Режим застосування кладрибіну для лікування розсіяного склерозу

1. Застосування кладрибіну для приготування фармацевтичної композиції для лікування розсіяного склерозу, де ця композиція має бути застосована перорально з дотриманням наведених нижче послідовних етапів: (і) індуктивного періоду, який триває від приблизно 2 місяців до приблизно 4 місяців, де вводять вказану фармацевтичну композицію кладрибіну, і де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить від приблизно 1,7 мг/кг до приблизно 3,5 мг/кг; (іі) періоду, вільного від кладрибіну, що триває приблизно від 8 місяців до приблизно 10 місяців, де кладрибін не застосовують; (ііі) підтримуючого періоду, що триває від приблизно 2 місяців до приблизно 4 місяців, де застосовують вищезгадану фармацевтичну композицію кладрибіну, і де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, є приблизно 1,7 мг/кг; 2 (19) 1 3 96260 4 наприкінці індуктивного періоду, становить приблизно 3,5 мг/кг, і загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, становить приблизно 1,7 мг/кг. 11. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтична композиція має бути застосована перорально з добовою дозою кладрибіну від 3 мг до 30 мг. 12. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтична композиція має бути застосована перорально з добовою дозою кладрибіну 10 мг. 13. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтичну композицію застосовують перорально від 1 до 7 днів на місяць протягом індуктивного періоду. 14. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де етапи (ііі) і (iv) повторюють принаймні один або два рази. 15. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтична композиція має бути застосована у поєднанні з інтерфероном-бета. Даний винахід стосується використання багаторазових доз кладрибіну для лікування розсіяного склерозу, особливо рецидивного-ремітивного розсіяного склерозу або раннього вториннопрогресуючого розсіяного склерозу. Передумови винаходу Розсіяний склероз (PC) є найвідомішим хронічним запальним демієлінізуючим захворюванням центральної нервової системи у людини. Виникнення захворювання типово відбувається у віці від 20 до 40 років. У жінок захворювання зустрічається приблизно вдвічі частіше, ніж у чоловіків. З часом PC може призводити до накопичення різних неврологічних інвалідностей. Припускають, що клінічна непрацездатність при PC є результатом багаторазових запальних ушкоджень із послідуючою втратою мієліну та аксонів, що призводить до атрофії тканини. PC проявляється у фізичних симптомах (рецидиви і прогресування інвалідності), запаленні центральної нервової системи (ЦНС), атрофії мозку та погіршенні когнітивної функції. Наявні симптоми включають фокальну сенсорну недостатність, фокальну слабкість, проблеми із зором, порушення рівноваги і втому. Також можуть мати місце погіршення статевої функції та дисфункція сфінктера. Приблизно половина пацієнтів із PC може зазнавати погіршення когнітивної функції або депресії. PC зараз розглядають як багатостадійне захворювання, і між загостреннями трапляються періоди клінічного спокою (ремісії). Ремісії відрізняються за тривалістю і можуть продовжуватися декілька років, але рідко є постійними. Вирізняють чотири варіанти протікання захворювання: рецидивний-ремітивний (РР), вториннопрогресуючий (ВП), первинно-прогресуючий (ПП) і прогресуючий-рецидивний (ПР) розсіяний склероз. Більше ніж 80% пацієнтів з PC у початковій стадії будуть виявляти РР протікання з клінічним загостренням неврологічних симптомів, супроводжуваним видужанням, яке може бути повним або неповним (Lublin and Reingold, Neurology, 1996, 46:907-911). Під час РРРС накопичення непрацездатності є наслідком неповного відновлення від рециди вів. Приблизно у половини пацієнтів із РРРС це захворювання переходить до прогресуючого протікання, яке називають ВПРС, через 10 років після свого виникнення. Під час ВП фази, погіршення непрацездатності є наслідком накопичення залишкових симптомів після загострення, але також наслідком поступового прогресування між загостреннями (Lublin and Reingold, див. вище). 10% пацієнтів із PC мають ППРС, який характеризується поступовим прогресуванням симптомів від початку захворювання. Менше ніж 5% пацієнтів мають ПРРС, і часто вважають, що вони мають такий же самий прогноз, як для ППРС. Припускають, що у різних підгруп пацієнтів можуть бути залучені різні патогенетичні механізми, і вони мають широкомасштабні наслідки для класифікації захворювання (Lassmann et al., 2001, Trends Моl. Med, 7, 115-121; Lucchinetti el al, Curr. Opin. Neurol, 2001, 14, 259-269). Початок PC визначається появою перших неврологічних симптомів дисфункції ЦНС. Досягнення в аналізі спинномозкової рідини (СМР) і магнітно-резонансна томографія (МРТ) спростили діагностичний процес і полегшили ранню діагностику (Noseworthy et al, The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952). Міжнародна група експертів з діагностики PC видала виправлені критерії, що полегшують діагностику PC та включають МРТ разом із клінічними та пара-клінічними діагностичними методами (Me Donald et al, 2001, Ann. Neurol, 50:121-127). Сучасні лікарські препарати для PC, які є терапією, що послаблює захворювання, тобто послаблює протікання PC, модулюють або пригнічують імунну систему. Це чотири затверджених Управлінням по контролю за продуктами та ліками (FDA) США імуномодулюючих засоби для РРРС: три бета-інтерферони (Betaseron®, Berlex; Avonex®, Biogen; Rebif®, Serono) і глатирамер ацетат (Copaxone®, Amgen). Також існує один затверджений FDA імуносупресивний лікарський засіб для погіршення PC, мітоксантрон (Novantrone®, Amgen). Використовують декілька інших імуносупресивних речовин, хоча і не затверджених FDA. Серед них був запропонований кладрибін, хлорований аналог пурину, 2-хлор-2'дезоксіаденозин (2-CdA), як корисний у лікуванні 5 PC (ЕР № 626853В1 і патент США № 5 506214). Декілька клінічних досліджень з кладрибіном у пацієнтів із розсіяним склерозом вивчали внутрішньовенне і підшкірне застосування кладрибіну при PC. Два подвійних сліпих плацебоконтрольованих дослідження II фази були проведені відповідно при лікуванні хронічного прогресуючого PC (Selby et al, 1998, Can. J. Neurol. Set, 25:295-299) і рецидивного-ремітивного PC, відповідно (Romine et al, 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 35-44). У першому випробуванні застосована доза кладрибіну становила 0,1 мг/кг/добу протягом 7 днів шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії. Терапію повторювали протягом 4 послідовних місяців. У другому клінічному випробуванні застосована доза кладрибіну становила 0,07 мг/кг/добу протягом 5 днів шляхом підшкірної ін'єкції. Терапію повторювали протягом 6 послідовних місяців. Крім того, плацебо-контрольоване дослідження III фази було проведене у пацієнтів із первинно-прогресуючим (ПП) або вториннопрогресуючим (ВП) розсіяним склерозом (Rice at al, 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155). У цьому дослідженні обидві групи пацієнтів одержували кладрибін шляхом підшкірної ін'єкції з дозою 0,07 мг/кг/добу. Терапію повторювали протягом або 2 місяців, або 6 місяців. Клінічні дослідження II фази надали докази щодо позитивних ефектів кладрибіну у пацієнтів із PC у показниках розширеної шкали інвалідності (EDSS) за Kurtzke, балах неврологічної шкали оцінок за Scripps (SNRS) і за результатами магнітно-резонансної томографії (MPT) (Beutler et al, 1996, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 93, 1716-1720; Romine et al, 1999, див. вище). Результати дослідження III фази були позитивними щодо значного зменшення ушкоджень мозку, виміряних за допомогою MPT (Rice at al, 2000, див. вище). Деякі несприятливі ефекти (НЕ), такі як підвищена частота інфекцій, пов'язаних із порушеною імунною функцією або мієлосупресією, спостерігали при найвищих дозах (Selby et al, 1998, див. вище; Beutler et al, 1994, Acta hematol, 91:1015). Внаслідок невеликої межі безпеки між ефективною дозою і дозою, при якій виникають НЕ, до цього часу всі клінічні випробування для застосування кладрибіну при розсіяному склерозі проводили із використанням або внутрішньовенного, або підшкірного введення. В результаті Beutler et al. (Beutler et al, 1996, Seminars in Hematology, 33, 1(S1), 45-52) виключили пероральний шлях для лікування розсіяного склерозу із застосуванням кладрибіну. Grieb et al. повідомляли про невелике випробування у 11 пацієнтів із рецидивним-ремітивним розсіяним склерозом (Grieb et al, 1995, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimental, 43 (5-6), 323-327), де кладрибін застосовували перорально протягом 6 місяців курсами по 5 днів із загальною дозою приблизно 4-5,7 мг/кг (пацієнти з масою тіла приблизно 52 і приблизно 75 кілограмів, відповідно), тобто загальною ефективною дозою 96260 6 2-2,85 мг/кг. Для деяких пацієнтів використовували одноразову повторну терапію протягом 5 днів із сумарною дозою 0,4-0,66 мг/кг після вільного від прийому кладрибіну періоду 3 або 6 місяців. Побічні ефекти, які спостерігали при вищевказаному режимі, були, як зазначали, менш тяжкими, ніж побічні ефекти, які спостерігали у дослідженні на пацієнтах, що страждають на хронічний прогресуючий розсіяний склероз, яких лікували за допомогою внутрішньовенної інфузії кладрибіну (Sipe et al, 1994, Lancet, 344, 9-13), але все ще були присутніми. Крім того, терапевтична ефективність вищенаведеного перорального режиму у порівнянні з терапією шляхом внутрішньовенної інфузії піддавалася сумніву (Grieb et al, 1995, див. вище), і була ідентифікована група пацієнтів, які не давали відповідь (Stelmasiak et al, 1998, Laboratory Investigations, 4(1), 4-8). Отже, було б бажаним мати спосіб лікування розсіяного склерозу, що включає пероральне застосування кладрибіну, яке дозволило б здійснювати такий самий або поліпшений вплив на ушкодження, викликані PC, у той же час зменшуючи виникнення і/або тяжкість несприятливих ефектів. Крім того, оскільки PC є хронічним захворюванням, було б бажаним зменшити виникнення і/або тяжкість несприятливих ефектів у такий спосіб, щоб була можливою повторна терапія. Також бажаною є тривала користь від лікування кладрибіном між періодами терапії. Стислий опис винаходу Даний винахід спрямований на використання кладрибіну для приготування фармацевтичної композиції для лікування розсіяного склерозу, де лікарський препарат має бути застосований перорально. Зокрема, винахід спрямований на використання кладрибіну для приготування лікарського засобу для лікування рецидивногоремітивного розсіяного склерозу або раннього вторинно-прогресуючого розсіяного склерозу, де можливою є повторна терапія. Втілення винаходу передбачає поліпшений режим дозування для кладрибіну при лікуванні розсіяного склерозу. Додаткове втілення винаходу передбачає використання кладрибіну для приготування фармацевтичної композиції для лікування розсіяного склерозу, де несприятливі ефекти є зменшеними, що дозволяє подальше використання кладрибіну. В одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну для приготування фармацевтичної композиції, де ця композиція має бути застосована перорально з дотриманням наведених нижче послідовних етапів: (і) індуктивного періоду, де застосовують фармацевтичну композицію кладрибіну, і де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить від приблизно 1,7 мг/кг до приблизно 3,5 мг/кг; (іі) періоду, вільного від кладрибіну, де кладрибін не застосовують; (ііі) підтримуючого періоду, де застосовують фармацевтичну композицію кладрибіну, і де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, є нижчою ніж загальна 7 доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду (і); (iv) періоду, вільного від кладрибіну, де кладрибін не застосовують. У ще одному втіленні, винахід передбачає спосіб лікування розсіяного склерозу, що включає пероральне застосування кладрибіну або його композиції у пацієнта, що потребує такого лікування, який включає такі етапи: (і) індуктивну терапію, де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить від приблизно 1,7 мг/кг до приблизно 3,5 мг/кг; (іі) період, вільний від кладрибіну, де кладрибін не застосовують; (ііі) підтримуючу терапію, де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, є нижчою ніж загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду (і); (iv) період, вільний від кладрибіну, де кладрибін не застосовують. Детальний опис винаходу Визначення Термін "загальна доза" або "сумарна доза" стосується загальної дози кладрибіну, застосовуваної протягом лікування, тобто дози, що досягається наприкінці лікування, яку розраховують за допомогою додавання добових доз. Наприклад, загальна доза кладрибіну, що відповідає терапії з 0,7 мг/кг кладрибіну на добу протягом 5 днів, становить 3,5 мг/кг, або загальна доза кладрибіну, що відповідає терапії з 0,35 мг/кг кладрибіну на добу протягом 5 днів, становить 1,7 мг/кг. Термін "загальна ефективна доза" або "сумарна ефективна доза" стосується біодоступної дози кладрибіну після певного періоду застосування, тобто біодоступної дози, що досягається наприкінці лікування, яку розраховують за допомогою додавання добових доз, зменшених на коефіцієнт біодоступності. Наприклад, загальна ефективна доза кладрибіну, що відповідає терапії з 0,7 мг/кг кладрибіну на добу протягом 5 днів, де біодоступність кладрибіну складає приблизно 40%, становить 1,4 мг/кг, або загальна ефективна доза кладрибіну, що відповідає терапії з 0,35 мг/кг кладрибіну на добу протягом 5 днів, де біодоступність кладрибіну складає приблизно 40%, становить 0,7 мг/кг. Типово, біодоступність кладрибіну або композиції кладрибіну, використаної у контексті даного винаходу, становить від приблизно 30% до приблизно 90%, переважно, від приблизно 40% до приблизно 60%, наприклад, приблизно 50%. Термін "тиждень" стосується періоду часу приблизно 5, приблизно 6 або приблизно 7 днів. Термін "місяць" стосується періоду часу приблизно 28, приблизно 29, приблизно 30 днів або приблизно 31 день. Термін "терапія" включає логічну послідовність "індуктивної терапії" і, принаймні, "підтримуючої терапії". Типово, терапія відповідно до даного винаходу включає "індуктивну терапію" і приблизно одну, або приблизно дві, або приблизно три підтримуючі терапії. Типово, терапія від 96260 8 повідно до даного винаходу триває приблизно 2 роки (приблизно 24 місяці), або приблизно 3 роки (приблизно 36 місяців), або приблизно 4 роки (приблизно 48 місяців). Термін "індуктивна терапія" полягає у логічній послідовності (і) індуктивного періоду, де кладрибін або фармацевтичний препарат кладрибіну за даним винаходом застосовують перорально, і (іі) періоду, вільного від кладрибіну. Індуктивний період триває до приблизно 4 місяців, або до приблизно 3 місяців, або до приблизно 2 місяців. Наприклад, індуктивний період триває від приблизно 2 до приблизно 4 місяців. Індуктивний період полягає у пероральному застосуванні кладрибіну або його фармацевтичного препарату протягом від приблизно 1 до приблизно 7 днів кожного місяця. Термін "період, вільний від кладрибіну" означає період, коли пацієнт не застосовує кладрибін. Протягом періоду, вільного від кладрибіну, пацієнт може бути звільнений від будь-якого прийому, або може одержувати дозу таблеток плацебо, або крім того, інший лікарський препарат. Період, вільний від кладрибіну, триває до приблизно 10 місяців, або до 9 місяців, або до приблизно 8 місяців. Наприклад, період, вільний від кладрибіну, триває від приблизно 8 до приблизно 10 місяців, типово, принаймні приблизно 8 місяців. Термін "підтримуюча терапія" полягає у логічній послідовності (і) підтримуючого періоду, де кладрибін або фармацевтичний препарат кладрибіну за даним винаходом застосовують перорально з нижчою дозою, ніж доза кладрибіну, яку застосовують перорально під час індуктивної терапії, і (іі) періоду, вільного від кладрибіну. Підтримуючий період триває до приблизно 4 місяців, або до приблизно 3 місяців, або до приблизно 2 місяців, переважно, до приблизно 2 місяців. Наприклад, підтримуючий період триває від приблизно 2 до приблизно 4 місяців, переважно, приблизно 2 місяці. Підтримуючий період полягає у пероральному застосуванні кладрибіну або його фармацевтичного препарату протягом від приблизно 1 до приблизно 7 днів кожного місяця. В межах контексту даного винаходу, позитивний ефект, включаючи, але не обмежуючись цим, послаблення, зменшення, зниження або скорочення розвитку патології після виникнення захворювання, можна спостерігати після однієї або більшої кількості "терапій", після "індуктивної терапії", після "підтримуючої терапії" або протягом періоду, вільного від кладрибіну. Термін "добова доза" стосується загальної дози кладрибіну, перорально введеної пацієнту кожного дня застосування. Добова доза може бути досягнута за допомогою одного або декількох прийомів на добу, таких як, наприклад, один раз на день, двічі на день або тричі на день. Дозування, таке як одноразові або багаторазові дози, застосоване до особи, буде змінюватися в залежності від ряду факторів, включаючи фармакокінетичні властивості, стан пацієнта і його характеристики (стать, вік, маса тіла, здоров'я, розмір), поширення симптомів, супутнє лікування, частоту терапії та бажаний ефект. Пацієн 9 ти, що страждають на PC, можуть бути визначені, наприклад, як такі, що мають клінічно визначений або лабораторно визначений PC, відповідно до критеріїв Schumacher або Poser (Schumacher et al, 1965, Ann. NY Acad. Sci. 1965; 122: 552-568; Poser et al, 1983, Ann. Neurol. 13(3): 227-31). Термін "рецидиви" стосується неврологічних проблем, що виникають протягом короткого періоду, типово, днів, але іноді протягом такого короткого, як години або навіть хвилини. Ці напади найчастіше включають рухові, сенсорні, зорові або координаційні проблеми на початку захворювання. Пізніше можна побачити проблеми з сечовим міхуром, кишечником, статеві та когнітивні проблеми. Іноді виникнення нападу стається через декілька тижнів. Типовий рецидив PC включає період погіршення, з розвитком неврологічної недостатності, потім період плато, коли пацієнту не стає дещо краще, але також не стає дещо гірше, супроводжуваний періодом відновлення. Відновлення звичайно починається в межах декількох тижнів. "Ефективність" терапії відповідно до даного винаходу може бути виміряна на основі змін у протіканні захворювання у відповідь на її використання відповідно до даного винаходу. Наприклад, ефективність терапії PC може бути виміряна за частотою рецидивів у РРРС і присутністю або відсутністю нових уражень у ЦНС, які визначають, використовуючи такі методи, як метод MPT (Miller et al, 1996, Neurology, 47 (Suppl 4): S217; Evans et al, 1997, Ann. Neurology, 41: 125132). Спостереження зменшення і/або пригнічення ушкоджень, посилених гадолінієм при МРТ Т1 (вважають, що це означає ділянки активного запалення) дає первинну змінну ефективності. Вторинні змінні ефективності включають посилений МРТ Т1 об'єм ушкодження мозку, посилену МРТ Т1 кількість ушкоджень, посилений МРТ Т2 об'єм ушкодження (вважають, що це означає загальну тяжкість захворювання, тобто демієлінізацію, гліоз, запалення і втрату аксонів), посилений МРТ Т1 об'єм гіпоінтенсивного ушкодження (вважають, що це означає в основному демієлінізацію і втрату аксонів), час до прогресування PC, частоту і тяжкість загострень та час до загострення, бали за розширеною шкалою інвалідності (EDSS) і бали неврологічної шкали оцінок за Scripps (SNRS) (Sipe et al, 1984, Neurology, 34, 13681372). Способи ранньої і точної діагностики розсіяного склерозу і наступного прогресування захворювання описані у Mattson, 2002, Expert Rev. Neurotherapeutics, 319-328. Ступінь інвалідності пацієнтів із PC може бути оцінена, наприклад, за балами розширеної шкали інвалідності (EDSS) за Kurtzke (Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452). Типово, зменшення балів EDSS відповідає поліпшенню протікання захворювання, і навпаки, збільшення балів EDSS відповідає погіршенню протікання захворювання. Кладрибін (2-CdA) 2-CdA та його фармакологічно прийнятні солі можуть бути використані у практиці даного винаходу. 96260 10 Кладрибін може бути введений у склад будьякого фармацевтичного лікарського препарату, придатного для перорального застосування. Типові пероральні композиції 2-CdA описані у WO 96/19230; WO 96/19229; US 6194 395; US 5 506 214; WO 2004/087100; WO 2004/087101, вміст яких включений сюди за допомогою посилання. Приклади компонентів для пероральних композицій наведені нижче. Процеси для приготування 2-CdA добре відомі у даній галузі. Наприклад, приготування 2CdA описане у ЕР 173 059; WO 04/028462; US 5208327; WO 00/64918 і Robins et al, J. Am. Chem. Soc, 1984, 106: 6379. Альтернативно, фармацевтичні лікарські препарати 2-CdA можуть бути придбані у Bedford Laboratories, Bedford, Ohio. Пероральне застосування кладрибіну може здійснюватися у формі капсул, таблеток, суспензій для перорального застосування або сиропу. Таблетки або капсули можуть містити від приблизно 3 до 500 мг кладрибіну. Переважно, вони можуть містити від приблизно 3 до приблизно 10 мг кладрибіну, більш переважно, приблизно 3, приблизно 5 або приблизно 10 мг кладрибіну. Капсули можуть бути желатиновими капсулами і можуть містити, на додаток до кладрибіну у кількості, зазначеній вище, невелику кількість, наприклад, менше ніж 5% за масою, стеарату магнію або іншого наповнювача. Таблетки можуть містити вищезазначену кількість сполуки і зв'язувальну речовину, яка може бути розчином желатину, крохмальною пастою у воді, полівініловим спиртом у воді, тощо, з типовим цукровим покриттям. Композиції Композиції за даним винаходом можуть додатково містити один або більшу кількість фармацевтично прийнятних додаткових інгредієнтів, таких як галун, стабілізатори, протимікробні засоби, буферні розчини, забарвлювальні речовини, смакові речовини, ад'юванти, тощо. Композиції за даним винаходом можуть бути у формі таблеток або пастилок, виготовлених у традиційний спосіб. Наприклад, таблетки і капсули для перорального застосування можуть містити традиційні наповнювачі, включаючи, але не обмежуючись ними, зв'язувальні речовини, наповнювачі, мастильні речовини, дезінтегрувальні речовини та змочувальні речовини. Зв'язувальні речовини включають, але не обмежуються ними, сироп, камедь, желатин, сорбіт, трагакант, клейку речовину крохмалю і полівінілпіролідону. Наповнювачі включають, але не обмежуються ними, лактозу, цукор, мікрокристалічну целюлозу, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію і сорбіт. Мастильні речовини включають, але не обмежуються ними, стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк, поліетиленгліколь і діоксид кремнію. Дезінтегрувальні речовини включають, але не обмежуються ними, картопляний крохмаль і натрію крохмаль гліколят. Змочувальні речовини включають, але не обмежуються ним, натрію лаурилсульфат. Таблетки можуть бути вкриті покриттям відповідно до способів, добре відомих у даній галузі. 11 Композиції за даним винаходом можуть також бути рідкими лікарськими формами, що включають, але не обмежуються ними, водні або олійні суспензії, розчини, емульсії, сиропи та еліксири. Композиції можуть також бути виготовлені у формі сухого продукту для змішування з водою або іншим придатним розріджувачем перед використанням. Такі рідкі лікарські препарати можуть містити добавки, включаючи, але не обмежуючись ними, суспендувальні речовини, емульгатори, неводні розріджувачі і консерванти. Суспендувальні речовини включають, але не обмежуються ними, сироп сорбіту, метилцелюлозу, глюкозний/цукровий сироп, желатин, гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметил-целюлозу, гель стеарату алюмінію і гідрогенізовані харчові жири. Емульгатори включають, але не обмежуються ними, лецитин, сорбітанмоноолеат і камедь. Неводні розріджувачі включають, але не обмежуються ними, харчові олії, мигдальну олію, фракціоновану кокосову олію, олійні складні ефіри, пропіленгліколь та етиловий спирт. Консерванти включають, але не обмежуються ними, метилабо пропіл-п-гідроксибензоат і сорбінову кислоту. Поєднання Відповідно до даного винаходу, кладрибін може бути застосований у пацієнта сам по собі або у поєднанні з ІФН-бета, профілактично або терапевтично, раніше ніж, одночасно або послідовно з іншими терапевтичними режимами або засобами (наприклад, режимами з багатьма лікарськими засобами), у терапевтично ефективній кількості, особливо з терапевтичними засобами для лікування розсіяного склерозу. Активні речовини, які застосовують одночасно з іншими терапевтичними засобами, можуть бути застосовані у тих же самих або інших композиціях, і з тими ж самими або іншими шляхами введення. В одному втіленні, коли кладрибін застосовують у поєднанні з ІФН-бета, ІФН-бета застосовують під час періоду, вільного від кладрибіну. У ще одному втіленні, коли кладрибін застосовують у поєднанні з ІФН-бета, ІФН-бета застосовують після "терапії" відповідно до даного винаходу. Термін "інтерферон-бета (ІФН-)", як вжито тут, призначений включати інтерферон фібробластів, зокрема, людського походження, як, наприклад, одержаний шляхом виділення з біологічних рідин, або як, наприклад, одержаний за допомогою методів рекомбінантної ДНК з прокаріотичних або еукаріотичних клітин-хазяїнів, а також його солі, функціональні похідні, різновиди, аналоги та активні фрагменти. ІФН-, придатний відповідно до даного винаходу, є наявним у продажу, наприклад, як Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) або Betaferon® (Schering). Використання інтерферонів людського походження є також переважним відповідно до даного винаходу. Термін "інтерферон", як вжито тут, призначений охоплювати його солі, функціональні похідні, різновиди, аналоги та активні фрагменти. Rebif® (рекомбінантний людський інтерферон-) є останнім удосконаленням в інтерферо 96260 12 новій терапії розсіяного склерозу (PC) і являє собою значне досягнення у лікуванні. Rebif® являє собою інтерферон (ІФН)-бета1а, продукований клітинними лініями ссавців. Було встановлено, що інтерферон-бета1а, який вводили підшкірно тричі на тиждень, є ефективним при лікуванні рецидивного-ремітивного розсіяного склерозу (РРРС). Інтерферон-бета 1а може мати позитивний вплив на довготривале протікання PC, зменшуючи кількість і тяжкість рецидивів, і зменшуючи тяжкість захворювання та активність захворювання, як виміряні за допомогою МРТ. Дозування ІФН- при лікуванні рецидивногоремітивного PC відповідно до даного винаходу залежить від типу використаного ІФН-. Відповідно до даного винаходу, де ІФН є рекомбінантним ІФН-1b, продукованим у Е. соlі, наявним у продажу під товарним знаком Betaseron, він може бути застосований переважно підшкірно кожного другого дня з дозуванням від приблизно 250 мкг до 300 мкг, або від 8 ММО до 9,6 ММО на людину. Відповідно до даного винаходу, де ІФН є рекомбінантним IФН-1а, продукованим у клітинах яєчника китайського хом'ячка (клітинах СНО), ® наявним у продажу під товарним знаком Avonex , він може бути застосований переважно внутрішньом'язово один раз на тиждень з дозуванням від приблизно 30 мкг до 33 мкг, або від 6 ММО до 6,6 ММО на людину. Відповідно до даного винаходу, де ІФН є рекомбінантним ІФН-1а, продукованим у клітинах яєчника китайського хом'ячка (клітинах СНО), ® наявним у продажу під товарним знаком Rebif , він може бути застосований переважно підшкірно тричі на тиждень з дозуванням від приблизно 22 мкг до 44 мкг, або від 6 ММО до 12 ММО на людину. Пацієнти Пацієнти, відповідно до даного винаходу, є пацієнтами, що страждають на розсіяний склероз, переважно, РРРС або ранній ВПРС. У втіленні винаходу пацієнтів вибирають із чоловіків і жінок у віці від 18 до 55 років. У ще одному втіленні винаходу пацієнти мали принаймні один рецидив у межах попередніх 12 місяців терапії. Використання відповідно до даного винаходу В одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну для приготування фармацевтичної композиції для лікування розсіяного склерозу, де ця композиція має бути застосована перорально з дотриманням наведених нижче послідовних етапів: (і) індуктивного періоду, де застосовують фармацевтичну композицію кладрибіну, і де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить від приблизно 1,7 мг/кг до приблизно 3,5 мг/кг; (іі) періоду, вільного від кладрибіну, де кладрибін не застосовують; (ііі) підтримуючого періоду, де застосовують фармацевтичну композицію кладрибіну, і де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, є нижчою ніж загальна 13 доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду (і); (iv) періоду, вільного від кладрибіну, де кладрибін не застосовують. У додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де індуктивний період триває до приблизно 4 місяців, або до приблизно 3 місяців, або до приблизно 2 місяців. У додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де індуктивний період триває до приблизно 2 місяців. У додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де індуктивний період триває до приблизно 4 місяців. У додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить приблизно 1,7 мг/кг. У додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить приблизно 3,5 мг/кг. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де період, вільний від кладрибіну, триває до приблизно 10 місяців, або до приблизно 9 місяців, або до приблизно 8 місяців. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де період (іі), вільний від кладрибіну, триває до приблизно 8 місяців. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де період (іі), вільний від кладрибіну, триває принаймні приблизно 8 місяців. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де період (іі), вільний від кладрибіну, триває до приблизно 10 місяців. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де період (iv), вільний від кладрибіну, триває до приблизно 10 місяців. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де період (iv), вільний від кладрибіну, триває принаймні приблизно 8 місяців. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де періоди (іі) і/або (iv), вільні від кладрибіну, тривають від приблизно 8 до приблизно 10 місяців. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де таблетки плацебо застосовують під час періоду, вільного від кладрибіну. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де період, вільний від кладрибіну, є вільним від будь-яких призначень. 96260 14 У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де підтримуючий період триває до приблизно 4 місяців, або до приблизно 3 місяців, або до приблизно 2 місяців, переважно, до приблизно 2 місяців. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду (ііі), становить приблизно 1,7 мг/кг. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де етапи (ііі) і (iv) повторюють принаймні один або два рази. У переважному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну для приготування фармацевтичної композиції для лікування розсіяного склерозу, де ця композиція має бути застосована перорально з дотриманням наведених нижче послідовних етапів: (і) індуктивного періоду, де застосовують фармацевтичну композицію кладрибіну, і де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду,-становить від приблизно 1,7 мг/кг до приблизно 3,5 мг/кг; (іі) періоду, вільного від кладрибіну, де кладрибін не застосовують; (ііі) підтримуючого періоду, де застосовують фармацевтичну композицію кладрибіну, і де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючогоперіоду, є нижчою ніж загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду (і); (iv) періоду, вільного від кладрибіну, де кладрибін не застосовують; де індуктивний період триває до приблизно 4 місяців, або до приблизно 3 місяців, або до приблизно 2 місяців; період (іі), вільний від кладрибіну, триває до приблизно 10 місяців, або до приблизно 9 місяців, або до приблизно 8 місяців; підтримуючий період (ііі) триває до приблизно 2 місяців; період (iv), вільний від кладрибіну, триває до приблизно 10 місяців; загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, становить приблизно 1,7 мг/кг, і етапи (ііі) та (iv) повторюють, виконуючи один, два або три рази. У ще одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну для приготування фармацевтичної композиції для лікування розсіяного склерозу, де ця композиція має бути застосована перорально з дотриманням наведених нижче послідовних етапів: (і) індуктивного періоду, де застосовують фармацевтичну композицію кладрибіну, і де загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить від приблизно 0,7 мг/кг до приблизно 1,4 мг/кг; (іі) періоду, вільного від кладрибіну, де кладрибін не застосовують; (ііі) підтримуючого періоду, де застосовують фармацевтичну композицію і кладрибіну, і де загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду (ііі), є 15 нижчою ніж загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду (і); (iv) періоду, вільного від кладрибіну, де кладрибін не застосовують. У додатковому втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну для приготування фармацевтичної композиції для лікування розсіяного склерозу, де ця композиція має бути застосована перорально з дотриманням наведених нижче послідовних етапів: (і) індуктивного періоду, де застосовують фармацевтичну композицію кладрибіну, і де загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить від приблизно 0,7 мг/кг до приблизно 1,4 мг/кг; (іі) періоду, вільного від кладрибіну, де кладрибін не застосовують; (ііі) підтримуючого періоду, де застосовують фармацевтичну композицію кладрибіну, і де загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, є нижчою ніж загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду (і); (iv) періоду, вільного від кладрибіну, де кладрибін не застосовують; де індуктивний період триває до приблизно 4 місяців, або до приблизно 3 місяців, або до приблизно 2 місяців; період (іі), вільний від кладрибіну, триває до приблизно 10 місяців, або до приблизно 9 місяців, або до приблизно 8 місяців; підтримуючий період (ііі) триває до приблизно 2 місяців; період (іі), вільний від кладрибіну, триває до приблизно 10 місяців; загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, становить приблизно 0,7 мг/кг, і етапи (ііі) та (iv) повторюють, виконуючи один, два або три рази. У переважному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну як лікарського засобу для лікування розсіяного склерозу, де цей лікарський засіб має бути застосований перорально з дотриманням наведених нижче послідовних етапів: (і) індуктивного періоду, де застосовують фармацевтичну композицію кладрибіну, і де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить від приблизно 1,7 мг/кг до приблизно 3,5 мг/кг; (іі) періоду, вільного від кладрибіну, де кладрибін не застосовують; (ііі) підтримуючого періоду, де застосовують фармацевтичну композицію кладрибіну, і де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, є нижчою ніж загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду (і); (iv) періоду, вільного від кладрибіну, де кладрибін не застосовують; де індуктивний період триває до приблизно 4 місяців, або до приблизно 3 місяців, або до приблизно 2 місяців; період (іі), вільний від кладрибіну, триває до приблизно 10 місяців, або до приблизно 9 місяців, або до приблизно 8 місяців; підтримуючий період (ііі) триває до приблизно 2 96260 16 місяців; період (iv), вільний від кладрибіну, триває до приблизно 10 місяців; загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, становить приблизно 1,7 мг/кг, і етапи (ііі) та (iv) повторюють, виконуючи один, два або три рази. У ще одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну відповідно до даного винаходу, де фармацевтична композиція має бути застосована перорально з добовою дозою кладрибіну від приблизно 3 до 30 мг кладрибіну, переважно, від 5 до 20 мг кладрибіну, більш переважно, 10 мг кладрибіну. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить приблизно 3,5 мг/кг, і загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, становить приблизно 1,7 мг/кг. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає використання відповідно до даного винаходу, де загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить приблизно 1,4 мг/кг, і загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, становить приблизно 0,7 мг/кг. У ще одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну відповідно до даного винаходу, де фармацевтична композиція має бути застосована перорально один раз на день протягом індуктивного періоду. У ще одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну відповідно до даного винаходу, де фармацевтична композиція має бути застосована перорально декілька разів на день, застосована один раз на день протягом індуктивного періоду, переважно, двічі або тричі на день, більш переважно, двічі на день. У ще одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну відповідно до даного винаходу, де фармацевтичну композицію застосовують перорально від приблизно 1 до приблизно 7 днів на місяць, переважно, від приблизно 5 до приблизно 7 днів на місяць протягом індуктивного періоду. У ще одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну відповідно до даного винаходу, де фармацевтичну композицію застосовують перорально від приблизно 0,02 кг/день до приблизно 0,08 кг/день на місяць протягом індуктивного періоду. У ще одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну відповідно до даного винаходу, де фармацевтичну композицію застосовують перорально від приблизно 0,02 кг/день до приблизно 0,08 кг/день на місяць протягом підтримуючого періоду. У ще одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну відповідно до даного винаходу, де фармацевтична композиція має бути застосована перорально з добовою дозою приблизно 10 мг кладрибіну з дня 1 до приблизно дня 2 кожного місяця протягом індуктивного пері 17 оду. У ще одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну відповідно до даного винаходу, де фармацевтична композиція має бути застосована перорально з добовою дозою приблизно 10 мг кладрибіну з дня 1 до приблизно дня 3 кожного місяця протягом індуктивного періоду. У ще одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну відповідно до даного винаходу, де фармацевтична композиція має бути застосована перорально з добовою дозою приблизно 10 мг кладрибіну з дня 1 до приблизно дня 4 кожного місяця протягом індуктивного періоду. У ще одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну відповідно до даного винаходу, де фармацевтична композиція має бути застосована перорально з добовою дозою приблизно 10 мг кладрибіну з дня 1 до приблизно дня 5 кожного місяця протягом індуктивного періоду. У ще одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну відповідно до даного винаходу, де фармацевтична композиція має бути застосована перорально з добовою дозою приблизно 10 мг кладрибіну з дня 1 до приблизно дня 6 кожного місяця протягом індуктивного періоду. У ще одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну відповідно до даного винаходу, де фармацевтична композиція має бути застосована перорально з добовою дозою приблизно 10 мг кладрибіну з дня 1 до приблизно дня 4 кожного місяця протягом індуктивного періоду, і де фармацевтична композиція є фармацевтичною композицією, описаною у WO 2004/087101 або у WO 2004/087100. У ще одному втіленні, винахід передбачає використання кладрибіну відповідно до будьякого з попередніх пунктів, де фармацевтична композиція має бути застосована у поєднанні з інтерфероном-бета. У переважному втіленні, винахід передбачає спосіб лікування розсіяного склерозу, що включає пероральне застосування кладрибіну або його фармацевтичної композиції у пацієнта, що потребує такого лікування, який включає такі етапи: (і) індуктивний період, де застосовують кладрибін або його фармацевтичну композицію, і де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить від приблизно 1,5 мг/кг до приблизно 3,5 мг/кг; (іі) період, вільний від кладрибіну, де кладрибін не застосовують; (ііі) підтримуючий період, де застосовують кладрибін або його фармацевтичну композицію, і де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, є нижчою ніж загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду (і); (iv) період, вільний від кладрибіну, де кладрибін не застосовують. У переважному втіленні, винахід передбачає спосіб лікування розсіяного склерозу, що включає 96260 18 пероральне застосування кладрибіну або його фармацевтичної композиції у пацієнта, що потребує такого лікування, який включає такі етапи: (і) індуктивний період, де застосовують кладрибін або його фармацевтичну композицію, і де загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить від приблизно 0,7 мг/кг до приблизно 1,4 мг/кг; (іі) період, вільний від кладрибіну, де кладрибін не застосовують; (ііі) підтримуючий період, де застосовують фармацевтичну композицію кладрибіну, і де загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, є нижчою ніж загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду (і); (iv) період, вільний від кладрибіну, де кладрибін не застосовують. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає спосіб відповідно до даного винаходу, де етапи (ііі) і (iv) повторюють принаймні один або два рази. У переважному втіленні, винахід передбачає спосіб лікування розсіяного склерозу кладрибіном, де кладрибін застосовують перорально з дотриманням наведених нижче послідовних етапів: (і) застосування кладрибіну, таке, що загальна доза кладрибіну, яка досягається наприкінці індуктивного періоду, становить від приблизно 1,7 мг/кг до приблизно 3,5 мг/кг; (іі) не застосування кладрибіну протягом періоду, вільного від кладрибіну; (ііі) застосування кладрибіну, таке, що загальна доза кладрибіну, яка досягається наприкінці підтримуючого періоду, є нижчою ніж загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду (і); (iv) і, необов'язково, періоду, вільного від кладрибіну, де кладрибін не застосовують. У додатковому переважному втіленні, винахід передбачає спосіб, де індуктивний період триває до приблизно 4 місяців, або до приблизно 3 місяців, або до приблизно 2 місяців. У додатковому переважному втіленні, винахід передбачає спосіб, де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить приблизно 1,7 мг/кг. У додатковому переважному втіленні, винахід передбачає спосіб, де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить приблизно 3,5 мг/кг. У додатковому переважному втіленні, винахід передбачає спосіб, де загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить приблизно 1,4 мг/кг. У додатковому переважному втіленні, винахід передбачає спосіб, де період, вільний від кладрибіну, триває до приблизно 10 місяців, або до приблизно 9 місяців, або до приблизно 8 місяців. У додатковому переважному втіленні, винахід передбачає спосіб, де підтримуючий період триває до приблизно 4 місяців, або до приблизно 3 місяців, або до приблизно 2 місяців. У додатковому переважному втіленні, винахід 19 передбачає спосіб, де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, становить приблизно 1,7 мг/кг. У додатковому переважному втіленні, винахід передбачає спосіб, де загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, становить приблизно 0,7 мг/кг. У додатковому переважному втіленні, винахід передбачає спосіб, де підтримуючий період супроводжується періодом, вільним від кладрибіну. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає спосіб відповідно до даного винаходу, де загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить приблизно 3,5 мг/кг, і загальна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, становить приблизно 1,7 мг/кг. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає спосіб відповідно до даного винаходу, де загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці індуктивного періоду, становить приблизно 1,4 мг/кг, і загальна ефективна доза кладрибіну, що досягається наприкінці підтримуючого періоду, становить приблизно 0,7 мг/кг. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає спосіб відповідно до даного винаходу, де кладрибін має бути застосований перорально з добовою дозою від приблизно 3 до приблизно 30 мг. Уще одному додатковому втіленні, винахід передбачає спосіб відповідно до даного винаходу, де кладрибін має бути застосований перорально з добовою дозою приблизно 10 мг. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає спосіб відповідно до даного винаходу, де кладрибін застосовують перорально від приблизно 1 до приблизно 7 днів на місяць протягом індуктивного періоду. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає спосіб відповідно до даного винаходу, де етап (ііі) повторюють принаймні один або два рази. У ще одному додатковому втіленні, винахід передбачає спосіб відповідно до даного винаходу, де кладрибін має бути застосований у поєднанні з інтерфероном-бета. Приклади Ці скорочення стосуються, відповідно, наведених нижче визначень: кг (кілограм), мкг (мікрограм), мг (міліграм), 96260 20 НЕ (несприятливі ефекти), ЦНС (центральна нервова система), СМР (спинномозкова рідина), EDSS (Expanded Disability Status Scale, розширена шкала інвалідності), SNRS (Scripps Neurologic Rating Scale, неврологічна шкала оцінок за Scripps), ІФН (інтерферон), ММО (мільйон міжнародних одиниць), PC (розсіяний склероз), МРТ (магнітно-резонансна томографія), ППРС (первинно-прогресуючий розсіяний склероз), ПРРС (прогресуючий-рецидивний розсіяний склероз), РРРС (рецидивний-ремітивний розсіяний склероз), ВПРС (вторинно-прогресуючий розсіяний склероз), 2-CdA (2-хлор-2'-дезоксіаденозин або кладрибін), МО (міжнародна одиниця). Ефективність і безпечність перорального застосування кладрибіну, у кінцевому підсумку, багатодозового застосування, відповідно до даного винаходу можуть бути оцінені, наприклад, при дотриманні нижченаведеного протоколу. Приклад 1. Пероральне застосування кладрибіну при лікуванні рецидивних форм PC Було проведене дослідження 60 пацієнтів із рецидивними формами клінічно визначеного розсіяного склерозу. Кожного пацієнта спочатку обстежували на нормальне функціонування печінки, нирок та кісткового мозку, щоб встановити вихідні рівні. Пацієнтів вибирали серед чоловіків або жінок у віці від 18 до 55 років, які мали один або більше рецидивів у межах попередніх 12 місяців. Жінки-пацієнтки були не вагітними жінками. Пацієнтів випадковим чином призначали в одну з терапевтичних груп, перерахованих нижче у таблиці 1. Таблиця 1 Група 1 2 3 2-CdA 1,75 мг/кг 3,5 мг/кг Кожен із пацієнтів у групах 2 і 3 одержував 3 мг або 10 мг 2-CdA (1, 2 або 3 прийоми на день, в залежності від маси тіла пацієнта), поєднаного з циклодекстриновою композицією, як описано у WO 2004/087101, приклад 3. Композиції препаратів кладрибіну у таблетках з 3 мг або 10 мг 2-CdA, що містять гідроксипропіл-бета-циклодекстрин, перераховані нижче у таблиці 2. Таблиця 2 Назва інгредієнтів Формула, мг/таблетку Кладрибін-2-гідроксипропіл-153,75, еквівалент 10 мг 2-CdA циклодекстриновий комплекс* Порошок сорбіту 44,25 Стеарат магнію (рослинного походження) 2,00 Всього 200,00 Формула, мг/таблетку 30,60, еквівалент 3 мг 2-CdA 68,40 1,00 100,00 * Кладрибін комплексують і ліофілізують з 2-гідроксипропіл--циклодекстрином в окремому процесі, як описано у WO 2004/087101. 21 96260 Приклади схем застосування для індуктивного періоду, що залежать від маси тіла пацієнта, наведені нижче у таблицях 3 і 4 для цільових доз 22 1,75 мг/кг і 3,5 мг/кг, відповідно. Для підтримуючого періоду придатним є приклад схеми застосування таблиці 3. Таблиця 3 Діапазон маси тіла і (кг) пацієнтів Мін. 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 Середній діапазон 42,5 47,5 52,5 57,5 62,5 67,5 72,5 77,5 82,5 87,5 92,5 97,5 102,5 107,5 112,5 117,5 Загальна цільова доза Кількість таблеток (10 мг)/ індуктивний пері(кг), еквівалентна 1,75 од мг/кг Макс. Мін. Макс. Місяць 1 Місяць 2 Всього 44,9 49,9 54,9 59,9 64,9 69,9 74,9 79,9 84,9 89,9 94,9 99,9 104,9 109,9 114,9 119,9 28 31,5 35 38,5 42 45,5 49 52,5 56 59,5 63 66,5 70 73,5 77 80,5 31,4 34,9 38,4 41,9 45,4 48,9 52,4 55,9 59,4. 62,9 66,4 69,9 73,4 76,9 80,4 83,9 4 4 5 5 5 6 6 7 7 7 8 8 9 9 9 10 3 4 4 5 5 5 6 6 6 7 7 8 8 9 9 9 7 8 9 10 10 11 12 13 13 14 15 16 17 18 18 19 Таблиця 4 Діапазон маси тіла пацієнтів (кг) Мін. 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 Сер. діапазон 42,5 47,5 52,5 57,5 62,5 67,5 72,5 77,5 82,5 87,5 92,5 97,5 102,5 107,5 112,5 117,5 Загальна цільова доза (кг), еквівалентна 3,5 мг/кг Кількість таблеток (10 мг)/індуктивний період Макс. Мін. Макс. Місяць 1 Місяць 2 Місяць 3 Місяць 4 Всього 44,9 49,9 54,9 59,9 64,9 69,9 74,9 79,9 84,9 89,9 94,9 99,9 104,9 109,9 114,9 119,9 56 63 70 77 84 91 98 105 112 119 126 133 140 147 154 161 62,9 69,9 76,9 83,9 90,9 97,9 104,9 111,9 118,9 125,9 132,9 139,9 146,9 153,9 160,9 167,9 4 4 5 5 6 6 6 7 7 7 8 8 9 9 10 10 4 4 4 5 5 6 6 7 7 7 8 8 8 9 9 10 3 4 4 5 5 5 6 6 7 7 7 8 8 9 9 9 3 4 4 4 5 5 6 6 6 7 7 8 8 8 9 9 14 16 17 19 21 22 24 26 27 28 30 32 33 35 37 38 У групі 1 пацієнти одержували плацебо (сольовий розчин) протягом 4 місяців, що супроводжувалося 8 місяцями без терапії. У групі 2 пацієнти одержували щоденний пероральний прийом кладрибіну протягом приблизно 5 днів на місяць протягом 2 місяців (індуктивний період) у вигляді 2-СdА-циклодекстринової композиції, так що загальна ефективна доза, застосована наприкінці перших 2 місяців, приблизно дорівнювала 0,7 мг/кг (загальна доза приблиз но 1,75 мг/кг при біодоступності приблизно 40%); що супроводжувалося застосуванням плацебо протягом 2 місяців і супроводжувалося 8 місяцями без терапії. У групі 3 пацієнти одержували щоденний пероральний прийом кладрибіну протягом приблизно 5 днів на місяць протягом 4 місяців (індуктивний період) у вигляді 2-СdА-циклодекстринової композиції, так що загальна ефективна доза, застосована наприкінці перших 4 місяців, приблиз 23 но дорівнювала 1,4 мг/кг (загальна доза приблизно 3,5 мг/кг при біодоступності приблизно 40%); що супроводжувалося 8 місяцями без терапії. Починаючи з 13 місяця, всі три групи пацієнтів одержували повторну терапію з кладрибінциклодекстриновою композицією протягом приблизно 5 днів на місяць протягом 2 місяців (підтримуючий період) з нижчою дозою (так що загальна ефективна доза, застосована наприкінці перших 2 місяців, приблизно дорівнювала 0,7 мг/кг), що супроводжувалося 10 місяцями без терапії. Нарешті, починаючи з 25 місяця, всі групи пацієнтів одержували повторну терапію з кладрибін-циклодекстриновою композицією протягом приблизно 5 днів на місяць протягом 2 місяців (підтримуючий період) з нижчою дозою (так що загальна ефективна доза, застосована наприкінці перших 2 місяців, приблизно дорівнювала 0,7 мг/кг), що супроводжувалося ще 10 місяцями без терапії. Пацієнтів спостерігали, щоб визначити, чи є Комп’ютерна верстка Мацело В. 96260 24 будь-яке прогресування або поліпшення ушкоджень мозку, пов'язаних із прогресуванням PC, за допомогою дослідження методом МРТ і неврологічного обстеження, як описано у Miller et al, 1996, див. вище; Evans et al., 1997, див. вище; Sipe et al, 1984, див. вище; і Mattson, 2002, див. вище. Всі пацієнти мали визначений вихідний рівень і дослідження методом МРТ (головний або спинний мозок, відповідно до локалізації ушкоджень) на 12 місяць. Контролювали прогресування інвалідності у пацієнтів та час появи першого рецидиву, а також частку пацієнтів без рецидивів через 24 місяці. У пацієнтів контролювали маркери лімфоцитів та кількість моноцитів. Пацієнти у групах 2 і 3 мали зменшення ушкоджень мозку. Ці дані свідчать, що режим застосування 2CdA, який полягає у послідовності індуктивної терапії і підтримуючих терапій, є ефективним у зменшенні ушкоджень мозку, і при цьому не спостерігаються ніякі тяжкі несприятливі ефекти. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601