогену, аміно, у відповідному органічному розчиннику. нітро, ціано, C1-4-алкіламіно і ді-(С1-6-алкіл)аміно, Енантіоселективне замикання кільця Sбільш переважно, коли R1 являє собою С1-4-алкіл, енантіомера формули (V) з утворенням есциталоС2-4-алкеніл або С2-4-алкініл, всі з яких необов'язпраму або іншої сполуки формули (VI) може бути ково можуть бути заміщені один або більше разів відповідним чином проведено шляхом обробки замісниками, вибраними з С1-4-алкокси, С1-4сполуки формули (V) основою, такою як КОС(СН3)3 алкілтіо, гідрокси, галогену, аміно, нітро, ціано, С1або інші алкоголяти, NaH або іншими гідридами, 1 або амінами, такими як триетиламін, етилдіізопро4-алкіламіно і ді-(С1-4-алкіл)аміно, переважно R піламін або піридин, при низьких температурах в являє собою С1-3-алкіл, С2-3-алкеніл або С2-3інертному органічному розчиннику, такому як теталкініл, всі з яких необов'язково можуть бути зарагідрофуран, толуол, DMSO, DMF, трет-бутилміщені один або більше разів С1-3-алкокси, С1-3метиловий етер, диметоксіетан, диметоксиметан, алкілтіо, гідрокси, галогеном, аміно, нітро, ціано, діоксан, ацетонітрил або дихлорометан. Даний С1-3-алкіламіно і ді-(С1-3-алкіл)аміно, більш перепроцес може бути проведений аналогічно тому, як важно, коли R1 являє собою С1-3-алкіл, С2-3-алкеніл описано в патенті США №4943590. або С2-3-алкініл, і більш переважно R1 являє собою Таким же чином сполуку формули (IV) у виС1-3-алкіл, зокрема, нерозгалужений С1-3-алкіл, гляді S-енантіомера і відокремлену від реакційної такий як метил, етил або пропіл. суміші можна піддати замиканню кільця за допоЦей винахід, зокрема, призначений для роздімогою обробки основою. лення сполук формули (II), представлених у виВ деяких випадках може бути переважною загляді S- або R-енантіомера, і сполуки формули міна групи -CW-Y-R1 в сполуці формули (IV) або (IV), представленій у формі протилежного енантігрупи -CO-V в сполуці формули (V) більш лабільомера, одержаного за допомогою ензиматичного ною групою перед тим, як проводити замикання розкладання, згідно зі способом, описаним в міжкільця. Такі лабільні групи (групи, що видаляютьнародній заявці PCT/DK03/00537, опублікованій як ся) звичайно можуть бути групою, вибраною з меWO2004/014821. тансульфонілокси, пара-толуолсульфонілокси, 10Таким чином, згідно з варіантом здійснення камфорсульфонілокси, трифторацетилокси і трицього винаходу, суміш сполук формули (II) і форфторметансульфонілокси або галогену. мули (IV), використовувану в способі, готують за Звичайно сполуку формули (IV) або формули допомогою селективного ензиматичного ацилю(V) потім піддають гідролізу з водною основою до вання або селективного ензиматичного деацилюутворення сполуки формули (II) - з такою основою, вання. як NaOH, KOH або LiOH у воді або спирті або в їх Конкретною перевагою даного винаходу є те, суміші, а потім піддають взаємодії з активованою що після утворення сполуки формули (V) вона групою, що видаляється, такою групою, як -O-SO2випадає в осад з реакційної суміші, після чого її A, де А являє собою C1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6легко можна виділити. алкініл або необов'язково C1-6-алкіл, заміщений Іншою конкретною перевагою даного винаходу арилом або арил-С1-6-алкілом, зокрема, мезилхлоє (залежно від застосування конкретного реагенту ридом або тозилхлоридом, або трифторацетилхформул (Іа) - (Іс)) те, що він в результаті приволоридом, ацетилхлоридом або у вигляді мурашидить до розділення і виділення продукту, який моної кислоти, такій як суміш мурашиної кислоти і же бути безпосередньо замкнутий в кільце, з утвооцтового ангідриду в органічному розчиннику в ренням есциталопраму або його похідного, за присутності органічної основи. допомогою обробки основою. Переважно, замісник V в сполуці формули (V) Взаємодію суміші сполуки формули (II) у виявляє собою замісник, який сприяє прямому замигляді одного з енантіомерів із сполукою формули канню кільця сполуки формули (V) при обробці (la), (Ib) або (Іс) можна проводити в інертному оросновою. Найбільш переважно, якщо V являє соганічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, бою -СН2-СН2-СООН або -СН2-СН2-СН2-СООН. переважно, в розчиннику, в якому кислота формули (V) утворює осад, і в деякій кількості такого роз 15 86403 16 Оптична чистота продукту-есциталопраму мощо містять фермент, таких як культуральна рідиже бути поліпшена після замикання кільця. Поліпна, що містить клітинну масу, або культивовані шення оптичної чистоти можна одержати за допоклітини, перероблений культивований продукт і могою хроматографії на хіральній стаціонарній будь-які іммобілізовані форми таких ферменфазі або за допомогою кристалізації рацемічної тів/культивованих продуктів. основи циталопраму або її солі, згідно зі способаМутанти, варіанти або будь-які еквіваленти ми, описаними в міжнародній заявці WO вищезазначених спеціально вказаних ферментів, 03/000672. які можуть виконувати селективне ацилювання R-енантіомер сполук формули (V) і формули або деацилювання, також можуть бути використа(IV), одержаний згідно з цим винаходом, може бути ні. Варіанти або їх еквіваленти можуть бути видівикористаний для одержання рацемічного циталолені з різних штамів Pseudomonas, Candida або праму і есциталопраму шляхом замикання кільця в Thermomyces або будь-якого іншого джерела, або кислотному середовищі, згідно зі способом, описавони можуть бути одержані в результаті мутації ним в міжнародній заявці WO 03/000672. ВідповідДНК, що кодує вказані вище ферменти, що привоними кислотами для проведення кислотного замидить до відмінностей в амінокислотному складі кання кільця є неорганічна кислота, карбонова ферменту. Відповідні мутанти або варіанти вказакислота, сульфонова кислота або похідне сульфоних вище ферментів є варіанти і мутанти, де нової кислоти, більш переважно H2SO4 або Н3РО4. окремі амінокислоти видалені або заміщені іншими Початкова суміш, вживана для способу роздіамінокислотами, і відповідна амінокислотна послілення згідно з цим винаходом, може бути одержадовність варіанту або мутанта містить більш ніж на шляхом ензиматичного ацилювання або деа60% ідентичної послідовності, переважно більш цилювання із застосуванням гідролази, такої як ніж 80% і найбільш переважно більш ніж 90% поліпаза, естераза, ацилаза або протеаза, як описаслідовності, ідентичної вказаним вище ферменно в міжнародній заявці PCT/DK03/00537, опублітам. Переважні умови реакції для ензиматичного кованій як WO 2004/014821. ацилювання/деацилювання сильно варіюють, заБуло виявлено, що ензиматичне ацилювання лежно від конкретного використовуваного фермезгідно з цим винаходом можна провести з викоринту, від того чи є він іммобілізованим чи ні, і т.д. станням Novozyme®435 з Candida antartica, Відповідна температура для такої реакції знаLipoZymeTM TLIM з Thermomyces lanuginosus, ходиться між 0 та 80°С, більш переважно між 20 та обидва з яких надаються компанією Novozymes 60°С або більш переважно між 30 та 50°С. A/S, або ліпопротеїнліпази pseudomonas sp. (видіКількість використовуваного ферменту пракленої з Pseudomonas Cepacia і одержаної від тично не обмежена, але звичайно вона складає Fluka), і, зокрема, добрі результати виходять при 0,01 -1,0, переважно 0,02 - 0,5 і більш переважно використанні Novozyme435 з Candida antartica або 0,02 - 0,3, у вигляді масового співвідношення до ліпопротеїнліпази pseudomonas sp. субстрату. "Фермент" або "гідролаза" можуть бути іммоРеакція може проводитися у вигляді періодичбілізовані у вигляді ферменту як такого або у виного процесу або вона може проводитися у вигляді гляді клітинної маси за допомогою відомих технічбезперервного процесу. Фермент може бути баганих прийомів і можуть бути використані в то разів використаний періодично або безперервіммобілізованій формі. Іммобілізацію можна проно. Час реакції особливо не обмежений і залежавести за допомогою способів, відомих фахівцям в тиме від використовуваного ферменту і масштабу даній галузі, та такі способи включають, наприта типу вибраного способу продукування (періодиклад, зв'язування носія, поперечне зшивання, енчного або безперервного). капсулювання тощо. Таким чином, гідролазу можЗгідно з міжнародною заявкою на використовувати у вигляді іммобілізованого PCT/DK03/00537, опублікованою як ферменту або у вигляді перехресно-зшитих ферWO2004/014821, ацилювальним агентом, викорисментів в кристалічній формі (CLEC). товуваним для ензиматичного ацилювання, може Вищезазначені ферменти можуть бути викобути реагент, що має формулу ристані також у вигляді культивованих продуктів, або може бути ізоціанат, що має формулу R1N=C=O, або ізотіоціанат, що має формулу R1N=C=S; де X являє собою О або S; W являє собою О або S; U являє собою О або S, V являє собою галоген, R0 являє собою С1-10-алкіл, С2-10-алкеніл або С2-10-алкініл, всі з яких необов'язково можуть бути заміщені один або більше разів замісниками, виб раними з С1-10-алкокси, С1-10-алкілтю, гідрокси, галогену, аміно, нітро, ціано, С1-10-алкіламіно, ді-(С110-алкіл)аміно, арилу, арилокси, арилтіо і гетероарилу, або R0 являє собою арил, де будь-яка з арильних і гетероарильних груп необов'язково може бути заміщена один або більше разів замісниками, вибраними з С1-10-алкілу, С2-10-алкенілу, С2-10-алкінілу, С1-10-алкокси, С1-10-алкілтіо, гідрокси, 17 86403 18 галогену, аміно, нітро, ціано, С1-10-алкіламіно і діметиленхлорид, хлороформ і 1,1,1-трихлоретан; (С1-10-алкіл)аміно; вторинні та третинні спирти, такі як трет-бутанол; R1 є таким, як визначено для R0; азотовмісні розчинники, такі як диметилформамід, R2 є таким, як визначено для R0, або R2 являє ацетамід, формамід, ацетонітрил і пропіонітрил; і собою відповідну необоротну ацильну донорську апротонні полярні розчинники, такі як диметилсугрупу; льфоксид, N-метилпіролідон і гексаметилфосфорабо R0 і R1 разом утворюють ланцюг з 3-5 атоний триамід. мів вуглецю; за умови, що W і U не є S, коли X Серед них переважними є вуглеводні, такі як являє собою S. гексан, гептан, бензол і толуол, етери, такі як діеПереважно, U являє собою О в сполуці фортиловий етер, діізопропіловий етер, 1,4-діоксан і мули (lllа). трет-бутилметиловий етер, і естери, такі як вінілПереважно, W являє собою О в будь-якому з бутират. Для одного ферменту найбільш переважвказаних вище ацилювальних агентів. ними розчинниками можуть бути етери і ароматиПереважно, X являє собою О в будь-якому з чні вуглеводні, такі як бензол або толуол, вказаних вище ацилювальних агентів. найбільш переважно толуол, а для іншого фермеПереважно, R1 і R0 являють собою С1-3-алкіл, нту найбільш переважними розчинниками можуть зокрема нерозгалужений С1-3-алкіл, такий як мебути етери, такі як 1,4-діоксан. Перелічені вище тил, етил або пропіл, і переважно R2 являє собою розчинники можуть застосовуватися поодинці або С1-3-алкіл, заміщений один або більше разів галов поєднанні з двома або декількома розчинниками. геном, або R2 являє собою С2-3-алкеніл, а найКонцентрація рацемічного діолу формули (II) і більш переважно R2 являє собою С2-3-алкеніл, ацилювального агента не повинна бути дуже висотакий як вініл. кою, оскільки висока концентрація реагентів в розПереважним ацилювальним агентом є вінілбучиннику може привести до неселективного ацилютират. вання рацемічного діолу формули (II). Відповідною Ензиматичне деацилювання можна проводиконцентрацією рацемічного діолу формули (II) і ти, використовуючи сполуку формули ацилювального реагенту є для кожного нижче 1,0М, більш переважно нижче 0,5М, навіть більш переважно 0,2Μ або навіть більш переважно нижче 0,1М. Фахівець в даній галузі здатний визначити оптимальну концентрацію рацемічного діолу формули (II) і ацилювального агента. Селективне ензиматичне деацилювання переважно проводять у воді або суміші води і органічного розчинника, краще, у присутності буфера. Органічний розчинник, який може бути використаний в реакції, не особливо важливий, якщо він не інактивує використовуваний фермент. Відповіднияк початковий матеріал, де R, Z, W, Y, Hal, ми органічними розчинниками є розчинники, які пунктирна лінія і R1 є такими, як визначено вище. змішуються з водою, такі як спирти, ацетонітрил, Відповідно, R1 являє собою С1-10-алкіл, переDMF, DMSO, діоксан, DME і диметиловий етер важно нерозгалужений С1-10-алкіл, і більш перевадіетиленгліколю. Фахівець в даній галузі здатний жно R1 являє собою нерозгалужений С4-10-алкіл у ідентифікувати інші відповідні розчинники. Фахіпочатковому матеріалі, використовуваному для вець здатний визначити оптимальну концентрацію ензиматичного деацилювання. рацемічної сполуки формули (IV), використовуваСелективне ензиматичне ацилювання переної в реакції. важно проводять в умовах, що істотно пригнічують Стереоселективність використовуваного фергідроліз. Гідроліз, який є реакцією, зворотною реаменту може бути збільшена шляхом проведення кції ацилювання, має місце в присутності води в ацилювання або деацилювання у присутності орреакційній системі. ганічної кислоти та/або органічної основи. Таким чином, селективне ензиматичне ацилюЗокрема, ензиматичне ацилювання або ензивання переважно проводять в безводному органіматичне деацилювання проводять у присутності чному розчиннику або майже безводному органічорганічної кислоти, краще органічної карбонової ному розчиннику (ферментам звичайно необхідна кислоти. деяка кількість води для активності). Відсотковий Краще, щоб вказана вище органічна кислота вміст води, допустимий в конкретній реакційній була ароматичною карбоновою кислотою або алісистемі, може визначити фахівець в даній галузі. фатичною карбоновою кислотою. Не важливо, який конкретно органічний розВідповідними органічними кислотами, які мочинник буде використаний в реакції ацилювання, жуть бути використані в реакції, є алкілкарбонові якщо він не інактивує використовуваний фермент. кислоти, циклоалкілкарбонові кислоти, циклоалкіВідповідні розчинники включають вуглеводні, такі лалкілкарбонові кислоти, необов'язково заміщені як гексан, гептан, бензол і толуол; етери, такі як фенілалкілкарбонові кислоти і необов'язково задіетиловий етер, діізопропіловий етер, тетрагідміщені фенілкарбонові кислоти. Відповідними алірофуран, 1,4-діоксан, трет-бутилметиловий етер і фатичними карбоновими кислотами є такі карбодиметоксіетан; кетони, такий як ацетон, діетилкенові кислоти, як мурашина кислота, оцтова тон, бутанон і метилетилкетон; естери, такі як мекислота, пропіонова кислота, н-масляна кислота, тилацетат, етилацетат, етилбутират, вінілбутират і ізо-масляна кислота, 2-етилмасляна кислота, нетилбензоат; галогенізовані вуглеводні, такі як 19 86403 20 валеріанова кислота, ізовалеріанова кислота, півде Ζ являє собою О або S; кожний з R8 - R9 неалінова кислота, н-капронова кислота, ізозалежно вибраний з водню і C1-6-алкілу, або R8 і R9 капронова кислота, деканова кислота, кротонова разом утворюють С2-5-алкіленовий ланцюг, утвокислота, пальмітинова кислота, циклопентан каррюючи, таким чином, спіро-кільце; R10 вибраний з бонова кислота, циклогексанкарбонова кислота; водню і С1-6-алкілу, R11 вибраний з водню, С1-6феніл-С1-4-алкілкарбонові кислоти, такі як 3алкілу, карбокси-групи або групи її попередника, фенілпропіонова кислота, 4-фенілмасляна кислоабо R10 і R11 разом утворюють С2-5-алкіленовий та, щавлева кислота, малонова кислота і винна ланцюг, утворюючи, таким чином, спіро-кільце. кислота. Відповідні ароматичні карбонові кислоти Коли R являє собою галоген, зокрема бром включають кислоти, такі як бензойна кислота, паабо хлор, перетворення в ціано може бути провера-хлорбензойна кислота, пара-нітробензойна дено так, як описано в патенті США №4136193, кислота, пара-метоксибензойна кислота, параміжнародній заявці WO 00/13648, міжнародній затолуїлова кислота, о-толуїлова кислота, мявці WO 00/11926 і міжнародній заявці WO толуїлова кислота, нафтойна кислота, фталева 01/02383. кислота і терефталева кислота, саліцилова кислоЗгідно з патентом США №4136193, перетвота, гідрокорична кислота. рення бромо-групи в ціано-групу проводять реакПереважно, органічна кислота, вживана для цією з CuCN. поліпшення стереоселективності ферменту, вибУ міжнародній заявці WO 00/13648 і міжнародрана з н-пропіонової кислоти, ізо-пропіонової кисній заявці WO 00/11926 описано перетворення лоти, н-масляної кислоти, ізо-масляної кислоти, галогену або трифлатної групи в ціано-групу за ізо-валеріанової кислоти, 2-етилмасляної кислоти, допомогою ціанування з джерелом ціаніду в прикротонової кислоти, пальмітинової кислоти, циклосутності Pd- або Ni-каталізатора. гексанкарбонової кислоти, півалінової кислоти, Сполуки, в яких група R являє собою групу бензойної кислоти і пара-толуїлової кислоти, саліформули (VII), можуть бути перетворені на відпоцилової кислоти і 3-фенілпропіонової кислоти. відні ціано-сполуки за допомогою способів, аналоНайбільш переважно, коли використовувана каргічних описаним в міжнародній заявці WO бонова кислота є піваліновою кислотою. 00/23431. Кількість використовуваної органічної кислоти Сполуки, в яких R являє собою ОН, -СН2ОН, практично не обмежена, але молярне відношення CH2NH2, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -СН3 або будьдо субстрату звичайне складає від 0,1 до 10, пеяку з вищеназваних груп, можуть бути перетворені реважно від 1,0 до 3,0 і більш переважно від 1,0 до на відповідні ціано-сполуки за способами, аналогі2,0. чними описаним в міжнародній заявці WO З іншого боку, для поліпшення селективності 01/68632. ферменту можна використовувати органічну осноРацемічні сполуки формули (II) можуть бути ву або окремо, або разом з будь-якою з перелічеодержані за допомогою способів, описаних у виних вище органічних кислот. Як відповідна органіщезгаданих патентах або за допомогою способу чна основа може бути названий триетиламін, алкілування, описаному в патенті США №4136193, піридин і 4-диметиламінопіридин, і переважним є або за допомогою способу подвійної реакції Грипіридин. Відповідними комбінаціями органічної ньяра, описаної в ЕР 171943, або за аналогічними кислоти і органічної основи є, наприклад, бензойна способами. Рацемічні сполуки формули (IV) мокислота і піридин. жуть бути одержані з рацемічних сполук формули Кількість використовуваної органічної основи (II) за способом неселективного ацилювання із практично не обмежена, але молярне відношення застосуванням ангідридів, естерів, карбонатів, до субстрату звичайне складає від 0,5 до 3,0 і пеізоціанатів або ізотіоціанатів, які визначені вище реважно від 0,5 до 2,0. формулами (lllа), (lllb), (lllс), R1-N=C=O і R1-N=C=S. Як вказано вище, R-група означає ціано або В деяких випадках рацемічну сполуку формубудь-яку іншу групу, яка може бути перетворена на ли (II) може бути представлено у вигляді кислотноціано-групу. адитивної солі, такої як сіль сірчаної кислоти, і в Групи, які можуть бути перетворені на ціаноцьому випадку вільна основа сполуки формули (II) групу, включають галогени, такі як хлор, бром, йод може бути одержана шляхом обробки солі осноабо фтор, переважно хлор або бром. вою в суміші води і органічного розчинника для Інші групи, які можуть бути перетворені на ціаперенесення сполуки формули (II) в органічну фано, включають CF3-(CF2)n-SO2-O-, де n приймає зу. значення від 0 до 8, -ОН, -СНО, -СН2ОН, -CH2NH2, Переважно R являє собою ціано. Якщо R не є -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -СН3, -NHR5, -CHNOH, ціано, перетворення групи R в ціано-групу відповіCOOR6, -CONR6R7, де R5 являє собою водень або дним чином проводять після замикання кільця, з С1-6-алкілкарбоніл, a R6 і R7 вибрані з водню, неутворенням сполуки формули (V). обов'язково заміщеного С1-6-алкілу, арил-С1-6Переважно Hal являє собою фтор. Якщо Hal алкілу або арилу і групи формули не є фтором, перетворення групи Hal у фтор відповідним чином проводять після замикання кільця, з утворенням сполуки формули (V). Спосіб проведення даного перетворення описаний в Speciality Chemicals Magazine, April 2003, page 36-38. Z-групи, які можуть бути перетворені в диметиламінометил, являють собою групи, такі як -CH2L, -CH2-NO2, -MgHal, ціано, альдегід, -CH2-O-Pg, 21 86403 22 CH2-NPg1Pg2, -СН2-NMePg1, -CH2NHCH3, -CH2-NH2, міжнародній заявці WO 01/43525 або WO -CO-N(CH3)2, -CH(A1R12)(A1R13), 01/68631, або за аналогічними способами. 1 14 2 15 3 16 (Α R )(Α R )(Α R ), -COOR17, -CH2-CO-NH2, Сполуки, де Ζ являє собою -CH=CHR18, мо18 19 CH=CH-R або -CONHR , де Pg являє собою зажуть бути перетворені на відповідні сполуки, де Ζ хисну групу для спиртової групи, Pg1 і Pg2 є захисявляє собою диметиламінометил, так, як описано ними групами для аміно-груп, R12 і R13 незалежно в міжнародних заявках WO 01/43525 або WO вибрані з С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу і 01/68631, або за аналогічними способами. необов'язково алкіл-заміщених арильних або араСполуки, де Ζ являє собою ціано або -CH2лкільних груп, або R12 і R13 разом утворюють ланNO2, можуть бути перетворені на відповідні сполуцюг з 2-4 атомів вуглецю, кожний з R14-R18 незаки, де Ζ являє собою диметиламінометил, так, як лежно вибраний з С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С1-6описано в міжнародній заявці WO 01/68629, або за алкінілу і необов'язково С1-6-алкіл-заміщеного арианалогічними способами. лу або арил-С1-6-алкілу, R19 являє собою водень Сполуки, де Ζ являє собою -MgHal, можуть буабо метил, а А1, А2 і А3 вибрані з О та S; L являє ти перетворені на відповідні сполуки, де Ζ являє собою групу, що видаляється, таку як галоген або собою диметиламінометил, так, як описано в міжO-SO2-A, де А являє собою C1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, народній заявці WO 01/68629, або за аналогічними С2-6-алкініл або необов'язково C1-6-алкілспособами. заміщений арил або арил-С1-6-алкіл. Переважно Ζ являє собою диметиламіномеГрупа, що захищає спиртну групу, Pg, може тил. Якщо Ζ не є диметиламінометилом, перетвобути триалкіл-силільною групою, бензильною грурення Ζ в диметиламінометильну групу відповідпою або тетрагідропіранільною групою (ТНР). ним чином проводять після замикання кільця. Відповідними групами Pg1 і Pg2 є аралкіл або Сполуки, де пунктирна лінія є подвійним зв'язSO2-R0-rpynn, де R0 являє собою алкіл, аралкіл, ком, можуть бути перетворені на відповідні сполуарил або арил, заміщений алкілом, звичайно меки, де пунктирна лінія є одинарним зв'язком, за тил, бензил або тозил, або Pg1 і Pg2, разом з атодопомогою способів, описаних в міжнародній замом N, до якого вони приєднані, утворюють неявці WO 01/68630, або за аналогічними способаобов'язково заміщену фталімідну групу. ми. Переважно відновлення проводять після замиСполуки, в яких Ζ являє собою -CH2-O-Pg, мокання кільця. жуть бути перетворені на відповідні сполуки, де Ζ Експериментальна частина являє собою диметиламінометил, так, як описано У наступних прикладах відсотки перетворення в міжнародних заявках WO 01/43525, WO 01/51478 та оптичну чистоту вимірювали та розраховували, або WO 01/68631, або за аналогічними способами. як описано нижче. Сполуки, де Ζ являє собою -CH2-L, де L являє Умови аналізу HPLC (для визначення ступеня собою групу, що видаляється, можуть бути переперетворення): творені на диметиламінометильну групу таким же Колонка: колонка Lichrospher RP-8,250 х 4мм способом. (розмір частинок 5мкм) Сполуки, де Ζ являє собою -CO-N(CH3)2 і -COЕлюент: забуферений МеОН/вода одержують NHR19, де R19 являє собою водень або метил, мотаким чином: 1,1мл Et3N додають до 150мл води, жуть бути перетворені на відповідні сполуки, де Ζ 10% Н3РО4 (водн.) доводять до рН=7 і додають являє собою диметиламінометил, так, як описано воду до повного об'єму 200мл. Суміш додають до в міжнародних заявках WO 01/43525 або WO 1,8л МеОН. 01/68631, або за аналогічними способами. Температура: 35°С Сполуки, де Ζ являє собою -CH2-NMe(Pg1) або Швидкість потоку: 1мл/хв. -CH2-N(Pg1)(Pg2), можуть бути перетворені на відТиск: 16,0 МПа повідні сполуки, де Ζ являє собою диметиламіноДетектування: УФ 254 нм метил, так, як описано в міжнародних заявках WO Об'єм, що вводиться: 10мкл 01/43525 або WO 01/68631, або за аналогічними Перетворення (%) = P/(S+P) х 100, (Ρ: кількість способами. продукту, S: кількість залишкового субстрату). Сполуки, де Ζ являє собою -CH(A1R12)(A2R13), Рідинна хроматографія високого розділення. можуть бути перетворені на відповідні сполуки, де Умови аналізу (для оптичної чистоти): Ζ являє собою диметиламінометил, так, як описаКолонка: колонка Daicel AD з розмірами 250 х но в міжнародних заявках WO 01/43525 або WO 4,6мм (розмір частинок 5мкм) 01/68631, або за аналогічними способами. Рухома фаза: діоксид вуглецю Сполуки, де Ζ являє собою Модифікатор: метанол з діетиламіном (0,5%) і C(A1R14)(A2R15)(A3R16), можуть бути перетворені на трифтороцтовою кислотою (0,5%). відповідні сполуки, де Ζ являє собою диметиламіГрадієнт модифікатора: нометил, так, як описано в міжнародній заявці WO 1-2% за 4 хвилини 01/68631, або за аналогічними способами. 2-4% за 4 хвилини Сполуки, де Ζ являє собою -COOR17, можуть 4-8% за 4 хвилини бути перетворені на відповідні сполуки, де Ζ являє 8-16% за 4 хвилини собою диметиламінометил, так, як описано вище, 16-32% за 4 хвилини починаючи з естеру карбонової кислоти. 32-45% за 1,62 хвилини Сполуки, де Ζ являє собою -CH2-CONH2, моТемпература: температура навколишнього сежуть бути перетворені на відповідні сполуки, де Ζ редовища являє собою диметиламінометил, як описано в Швидкість потоку: 2мл/хв. Тиск: 20 мПа 23 86403 24 Детектування: УФ 230 нм і 254 нм Суміш загасили водою і екстрагували 3 рази 50мл Об'єм, що вводиться: 10мкл діетилового етеру. Об'єднані органічні фази проОптична чистота (% ее) = (А-В)/(А+В) х 100, (А мили 50мл води, і висушили Na2SO4, і випаровуі В являють собою відповідний стереоізомер, А > вали у вакуумі. Оливу, що залишилася, розчинили В) в 14мл ацетону, і додали 630мг щавлевої кислоти. Значення Ε = 1n((1-c/100) x (1-Es/100)) / 1n((1Після перемішування протягом 1 години при кімc/100) x (1+Es/100)) натній температурі осаджені кристали відфільтру(с: перетворення Es: оптична чистота залишвали і промили холодним ацетоном, одержуючи кового субстрату) 2,02г есциталопраму гідрооксалату (значення ее Приклад 1 відповідає 95%). (S)-1-(3-диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)Приклад 2 1,3-дигідро-ізобензофуран-5-карбонітрил, гідроок(Одержання суміші, використовуваної в присалат кладі 1) До суміші 3,7г 4-[(S)-4-диметиламіно-1-(4'(S)-4-[4-диметиламіно-1-(4'-фторфеніл)-1фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3гідроксибутил]-3-гідроксиметилбензонітрил гідроксиметилбензонітрилу і 6,3г 5-ціано-2-[4До перемішуваного розчину рацемічного 4-[4диметиламіно-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутил]диметиламіно-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3бензилового естеру масляної кислоти (R/S = 3:1) в гідроксиметилбензонітрилу (29ммоль, 10г) і вініл50мл тетрагідрофурану додавали 1,2г (1,1екв.) бутирату (58ммоль, 7,5мл) в безводному 1,4бурштинового ангідриду. Залишили на ніч при кімдіоксані (142,5мл) додали ліпопротеїнліпазу натній температурі при постійному перемішуванні. pseudomonas sp. (160 одиниць, 250мг). Реакційну Моно-{5-ціано-2-[(S)-4-диметиламіно-1-(4суміш підігріли до 50°С з подальшим HPLC. Через фторфеніл)-1-гідроксибутил]бензиловий} естер 192 години, після 41% перетворення, додатково бурштинової кислоти, що випав в осад, відфільтдодали 250мг ліпази. Через 504 години, після 63% ровували і промили холодним тетрагідрофураном перетворення, реакцію зупинили. Фермент відфіз одержанням 3,1г естеру 98% чистоти. Кристали льтрували і промили в невеликій кількості 1,4висушили в сушильній шафі та потім розчинили в діоксану. Об'єднані органічні фази випаровували у 50мл зневодненого диметилформаміду. До розчивакуумі та потім проаналізували методом рідинної ну додали 1,1г NaH (60% суспензія в оливі) і перехроматографії високого розділення. Одержане мішували протягом ночі при кімнатній температурі. значення ее ((S-діол)=95% (S-діол/R-діол=40:1)). Комп’ютерна верстка Л. Купенко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601