Тверда дисперсія рифаксиміну

Реферат: Винахід належить до фармацевтики та медицини і стосується твердої дисперсії рифаксиміну, що містить рифаксимін і фармацевтично прийнятний носій. Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить тверду дисперсію рифаксиміну, та способу лікування і/або запобігання мікробній інфекції із застосуванням твердої дисперсії рифаксиміну. UA 110199 C2 (12) UA 110199 C2 UA 110199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Дійсний винахід стосується твердої дисперсії рифаксиміну, яка підвищує розчинність рифаксиміну і поліпшує шлунково-кишкову доступність, і процесу одержання такої твердої дисперсії. Він також стосується фармацевтичних композицій, що містять тверду дисперсію рифаксиміну. Антибіотик рифаксимін спочатку був розкритий у патенті Італії № 1154655. Споріднений патент США № 4341785, Marchi et al., розкриває похідні імідазо-рифаміцину з антибактеріальними властивостями і пов'язаний процес для їхнього одержання. Патент US '785 також розкриває фармацевтичну антибактеріальну композицію і спосіб її застосування для антибактеріального лікування захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Рифаксимін є переважно несистемним, напівсинтетичним антибіотиком, який не абсорбується, спорідненим з рифаміцином. Антимікробний спектр включає більшість грампозитивних і грамнегативних бактерій, як аеробів, так і анаеробів. Рифаксимін схвалений у деяких країнах для лікування патологій, етіологія яких частково або повністю зумовлена гострими і хронічними кишковими інфекціями, які підтримуються грампозитивними і грамнегативними бактеріями, із синдромами діареї, зміненої кишкової мікрофлори, подібних до діареї нападів влітку, діареї мандрівників і ентероколіту, перед- і післяопераційної профілактики інфекційних ускладнень у гастроентерологічній хірургії; і як допоміжний засіб в терапії гіперамоніємії. Рифаксимін у даний час продається у вигляді 200 мг таблеток від діареї мандрівників під торговою назвою "Xifaxan”. Переваги рифаксиміну для лікування цих інфекцій подвійні: (1) мішень-орієнтована доставка антибіотика; і (2) поліпшена переносимість порівняно з іншими способами лікування. Рифаксимін практично нерозчинний у воді і фактично не розчиняється в шлунковокишковому тракті (ШКТ). Відносна нерозчинність рифаксиміну також призводить до його незначної системної абсорбції. Менше 0,5 % лікарського засобу всмоктується в кров'яне русло при пероральному введенні. Відомо, що рифаксимін ефективний для лікування інфекцій, локалізованих у кишечнику, але не відома його застосовуваність для лікування системних інфекцій, викликаних інвазивними організмами. За допомогою підвищення розчинності рифаксиміну, можна значно зменшити дозу, тим самим роблячи його більш придатним для дотримання пацієнтом режиму терапії. Існує необхідність розробки рифаксиміну у формі, яка підвищить його розчинність і поліпшить шлунково-кишкову доступність. В WO 2010067072, Ghagare et al., розкривається комплекс рифаксиміну для підвищення розчинності рифаксиміну, що, внаслідок цього, підвищує його біодоступність в організмі. Отримали тверду дисперсію рифаксиміну, яка напрочуд підвищує розчинність і шлунковокишкову доступність рифаксиміну. Об'єктом дійсного винаходу є забезпечення твердої дисперсії рифаксиміну. Тверда дисперсія рифаксиміну містить рифаксимін і фармацевтично прийнятний носій. В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія рифаксиміну підвищує розчинність рифаксиміну в порівнянні з еквівалентною кількістю рифаксиміну. Інший варіант здійснення стосується твердої дисперсії рифаксиміну, де розчинність рифаксиміну збільшена більш ніж на 30 %. В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія рифаксиміну підвищує шлунково-кишкову доступність у порівнянні з еквівалентною кількістю рифаксиміну. Інший варіант здійснення стосується твердої дисперсії рифаксиміну, де розчинність рифаксиміну у твердій дисперсії підвищується в порівнянні з еквівалентною кількістю рифаксиміну, що зберігає при цьому еквівалентну проникність у порівнянні з еквівалентною кількістю рифаксиміну. В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія рифаксиміну підвищує як розчинність, так і шлунково-кишкову доступність рифаміксину. Інший варіант здійснення стосується процесу одержання твердої дисперсії рифаксиміну. Інший варіант здійснення стосується фармацевтичної композиції, яка включає тверду дисперсію рифаксиміну. Інший варіант здійснення стосується фармацевтичної композиції, яка включає стійку тверду дисперсію, що містить терапевтично ефективну кількість рифаксиміну, яка забезпечує підвищену розчинність рифаксиміну і поліпшену шлунково-кишкову (ШКТ) доступність у порівнянні з еквівалентною дозою рифаксиміну в комерційно доступній таблетці або з еквівалентною дозою рифаксиміну в простому розчині, наприклад, у воді або фізіологічному розчині, який приймається перорально. 1 UA 110199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інший варіант здійснення стосується способу лікування і/або попередження мікробної інфекції, який включає введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості твердої дисперсії рифаксиміну. Інший варіант здійснення стосується фармацевтичної композиції, яка включає стійку тверду дисперсію, що містить терапевтично ефективну кількість рифаксиміну, яка вводиться з різною частотою або однократно щодня пацієнту, що страждає від діареї мандрівників, печінкової енцефалопатії, інфекційної діареї, дивертикульозу, антибактеріальної профілактики перед операцією на ободовій кишці, синдрому подразненого кишечнику, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, діареї, зумовленої бактерією Clostridum difficile, надмірного бактеріального росту в тонкому кишечнику, профілактики діареї мандрівників, дизентерії, паучиту, пептичної виразки, хірургічної профілактики і шлункової диспепсії у дозі, з частотою і тривалістю прийому, що достатні для забезпечення позитивного ефекту в пацієнта. Ще один варіант здійснення стосується фармацевтичної композиції, яка включає стійку тверду дисперсію, що містить терапевтично ефективну кількість рифаксиміну, яка вводиться у поєднанні з другим фармацевтично активним засобом. Інший варіант здійснення стосується фармацевтичної композиції з модифікованим вивільненням, яка включає стійку тверду дисперсію, що містить терапевтично ефективну кількість рифаксиміну, яка вводиться у поєднанні з другим фармацевтично активним засобом. Дійсний винахід стосується твердої дисперсії рифаксиміну, що включає рифаксимін і фармацевтично прийнятний носій, яка підвищує розчинність і шлунково-кишкову доступність рифаксиміну; і процесу одержання такої твердої дисперсії. Він також стосується фармацевтичної композиції, яка включає тверду дисперсію рифаксиміну, що містить терапевтично ефективну кількість рифаксиміну, яка підвищує розчинність рифаксиміну і його шлунково-кишкову доступність. Технології підвищення розчинності лікарського засобу включають хімічну модифікацію, таку як утворення пролекарств або солей; фізичну модифікацію, таку як тверді дисперсії, нанокристали і наночастинки, співкристали і завантаження на пористі структури; зміна складу розчинника, наприклад регулювання рН, співрозчинники і змочувальні агенти; системи-носії, такі як циклодекстрини, комплекси включення, ліпосоми, полімерні міцели, емульсії, мікроемульсії та амфіфільні полімери, дисперсії поверхнево-активних речовин, дуже тонке подрібнення за допомогою колоїдних, вихрових млинів і т.п. Технологія твердої дисперсії неодноразово виявлялася найбільш широко застосовуваною технологією поліпшення розчинності слаборозчинних активних фармацевтичних інгредієнтів, оскільки вона є простою, економічною й вигідною. Переваги твердих дисперсій полягають у збільшеній змочуваності завдяки диспергуванню в гідрофільному носії; зменшеному розмірі частин лікарського засобу, і отже збільшеній площі поверхні в двохфазних твердих дисперсіях; зменшеному ступеню кристалічності або утворення аморфних систем. Тверда дисперсія може бути однією фазою, такою як кристалічні розчини заміщення або впровадження або аморфні розчини; або вона може бути двохфазною системою, такою як евтектики, дисперсії кристалічного лікарського засобу й аморфного носія або дисперсії аморфного лікарського засобу й аморфного носія. Тверді розчини являють собою одну фазу, що отримана внаслідок диспергування двох сполук одна в одній на молекулярному рівні. Різні способи утворення твердої дисперсії включають традиційний спосіб холодного плавлення, високотемпературну екструзію, агломерацію плавленням, meltrex; співосадження, випарювання розчинника, як вакуумне сушіння, сушіння за допомогою електроплитки, повільне випарювання за низької температури, роторне випарювання, сушіння розпиленням, сушіння виморожуванням, сушіння центрифугуванням і сушіння за допомогою надкритичного флюїду. Визначення Вираз "рифаксимін", що використовується в дійсному документі, стосується рифаксимінової основи, її фармацевтично прийнятних солей, поліморфу(ів), сольвату(ів), гідрату(ів), енантіомеру(ів), якщо не зазначене інше. "Терапевтично ефективна кількість" означає ту кількість активного засобу, яка зупиняє або зменшує розвиток стану, що підлягає лікуванню, або яка іншим способом повністю або частково лікує або діє на стан паліативно. Фахівець у даній галузі може легко визначити таку кількість за допомогою загальноприйнятного виконання дослідження без надмірних витрат. Вираз "тверда дисперсія" означає тонкодисперсний розподіл одного або декількох компонентів, наприклад активної речовини типу рифаксиміну, в інертному твердому або напівтвердому носії, що підвищує змочуваність і/або розчинність; він також охоплює напівтверді дисперсії. Активна речовина може бути присутня у молекулярній диспергованій формі, тобто як 2 UA 110199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 твердий розчин, у тонкодисперсній кристалічній формі, у склоподібній аморфній фазі або диспергованою, як тонкодисперсний аморфний порошок. Евтектичні суміші, тобто кристалічні структури з активних речовин і носіїв, також включаються у визначення "тверді дисперсії". "Розчинність" означає розчинність рифаксиміну у водному середовищі, такому як вода, буфер, рідина, що імітує шлунково-кишкову, шлунково-кишкова рідина і т.п. "Склад" або "композиція", як вираз, що використовується в дійсному документі, означає композицію матеріалів, що включає рифаксимін й інші компоненти, такі як наповнювачі, стабілізатори, диспергатори, поверхнево-активні речовини і т.п. Під "фармацевтично прийнятним" мається на увазі носій, складений з матеріалу, що не є ані біологічно, ані іншим способом небажаним. "Процес введення" або "введення" стосується забезпечення медичною сполукою пацієнта, який потребує цього. "Частота" введення стосується того, як часто даються ліки, якщо призначаються повторні дози; наприклад, ліки можуть вводитися щодня. "Тривалість" стосується періоду часу, протягом якого вводяться повторні дози. "Модифіковане вивільнення" означає систему доставки лікарського засобу, що вивільняє лікарський засіб із заданою швидкістю, місцево або системно, протягом визначеного періоду часу. Іншими словами, модифіковане вивільнення відрізняється від миттєвого вивільнення. Модифіковане вивільнення може використовуватися по черзі з пролонгованим вивільненням, запрограмованим вивільненням, регульованим у часі вивільненням, подовженим вивільненням, уповільненим вивільненням, контрольованим вивільненням, відстроченим вивільненням, що пульсує вивільненням і іншими формами такого дозування. Тверда дисперсія рифаксиміну містить рифаксимін і фармацевтично прийнятний носій. Вона додатково містить поверхнево-активні речовини, емульгатори, стабілізуючі засоби і т.п. При отриманні твердої дисперсії використовується розчинник, який необхідно видалити. Рифаксимін і фармацевтично прийнятний носій можуть бути присутні у різних співвідношеннях. Вибір носія і розчинника залежить від хімічних властивостей рифаксиміну. Найбільш важливими критеріями вибору є здатність носіїв змішуватися і добра стійкість під час процесів виробництва твердої дисперсії і зберігання після цього. Фармацевтично прийнятні носії, що використовуються для одержання твердої дисперсії рифаксиміну, включають без обмеження сечовину, цукор, органічні кислоти, поліетиленгліколь, повідон, коповідон, поліметакрилати, полівінілацетат, похідні целюлози, носії, що самоемульгуються, полоксамер, гліцерилбегенат (Компрітол), гелуцир (поліетиленглікольне похідне моногліцериду, тобто ПЕГ-ільований моногліцерид), вітамін E, такий як токоферол, токотриеноли; поліетилен або поліоксиетиленовий складний ефір гідроксистеаринової кислоти, такий як солютол HS, поліоксилгліцериди, такі як лабрафіл, гелуцир 44/14, лабрасол; поліетоксильована рицинова олія, така як кремофор, або будь-які їх комбінації. Розчинники включають без обмеження воду, диполярний апротонний розчинник, поліетиленгліколь, ефір поліетиленгліколю, поліетиленгліколеве похідне моно- або дигліцериду, буфери, водорозчинні органічні розчинники, органічні розчинники або будь-яку їх комбінацію. Поверхнево-активні речовини включають без обмеження поліоксилгліцериди, такі як лабрафіл, гелуцир 44/14, Лабрасол; поліетоксильовану рицинову олію, таку як Кремофор RH40, Кремофор ELP, Полісорбат 80 HP або Вітамін E TPGS і т.п., або будь-яку їх комбінацію. Олії включають без обмеження середньоланцюговий тригліцерид, рицинову олію, середньоланцюговий моногліцерид, середньоланцюговий дигліцерид, харчові рослинні олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія або соєва олія, або будь-яку їх комбінацію. Альтернативно, олія може бути іншою, ніж гліцерид; наприклад, олія може бути вуглеводневою олією або силіконовою олією і т.п. або будь-якими їх комбінаціями. Емульгатори включають без обмеження ліпіди і фосфоліпіди, такі як лецитин. Лецитин може бути лецитином з високим вмістом фосфатидилхоліна, лецитином з низьким вмістом фосфатидилхоліна і т.п. або будь-якою їх комбінацією. Стабілізуючі засоби включають без обмеження антиоксиданти, підлуговуючий засіб, pН модифікатор, речовини, що запобігають кристалізації, або будь-які їх комбінації. Тверда дисперсія рифаксиміну містить рифаксиміну від близько 0,1 % до 90 % за вагою від загальної ваги твердої дисперсії. Терапевтична доза змінюється відповідно до ваги тіла і гостроти патології; щоденна доза складає до 2400 мг, що вводиться як одноразова доза або розділена на 2 або 3 або більше доз. Вищезгадані приклади являють собою ілюстративні варіанти здійснення даного винаходу і є лише зразковими. Фахівець у даній галузі може створити варіації та модифікації без відхилення 3 UA 110199 C2 від сутності й обсягу дійсного винаходу. Передбачається, що всі такі модифікації та варіації включаються в обсяг дійсного винаходу. Інгредієнти Рифаксимін Повідон Коповідон Полоксамер Поліетилен-гліколь α TPGS Твін 80 Спан 20 Спирти Вода 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 600 г 600 г 2 100 г 200 г Приклади 4 5 600 г 600 г 3 100г 300г 6 600 г 350 г 7 600 г 400 г 8 100 г 500 г 100 г 20 г 300г 400 г 50 г q.s. 45 г q.s. q.s. q.s. q.s. Вищевказані приклади одержують в такі способи. Приклад 1: Тверда дисперсія шляхом злиття Процедура 1. Просіяти всі інгредієнти через придатне сито. 2. Розплавити зважену кількість повідону. 3. Додати рифаксимін до вищевказаної розплавленої порції повідону при перемішуванні. 4. Остудити масу при кімнатній температурі, потім подрібнити і пропустити через необхідне сито. Приклади 2: Тверда дисперсія шляхом техніки випарювання розчинника Процедура 1. Просіяти всі інгредієнти через придатне сито. 2. Розчинити рифаксимін, повідон і полоксамер у спирті при перемішуванні. 3. Випарити вищевказану суміш. 4. Зіскребти вищевказану масу, потім подрібнити і пропустити через необхідне сито. Приклади 3: Тверда дисперсія шляхом техніки випарювання розчинника Процедура 1. Просіяти всі інгредієнти через придатне сито. 2. Розчинити рифаксимін і повідон у спирті при перемішуванні. 3. Випарити вищевказану суміш. 4. Зіскребти вищевказану масу, потім подрібнити і пропустити через необхідне сито. Приклад 4: Тверда дисперсія шляхом застосування техніки екструзії гарячого розплаву із застосуванням водорозчинних полімерів Процедура 1. Просіяти всі інгредієнти через придатне сито. 2. Рівномірно перемішати всі просіяні матеріали. 3. Додати вищевказану суміш у екструдер гарячого розплаву і зібрати екструдат. 4. Подрібнити вищевказаний екструдат і пропустити через необхідне сито. Приклад 5: Тверда дисперсія шляхом застосування техніки екструзії гарячого розплаву із застосуванням водорозчинних полімерів і пластифікатора Процедура 1. Просіяти всі інгредієнти через придатне сито. 2. Рівномірно перемішати всі просіяні матеріали. 3. Додати вищевказану суміш у екструдер гарячого розплаву і зібрати екструдат. 4. Подрібнити вищевказаний екструдат і пропустити через необхідне сито. Приклад 6: Тверда дисперсія шляхом застосування техніки екструзії гарячого розплаву із застосуванням водорозчинних полімерів і поверхнево-активної речовини Процедура 1. Просіяти всі інгредієнти через придатне сито. 2. Рівномірно перемішати всі просіяні матеріали. 3. Додати вищевказану суміш у екструдер гарячого розплаву і зібрати екструдат. 4. Подрібнити вищевказаний екструдат і пропустити через необхідне сито. Приклад 7: Тверда дисперсія шляхом застосування техніки співосадження Процедура 1. Просіяти всі інгредієнти через придатне сито. 4 UA 110199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2. Розчинити зважену кількість рифаксиміну, повідону і Спан 20 у спирті при перемішуванні. 3. Додати до вищезгаданого розчину воду при перемішуванні для утворення осаду. 4. Висушити осад, подрібнити і пропустити через необхідне сито. Приклад 8: Тверда дисперсія шляхом застосування техніки випарювання розчинника Процедура 1. Просіяти всі інгредієнти через придатне сито. 2. Розчинити зважену кількість рифаксиміну і поліетиленгліколю в спирті при перемішуванні. 3. Випарити вищезгадані суміші із застосуванням роторного випарника. 4. Зіскребти вищевказану масу, потім подрібнити і пропустити через необхідне сито. Тверда дисперсія рифаксиміну забезпечує більш високу розчинність рифаксиміну і поліпшує шлунково-кишкову (ШКТ) доступність у порівнянні з еквівалентною дозою рифаксиміну в комерційно доступній таблетці або лікарській формі, або з еквівалентною дозою рифаксиміну в простому розчині, наприклад, у воді або фізіологічному розчині, або рідині, що імітує шлунковокишкову, або буфері, що приймається перорально. Збільшення розчинності складає більше 30 %. Інший варіант здійснення стосується різних способів добору, а також способів й підготовок аналізів, які передбачають для посилення розчинення важкорозчинних лікарських засобів. Ці способи аналізу включають дослідження розчинення, дослідження розчинності при насиченні, дослідження змочуваності, дослідження проникності, дослідження дифракції рентгенівських променів і т.д. Дослідження розчинності показує, що розчинність чистого рифаксиміну в трис-фосфатному буфері з pН 6,8 і в очищеній воді складає 0,01 мг/мл і менше 10 мкг/мл, відповідно, тоді як розчинність твердої дисперсії, отриманої з застосуванням рифаксиміну, полоксамеру 188 і повідону (1:1:2), у трис-фосфатному буфері з pН 6,8 і очищеній воді складає 0,23 мг/мл і 0,38 мг/мл, відповідно. Подібним чином розчинність твердої дисперсії, отриманої з застосуванням рифаксиміну і повідону (1:3), у трис-фосфатному буфері з pН 6,8 і очищеній воді складає 0,35 мг/мл і 0,38 мг/мл, відповідно. Отже, є збільшення розчинності твердої дисперсії рифаксиміну, що призводить до поліпшеної шлунково-кишкової доступності, тобто без збільшення в системній абсорбції, що очевидно з дослідження клітинної проникності. Дослідження проникності для рифаксиміну і твердої дисперсії рифаксиміну із застосуванням клітин MDCK (клітини нирки собаки Mardin Darby) Помістити 10 мкмоль кінцевої концентрації рифаксиміну і твердої дисперсії рифаксиміну з апікального боку планшетів transwell з культурою клітин MDCK. Слід використовувати три лунки на зразок. Планшети поміщають у струшуючу водяну баню при 37 °C на 2 години. Відібрати по 20 мкл з апікального і 100 мкл із базолатерального боку для підготовки зразків у 0 і 180 хв. Lucifer Yellow застосовують як маркер для того, щоб побачити цілісність моношару клітин. Пропроналол застосовують як маркер проникності. Виявлено, що цілісність моношару клітин MDCK є придатною, як установлено за допомогою Lucifer Yellow. Відносна площа моношару з апікального боку залишається 100 % навіть після 2 годин. Кількість рифаксиміну, що може розпізнаватися, не була виявлена з базолатерального боку transwell, що тим самим відображає відсутність видимої проникності (оскільки початкове значення складає 0, ми не змогли обчислити PAPP через рівняння). Тверда дисперсія і композиції, що містять тверду дисперсію рифаксиміну, є переважними, оскільки рифаксимін є антибіотиком, що діє місцево; отже, можливо забезпечити більш високі рівні в кишечнику. До того ж дозу рифаксиміну, яку звичайно застосовують для лікування різних патогенних захворювань, можна зменшити, оскільки мінімальна пригнічувальна концентрація (in vitro) рифаксиміну для різних організмів набагато менша, ніж концентрація рифаксиміну у фекаліях. Після перорального введення 400 мг 14C-рифаксиміну здоровим добровольцям приблизно 97 % дози виявили у фекаліях, практично повністю у вигляді незміненого лікарського засобу, і 0,32 % виявили в сечі. Мінімальну пригнічувальну концентрацію (MIC) визначають як найнижчу концентрацію рифаксиміну, що повністю пригнічує видимий ріст (дрібнозернисте, ледь помітне помутніння або одиночну колонію не будуть брати до уваги). 5 UA 110199 C2 Таблиця 1 MIC90 рифаксиміну для відібраних кишкових патогенів Патоген № штамів 9 54 93 56 75 97 40 46 36 403 74 21 Campylobacter jejuni Clostridium difficile Escherichia coli Enteroaggregative Enterotoxigenic Helicobacter pylori Salmonella species Shigella species Vibrio cholerae Yersinia enterocolitica Інші 5 10 15 20 25 30 35 40 MIC90 мкг/мл 32 128 128 128 32 32 4 (MIC50) 64 64 4 16 4 Дозу рифаксиміну у формі твердої дисперсії можна зменшувати згідно з збільшуванням її розчинності. Для оцінки антимікробної дії твердої дисперсії рифаксиміну в порівнянні з чистим рифаксиміном застосовують кількісний спосіб (метод дифузії). Вимірювання діаметрів зон дає оцінку чутливості бактерії до антимікробних сполук. Визначення антимікробної активності рифаксиміну і твердої дисперсії рифаксиміну із застосуванням чашкового методу або лункового планшетного способу Приготувати поживне агарове середовище на дистильованій воді і простерилізувати це середовище в автоклаві при 121 °C протягом 15 хвилин. Перенести це середовище асептично в стерильні чашки Петрі, дати середовищу застигнути протягом декількох хвилин. Після застигання внести тест-мікроорганізм, тобто E. coli (100 мкл), у кожну чашку і розподілити цю культуру за допомогою шпателя. Приготувати лунку в чашці за допомогою пробійника. Додати 200 мкл досліджуваного зразка (рифаксиміну і твердої дисперсії рифаксиміну) у кожну лунку асептично; інкубувати цю чашку в термостаті при 37 °C протягом 24 годин і потім оглянути зону пригнічення навколо лунки. Рифаксимін після 24 годин показує дуже незначну область зони пригнічення, у той час як тверда дисперсія рифаксиміну з повідоном (1:3) і тверда дисперсія рифаксиміну з полоксамером і повідоном (1:1:2) показує область зони пригнічення 15 мм і 10 мм, відповідно. Тверду дисперсію рифаксиміну дійсного винаходу можна скласти у твердий, напівтвердий або рідкий препарати разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем(ами), у таблетки (одношарові таблетки, багатошарові таблетки, мінітаблетки, біоадгезивні таблетки, каплети, матриксні таблетки, таблетку усередині таблетки, мукоадгезивні таблетки, таблетки з модифікованим вивільненням, таблетки з пульсуючим вивільненням, таблетки з регульованим у часі вивільненням, відстроченого вивільнення, контрольованого вивільнення, подовженого вивільнення і таблетки уповільненого вивільнення), пігулки, гранули, зерна, композиції уповільненого вивільнення, драже, пастилки, капсули тверді та м'які або м'які желатинові капсули, заповнені рідиною, мікрокапсули, мінітаблетки, таблетки в капсулах і мікросферах, матриксні композиції, осмотичні композиції, біоадгезивні композиції, порошок/пігулки/зерна для суспензії, порошок, розчини, суспензії, саше або емульсії і т.п. Композиція, що містить тверду дисперсію рифаксиміну, може містити фармацевтично прийнятні наповнювачі, що включають без обмеження зв'язувальні засоби, розріджувачі, змащувальні засоби, гліданти і поверхнево-активні засоби. Кількість використаної добавки буде залежати від того, яка кількість активного засобу повинна застосовуватися. Один наповнювач може виконувати більше однієї функції. Зв'язувальні засоби включають без обмеження крохмалі, такі як картопляний крохмаль, пшеничний крохмаль, кукурудзяний крохмаль; мікрокристалічну целюлозу; целюлози, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза (HPMC), етилцелюлоза, натрійкарбоксиметил целюлоза; натуральні камеді типу гуміарабіку, альгінової кислоти, гуарової камеді; рідку глюкозу, декстрин, повідон, сироп, поліетиленоксид, полівінілпіролідон, полі-N-вініламід, поліетиленгліколь, желатин, поліпропіленгліколь, трагакант, їх комбінації й інші матеріали, відомі фахівцю в даній галузі, і їх суміші. 6 UA 110199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Можна використовувати заповнювачі або розріджувачі, що включають без обмеження кондитерський цукор, ущільнений цукор, декстрати, декстрини, декстрозу, фруктозу, лактит, маніт, сахарозу, крохмаль, лактозу, ксиліт, сорбіт, тальк, мікрокристалічну целюлозу, кальцію карбонат, кальцію фосфат двохосновний або триосновний, кальцію сульфат і т.п. Змащувальні засоби можна вибрати без обмеження з загально відомих у даному рівні техніки, таких як магнію, алюмінію, або кальцію, або цинку стеарат, поліетиленгліколь, гліцерилбегенат, мінеральна олія, натрію стеарилфумарат, стеаринова кислота, гідрогенізована рослинна олія і тальк. Гліданти включають без обмеження діоксид кремнію, магнію трисилікат, порошкоподібну целюлозу, крохмаль, тальк і триосновний фосфат кальцію, силікат кальцію, силікат магнію, колоїдний діоксид кремнію, гідрогель кремнію й інші матеріали, відомі фахівцю в даній галузі. Композиції, що містять тверду дисперсію рифаксиміну, можуть необов'язково містити поверхнево-активний засіб. Переважний поверхнево-активний засіб є coполімерами, складеними з центрального гідрофобного ланцюга з поліоксипропілену (полі(пропіленоксид)) і поліоксиетилену (полі(етиленоксид)), що добре відома як полоксамер. Однак також можуть використовувати інші поверхнево-активні засоби, такі як діоктилнатрійсульфосукцинат (DSS), триетаноламін, лаурилсульфат натрію (SLS), поліоксиетиленсорбітан і похідні полоксалколу, четвертинні амонієві солі або інші фармацевтично прийнятні поверхнево-активні засоби, які відомі фахівцю в даній галузі. Інший варіант здійснення стосується фармацевтичних композицій з модифікованим вивільненням для перорального застосування, що містять тверду дисперсію рифаксиміну. Інший варіант здійснення стосується різних комбінацій композиції миттєвого вивільнення, що містить тверду дисперсію рифаксиміну, і композиції з модифікованим вивільненням, що містить тверду дисперсію рифаксиміну. Фармацевтична лікарська форма, що містить тверду дисперсію рифаксиміну, може необов'язково мати одне або кілька покриттів, таких як плівкове покриття, цукрове покриття, ентеросолюбільне покриття, біоадгезивне покриття й інші покриття, відомі в даному рівні техніки. Ці покриття допомагають фармацевтичним композиціям вивільняти лікарський засіб у необхідному місці дії. В одному прикладі додаткове покриття охороняє лікарську форму від контакту з ротом або стравоходом. В іншому прикладі додаткове покриття залишається неушкодженим до досягнення тонкого кишечнику (наприклад, ентеросолюбільне покриття). Передчасній експозиції біоадгезивного шару або розчиненню фармацевтичної лікарської форми в роті можна запобігти за допомогою шару або покриття гідрофільними полімерами, такими як HPMC або желатин. Необов'язково, Eudragit FS 30D або інший придатний полімер або засіб може бути включений в композицію покриття, аби уповільнити вивільнення лікарського засобу для забезпечення вивільнення лікарського засобу в ободовій кишці. Ці шари покриття містять один або декілька наповнювачів, відібраних із групи, яка містить покриваючі засоби, замутнювачі, засоби, що маскують смак, заповнювачі, глянцювальні засоби, забарвлювальні засоби, засоби, що перешкоджають прилипанню і т.п. Покриваючі засоби, які придатні в процесі нанесення покриття, включають без обмеження полісахариди, такі як мальтодекстрин, алкілцелюлози, такі як метил- або етилцелюлоза, гідроксиалкілцелюлози (наприклад, гідроксипропілцелюлоза або гідроксипропілметилцелюлози); полівінілпіролідон, гуміарабік, кукурудзу, сахарозу, желатин, шелак, фталатацетилцелюлози, ліпіди, синтетичні смоли, акрилові полімери, опадрай, полівініловий спирт (PVA), сополімери вінілпіролідона і вінілацетату (наприклад, які реалізують під торговою назвою Plasdone) і полімери на основі метакрилової кислоти, такі як, реалізують під торговою назвою Eudragit. Їх можна наносити з водних або безводних систем або комбінацій водних і безводних систем у залежності від конкретного випадку. Разом із плівкоутворювачами для одержання плівок, що відповідають вимогам, можна включати добавки. Такі добавки можуть включати пластифікатори, такі як дибутилфталат, триетилцитрат, поліетиленгліколь (PEG) і т.п., засоби, що перешкоджають прилипанню, такі як тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію і колоїдний діоксид кремнію і т.п., поверхнево-активні речовини, такі як полісорбати і лаурилсульфат натрію, заповнювачі, такі як тальк, осаджений карбонат кальцію, глянцювальні засоби, такі як бджолиний віск, карнаубський віск, синтетичний хлорований віск і засобизамутнювачі, такі як діоксид титана і т.п. Усі ці наповнювачі можуть застосовувати на рівнях, добре відомих фахівцям у даній галузі. Фармацевтичні лікарські форми, що містять тверду дисперсію рифаксиміну, можуть покривати різними способами. Придатні способи включають покриття шляхом пресування, покриття в псевдозрідженому шарі або дражирувальному котлі і покриття в гарячому розплаві (екструзія). Такі способи добре відомі фахівцям у даній галузі. 7 UA 110199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Непроникні покриття з нерозчинних полімерів, наприклад, ацетатцелюлози, етилцелюлози, можна застосовувати як ентеросолюбільні покриття для уповільненого/модифікованого вивільнення (DR/MR) шляхом включення у покриття розчинних пороутворювачів, наприклад, PEG, PVA, цукрів, солей, детергентів, триетилцитрату, триацетина і т.д. Крім того, покриття з полімерів, що чутливі до ферментативного розщеплення бактеріями ободової кишки, являють собою ще один засіб забезпечення вивільнення в дистальній клубовій кишці та висхідній ободовій кишці. Матеріали, такі як пектинат кальцію, можна застосовувати як покриття для лікарської форми і форми з багатьох частинок, вони розпадаються в нижньому відділі шлунково-кишкового тракту, завдяки впливу бактерій. Капсули пектинату кальцію також придатні для інкапсуляції біоадгезивних форм з багатьох частинок. У одному варіанті здійснення покриття додатково містить лікарський засіб. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, що містить тверду дисперсію рифаксиміну, являє собою багатошарові таблетки, що містять перший, другий і/або третій шар, де кожен шар включає один або декілька наповнювач(ів). Багатошарові або градієнтні таблетки можна зібрати кількома різними способами. В одному варіанті здійснення таблетка, що включає тверду дисперсію рифаксиміну, включає щонайменше одне тверде ядро і два зовнішніх шари, що включають один або декілька фармацевтичних наповнювачів. Ядро містить тверду дисперсію рифаксиміну і регулятори вивільнення. Два зовнішніх шари є біоадгезивними. В іншому варіанті здійснення таблетка, яка містить тверду дисперсію рифаксиміну, включає щонайменше одне ядро і два зовнішніх шари, що включають лікарський засіб і один або декілька фармацевтичних наповнювачів. Такі таблетки також можна застосовувати для ініціювання вивільнення різних лікарських засобів у різний час шляхом включення різних лікарських засобів в окремі шари. В іншому варіанті здійснення багатошарова таблетка, яка містить тверду дисперсію рифаксиміну, містить ядро і два зовнішніх шари, що містять тверду дисперсію рифаксиміну й один або декілька фармацевтичних наповнювачів, де щонайменше один наповнювач є гідрофобним. Інший варіант здійснення стосується композиції, яка включає тверду дисперсію рифаксиміну, що включає багатошарову таблетку, де щонайменше один шар включає один або декілька регуляторів вивільнення і тверду дисперсію рифаксиміну, і щонайменше один шар, що включає біоадгезивні засоби, де кожен шар включає один або декілька наповнювачів. Інший варіант здійснення стосується композиції, яка містить тверду дисперсію рифаксиміну, що включає багатошарову таблетку, де щонайменше один шар містить один або декілька регуляторів вивільнення і щонайменше один шар, що включає біоадгезивний засіб, де кожен шар включає один або декілька наповнювачів і тверду дисперсію рифаксиміну. Регулятори вивільнення можуть бути гідрофільними або гідрофобними або їх комбінацією. Гідрофільні регулюючі швидкість засоби відбирають без обмеження з гідроксиетилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози (наприклад, TM гіпромелоза), натрію карбоксиметилцелюлози, альгінату натрію, карбомера (Carbopol ), ксантанової камеді, гуарової камеді, камеді бобів ріжкового дерева, полівінілацетату, полівінілового спирту або їх комбінацій. Гідрофобні регулюючі швидкість засоби в матриксі включають без обмеження не тільки гідрогенізовану рослинну олію, але й інші придатні засоби, включаючи очищені сорти бджолиного воску; жирні кислоти; довголанцюгові жирні спирти, такі як цетиловий спирт, міристиловий спирт і стеариловий спирт; гліцериди, такі як складні ефіри гліцерина й жирних кислот, подібні до гліцерилмоностеарату, гліцерилдистеарату, складним ефірам гліцерину й гідрогенізованої рицинової олії і т.п.; олії, такі як мінеральна олія і т.п., або ацетильовані гліцериди; етилцелюлозу, стеаринову кислоту, парафін, карнаубський віск, тальк; і солі стеаринової кислоти, наприклад кальцію, магнію, цинку й інші матеріали, відомі фахівцю в даній галузі, або їх комбінації. Інший варіант здійснення стосується фармацевтичної композиції, що містить тверду дисперсію рифаксиміну і щонайменше один полімер, що піддається розбуханню. Полімери, що піддаються розбуханню, включають без обмеження зшиту полі(акрилову кислоту), полі(алкіленоксид), полівініловий спирт, полівінілпіролідон; поліуретановий гідрогель, полімер малеїнового ангідриду, такий як сополімер малеїнового ангідриду, целюлозний полімер, полісахарид, крохмаль і крохмаль на основі полімерів. Фармацевтичну композицію, що містить тверду дисперсію рифаксиміну, можна одержати різними способами, відомими в даному рівні техніки, такими як сухою грануляцією, вологою 8 UA 110199 C2 5 грануляцією, грануляцією з розплаву, прямим пресуванням, подвійним пресуванням, сферонізацією екструзією, нашаровуванням і т.п. Фармацевтична композиція дійсного винаходу, що містить тверду дисперсію рифаксиміну, буде далі описана більш докладно, посилаючись на приклади, наведені нижче, але тільки для цілей ілюстрації, і дійсний винахід не обмежується ними. Приклад 9 Таблетка рифаксиміну 200 мг Інгредієнти мг/таблетка Тверда дисперсія рифаксиміну 800 Мікрокристалічна целюлоза 117 Натрію крохмаль гліколят 38 Колоїдний діоксид кремнію 20 Mg-стеарат 25 Середня вага таблетки 1000 10 Тверду дисперсію рифаксиміну, мікрокристалічну целюлозу, половину кількості кожного з натрію крохмаль гліколяту, колоїдного діоксиду кремнію і Mg-стеарату просівають, рівномірно перемішують і потім грудкують, застосовуючи роликовий компактор. Грудки руйнують і змішують з кількістю натрію крохмаль гліколяту, , колоїдного діоксиду кремнію і Mg-стеарату, що залишилася, а потім спресовують, застосовуючи придатний прес. Приклад 10 15 Таблетка рифаксиміну 200 мг Інгредієнти мг/таблетка Тверда дисперсія рифаксиміну 600 Гіпромелоза 100 Маніт 40 Колоїдний діоксид кремнію 20 Mg-стеарат 25 Середня вага таблетки 785 20 Тверду дисперсію рифаксиміну, маніт, гіпромелозу і половину кількості кожного з колоїдного діоксиду кремнію і Mg-стеарату просівають, рівномірно перемішують і потім грудкують, застосовуючи роликовий компактор. Грудки руйнують і змішують з кількістю колоїдного діоксиду кремнію і Mg-стеарату, що залишилася, а потім спресовують, застосовуючи придатний прес. Приклад 11 Рифаксимін 200 мг ER таблетка Інгредієнти мг/таблетка Перший шар Тверда дисперсія рифаксиміну 800 Гіпромелоза 100 Маніт 40 Мікрокристалічна целюлоза 30 Колоїдний діоксид кремнію 20 Mg-стеарат 25 Середня вага першого шару 1015 Другий шар (біоадгезивний шар) Поліетиленоксид 90 Гіпромелоза 90 Колоїдний діоксид кремнію 20 Mg-стеарат 20 Середня вага другого шару 220 Загальна вага двошарової 1235 таблетки 25 Тверду дисперсію рифаксиміну, маніта, гіпромелози, мікрокристалічної целюлози і половину кількості кожного з колоїдного діоксиду кремнію і Mg-стеарату просівають, рівномірно 9 UA 110199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 перемішують і потім грудкують, застосовуючи роликовий компактор. Грудки руйнують і змішують з кількістю колоїдного діоксиду кремнію і Mg-стеарату, що залишилася, а потім спресовують, застосовуючи придатний прес. Поліетиленоксид і гіпромелозу, колоїдний діоксид кремнію і Mgстеарат другого шару просівають, рівномірно перемішують і пресують із шаром лікарського засобу за допомогою придатного преса. Інший варіант здійснення стосується впливу розчинності рифаксиміну на різні кишкові патогени або чутливість і наступне знищення бактерій. Іншою метою дійсного винаходу є забезпечення економічно ефективної композиції рифаксиміну або фармацевтично прийнятної солі. Інший варіант здійснення стосується впливу розчинності рифаксиміну на різні патогени або чутливість і наступне знищення бактерій з урахуванням інвазивної природи деяких кишкових патогенів. Інший варіант здійснення стосується впливу розчинності рифаксиміну на розвиток резистентності до різних патогенів або бактеріальної чутливості. Ще один варіант здійснення стосується фармацевтичної композиції, яка містить стійку тверду дисперсію, що містить рифаксимін, для лікування діареї мандрівників, печінкової енцефалопатії, інфекційної діареї, дивертикулярного захворювання, антибактеріальної профілактики перед операцією на ободовій кишці, синдрому подразненого кишечнику, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, діареї, зумовленої Clostridum difficile, дисбактеріозу тонкого кишечнику, профілактики діареї мандрівників, дизентерії, паучиту, пептичної виразки, хірургічної профілактики й шлункової диспепсії. Окрім того, її можна використовувати в лікуванні діареї мандрівників, викликаної Klebsiella. Її можна вводити в різних режимах дозування, таких як багаторазово або однократно в дозі, з частотою і тривалістю, достатніми, щоб забезпечити позитивний ефект у пацієнта. В іншому варіанті здійснення композицію рифаксиміну, що містить тверду дисперсію рифаксиміну, можна вводити разом із другим фармацевтично активним засобом, таким як антибіотики, протидіарейні засоби, протизапальні засоби, протиінфекційні засоби, діуретичні засоби, протидіабетичні, протигрибкові, знеболюючі, протиалергічні, противиразкові, протиблювотні, імунодепресивні, противірусні, протиретровірусні, засоби, які знижують кислотність, стероїди, ферменти, інгібітори ферментів, білки, пептиди і протикашльові засоби або їх комбінації. Другий фармацевтично активний засіб можна включити в пероральну композицію й таким чином вводити в комбінації з рифаксиміном, або можна вводити окремо. При окремому введенні його можна вводити практично одночасно, перед або після введення пероральної композиції. Другий фармацевтично активний засіб можна вводити перорально або парентерально, наприклад, внутрішньовенно. Другий фармацевтично активний засіб можна забезпечити в дозах, з частотами введення і тривалістю часу в комбінації з дозами рифаксиміну, з частотами введення і тривалістю часу, ефективними для забезпечення позитивного ефекту в пацієнта. В іншому варіанті здійснення композицію, яка містить тверду дисперсію рифаксиміну, можна забезпечити як набір; тобто, вкласти в упаковку з інструктивними матеріалами. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 50 55 60 1. Тверда дисперсія рифаксиміну, що містить рифаксимін і фармацевтично прийнятний носій, де вказаний носій вибирають із сечовини, цукру, органічних кислот, поліетиленгліколю, повідону, коповідону, поліметакрилатів, полівінілацетату, похідних целюлози, носіїв, що самоемульгуються, полоксамеру, гліцерилбегенату, поліетиленглікольного похідного моногліцериду, вітаміну Е, поліетиленового або поліоксіетиленового складного ефіру гідроксилстеаринової кислоти, поліоксилгліцеридів, поліетоксильованої рицинової олії або їх комбінацій, де тверда дисперсія рифаксиміну містить рифаксиміну від 0,1 % до 90 % за вагою від загальної ваги твердої дисперсії. 2. Тверда дисперсія за п. 1, де розчинність рифаксиміну збільшена у порівнянні з еквівалентною кількістю рифаксиміну не в формі твердої дисперсії, без збільшення в системній абсорбції рифаксиміну. 3. Тверда дисперсія за п. 1, де розчинність рифаксиміну збільшується більше ніж на 30 %. 4. Тверда дисперсія за п. 1, що збільшує шлунково-кишкову доступність рифаксиміну в порівнянні з еквівалентною кількістю рифаксиміну. 5. Тверда дисперсія за п. 1, де розчинність рифаксиміну в твердій дисперсії збільшується у порівнянні з еквівалентною кількістю рифаксиміну, тоді як зберігається еквівалентна проникність у порівнянні з еквівалентною кількістю рифаксиміну. 10 UA 110199 C2 5 10 15 6. Фармацевтична композиція, що містить тверду дисперсію за п. 1. 7. Фармацевтична композиція за п. 6, де композиція являє собою таблетку. 8. Фармацевтична композиція за п. 7, де таблетка являє собою таблетку з миттєвим вивільненням та/або модифікованим вивільненням. 9. Спосіб лікування і/або запобігання мікробній інфекції, при якому вводять пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективну кількість твердої дисперсії рифаксиміну за п. 1. 10. Тверда дисперсія рифаксиміну, що містить рифаксимін і фармацевтично прийнятний носій, де фармацевтично прийнятний носій включає полоксамер і повідон. 11. Тверда дисперсія за п. 10, де рифаксимін, полоксамер і повідон містяться у співвідношенні 1:1:2. 12. Тверда дисперсія рифаксиміну, що містить рифаксимін і фармацевтично прийнятний носій, де фармацевтично прийнятний носій включає коповідон та поліетиленгліколь. 13. Тверда дисперсія рифаксиміну, що містить рифаксимін і фармацевтично прийнятний носій, де фармацевтично прийнятний носій включає повідон та поліетилепгліколь. 14. Тверда дисперсія рифаксиміну, що містить рифаксимін і фармацевтично прийнятний носій, де фармацевтично прийнятний носій включає повідон та Твін 80. 15. Тверда дисперсія рифаксиміну, що містить рифаксимін і фармацевтично прийнятний носій, де фармацевтично прийнятний носій включає повідон та Спан 20. 20 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 11