Тверда дисперсія аморфного 7-хлор-n,n,5-триметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетаміду

1. Тверда дисперсія, що містить переважно аморфний 7-xлop-N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл3,5-дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетамід і стабілізуючий полімер, вибраний з групи, що складається з фталату гідроксипропілметилцелюлози, ацетату фталату целюлози, ацетату сукцинату гідроксипропілметилцелюлози і поліметакрилату. 2. Тверда дисперсія за п. 1, в якій згаданий стабілізуючий полімер являє собою фталат гідроксипропілметилцелюлози. 2 (19) 1 3 93517 4 14. Спосіб лікування або профілактики захворювання або розладу, пов'язаного з дисфункцією бензодіазепінових рецепторів периферичного типу, який включає в себе введення пацієнту, потребуючому такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості твердої дисперсії за будь-яким з пп. 1-12 або фармацевтичної композиції за п. 13. 15. Спосіб за п. 14, в якому захворювання являє собою нейродегенеративне захворювання. 16. Спосіб за п. 14, в якому захворювання являє собою нейропатію. 17. Спосіб за п. 14, в якому захворювання являє собою рак або пухлину. 18. Спосіб за п. 14, в якому захворювання являє собою шкірний стрес. 19. Спосіб за п. 14, в якому захворювання являє собою ревматоїдний артрит. 20. Спосіб за п. 14, в якому захворювання являє собою захворювання серця або кардіальний розлад. 21. Спосіб отримання твердої дисперсії за п. 1, що включає стадії: a) розчинення 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1ацетаміду і стабілізуючого полімеру в придатному розчиннику для отримання вихідного розчину, де стабілізуючий полімер вибирають з групи, що складається з фталату гідроксипропілметилцелюлози, ацетату фталату целюлози, ацетату сукцинату гідроксипропілметилцелюлози і поліметакрилату; b) нагнітання вихідного розчину через розпилювач і c) видалення розчинника з утворенням твердої дисперсії. 22. Спосіб за п. 21, в якому придатний розчинник являє собою один або більше розчинників, вибраних з групи, що складається з дихлорметану, хлороформу, етанолу, метанолу, 2-пропанолу, етилацетату, ацетону і води. 23. Спосіб за п. 21, в якому стабілізуючий полімер вибирають з групи, що складається з фталату гідроксипропілметилцелюлози, ацетату фталату целюлози, ацетату сукцинату гідроксипропілметилцелюлози і поліметакрилату. 24. Спосіб за п. 21, в якому стабілізуючий полімер являє собою фталат гідроксипропілметилцелюлози, і придатний розчинник являє собою суміш у відношенні 50:50 за об'ємом дихлорметану і етанолу. Даний винахід стосується аморфних твердих дисперсій 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл3,5-дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетаміду, фармакологічної речовини, що володіє високою спорідненістю до бензодіазепінових рецепторів периферичного типу. Цей винахід також стосується способів отримання цих аморфних твердих дисперсій, фармацевтичних композицій, що включають такі дисперсії, і способів їх застосування для запобігання і лікування захворювань, пов'язаних з бензодіазепіновимі рецепторами периферичного типу. Передумови створення винаходу 7-Хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл-3,5дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетамід, який має структуру Формули (І): 6262045 і, зокрема, в Патенті США No. 6395729, кожний з яких повністю включений як посилання. Обмежена розчинність кристалічного 7-ХлорN,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Нпіридазино[4,5-b]індол-1-ацетаміду, отриманого відповідно до Прикладу 1 Патенту США No. 6395729, і у водних розчинах, і в розчинниках неводних композицій створює труднощі при введенні і зберіганні композицій, що містять цю сполуку. Попередні дослідження, виконані з традиційними композиціями із застосуванням кристалічних твердих складів (таких, як композиції, отримані за допомогою вологої грануляції або процесів сухого змішування із застосуванням стандартних наповнювачів, добре відомих фахівцям в даній галузі), приводили до обмеженої абсорбції лікарського препарату. Спроби поліпшити розчинність чистої лікарської речовини, такі як отримання і застосування аморфних форм 7-хлор- N,N,5-триметил-4-оксо-3феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1ацетаміду, привели до отримання лікарської речовини з обмеженою фізичною стабільністю. Наприклад, така лікарська речовина кристалізувалася з плином часу. До теперішнього часу було виявлено, що деякі полімери придатні для отримання дисперсії твердого аморфного 7-хлор- N,N,5-триметил-4-оксо-3феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1ацетаміду, що має значно поліпшену відносно традиційних композицій розчинність і також володіє значно поліпшеною фізичною стабільністю в порівнянні з чистою аморфною лікарською речовиною. Відомо, що тверді аморфні дисперсії в по володіє високою спорідненістю до бензодіазепінових рецепторів периферичного типу. Набуття, фізичних властивостей і корисних фармакологічних властивостей 7-Хлор- N,N,5-триметил-4-оксо3-феніл-3,5-дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1ацетаміду описані, наприклад, в Патенті США No. 5 лімерах паганорозчинних лікарських препаратів, як правило, підвищують розчинність фармацевтичного продукту. Однак такі дисперсії звичайно є нестабільними у часі. Аморфні дисперсії лікарських препаратів в полімерах мають тенденцію згодом переходити в кристалічні форми, які можуть приводити до неточного дозування внаслідок відмінності в біодоступності і розчинності кристалічної лікарської речовини в порівнянні з аморфною лікарською речовиною. Фахівець в даній галузі не може передбачити, які полімери, якщо такі існують, були б придатні для отримання стабільних аморфних дисперсій для конкретного фармакологічного продукту. Даний винахід, однак, описує такі стабільні аморфні дисперсії з поліпшеною розчинністю. Короткий виклад суті винаходу Даний винахід описує стабільні аморфні тверді дисперсії активної речовини 7-Хлор- N,N,5триметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Нпіридазино[4,5-b]індол-1-ацетаміду. Даний винахід також описує способи отримання композицій, що містять аморфні тверді дисперсії згідно з даним винаходом і способи їх застосування. Короткий опис креслень Фіг.1 являє собою картину дифракції рентгенівських променів в порошку аморфної твердої дисперсії 7-хлор- N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл3,5-дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетаміду у фталаті гідроксипропіл метилцелюлози при стресових і нестресових умовах. Фіг.2 являє собою картину дифракції рентгенівських променів в порошку аморфної твердої дисперсії 7-хлор- N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл3,5-дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетаміду в ацетат сукцинаті гідроксипропіл метилцелюлози при стресових і нестресових умовах. Фіг.3 являє собою картину дифракції рентгенівських променів в порошку аморфної твердої дисперсії 7-хлор- N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл3,5-дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетаміду в ацетат фталаті целюлози при стресових і нестресових умовах. Фіг.4 являє собою картину дифракції рентгенівських променів в порошку аморфної твердої дисперсії 7-хлор- N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл3,5-дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетаміду в полімерному поліметакрилаті EUDRAGIT® L 100 при стресових і нестресових умовах. Фіг.5 являє собою картину дифракції рентгенівських променів в порошку аморфної твердої дисперсії 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл3,5-дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетаміду в гідроксипропілцелюлозі при стресових і нестресових умовах. Фіг.6 являє собою картину дифракції рентгенівських променів в порошку аморфної твердої дисперсії 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл3,5-дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетаміду в полівінілпіролідоні при стресових і нестресових умовах. Фіг.7 являє собою картину дифракції рентгенівських променів в порошку аморфної твердої дисперсії 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл 93517 6 3,5-дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетаміду в полівінілпіролідоні з додаванням 10% лимонної кислоти при стресових і нестресових умовах. Фіг.8 являє собою картину дифракції рентгенівських променів в порошку аморфної твердої дисперсії 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл3,5-дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетаміду в співполімері полівінілпіролідону і вінілацетату при стресових і нестресових умовах. Фіг.9 являє собою картину дифракції рентгенівських променів в порошку аморфної твердої дисперсії 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл3,5-дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетаміду у фталаті гідроксипропіл метилцелюлози. Фіг.10 показує результати тестування розчинення, що показують відношення розчинності до швидкості розчинення аморфних твердих дисперсій згідно з даним винаходом, в порівнянні з контрольними аморфними твердими дисперсіями, і чистої кристалічної лікарської речовини у водному 0,25% натрію лаурил сульфатному/0,01 Μ фосфатному буфері з рН 7. Фіг.11 показує результати тестування розчинення, що порівнюють відношення розчинності до швидкості розчинення аморфної твердої дисперсії 7-хлорN,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл-3,5дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]-індол-1-ацетаміду у фталаті гідроксипропіл метилцелюлози згідно з даним винаходом і чистої кристалічної лікарської речовини у водному 0,25% натрію лаурил сульфатному/0,01 Μ фосфатному буфері з рН 7. Докладний опис винаходу Визначення і скорочення Наступні абревіатури, що застосовуються вище, і в описі винаходу, якщо не вказано інакше, потрібно розуміти як такі, що мають наступні значення: CAP ацетат фталат целюлози СА лимонна кислота DCM дихлорметан EtOH етанол НРС гідроксипропіл целюлоза HPMCAS ацетат сукцинат гідроксипропіл метилцелюлози НРМСР фталат гідроксипропіл метилцелюлози PVP полівінілпіролидон Наступні терміни, що застосовуються вище, і в описі винаходу, якщо не вказано інакше, потрібно розуміти як такі, що мають наступні значення: Термін "лікарська речовина", що застосовується тут, стосується 7-хлор-N,N,5 -триметил-4-оксо-3 -феніл-3,5 - дигідро-4Н-піридазино [4,5 - b]індол-1 ацетаміду. Як правило, термін "тверда дисперсія" стосується системи в твердому стані, що містить, щонайменше, два компоненти, в якій один компонент диспергований повністю в іншому компоненті або компонентах. Термін "аморфна тверда дисперсія", що застосовується тут, стосується стабільних твердих дисперсій, що містять аморфну лікарську речовину і стабілізуючий полімер. Під "аморфною лікарською речовиною" мають на увазі аморфну тверду дисперсію, що містить лікарську речовину переважно в аморфній твердій формі, тобто, що 7 найменше, 80% лікарських речовини в дисперсії знаходиться в аморфній формі. Більш переважно, щонайменше, 90% і найбільш переважно, щонайменше, 95% лікарських речовини в дисперсії знаходиться в аморфній формі. Тверда, тобто в "аморфному" твердому стані, форма означає, що вона знаходиться в некристалічному стані. Аморфні тверді форми, як правило, володіють кристалоподібною молекулярною структурою низького порядку, але відсутня молекулярна упаковка високого порядку, як в кристалічних речовинах. Форма твердого стану твердої речовини, така як лікарська речовина в аморфній дисперсії, може бути визначена за допомогою поляризаційної світлової мікроскопії, дифракції рентгенівських променів в порошку (XPRD), Диференціальної скануючої калориметрії (DSC) або інших стандартних методів, відомих фахівцям в даній галузі. Кількість лікарської речовини в аморфних дисперсіях згідно з даним винаходом лежить в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 30 мас.% відносно стабілізуючого полімеру. У переважному варіанті здійснення, кількість лікарської речовини лежить в діапазоні від приблизно 1% до приблизно 25%, більш переважно від приблизно 5 до приблизно 20 мас.% відносно стабілізуючого полімеру. Термін "стабілізуючий полімер", що застосовується в даному описі, включаючи пункти формули винаходу, стосується будь-якої сполуки з фталату гідроксипропіл метилцелюлози (також відомого як НРМСР і/або гіпромелози фталат), ацетат фталату целюлози (також відомий як CAP), ацетат сукцинату гідроксипропіл метилцелюлози (також відомий як HPMCAS) і полімерних поліметакрилатів, таких як EUDRAGIT® L 100. Термін потрібно також розуміти як такий, що означає суміш будь-яких двох або більше вищезгаданих полімерів. Переважні полімери згідно з даним винаходом включають фталат гідроксипропіл метилцелюлози, ацетат фталат целюлози і полімерний поліметакрилат. В особливо переважних аморфних дисперсіях, згідно з даним винаходом, лікарська речовина присутня в кількості від приблизно 5 до приблизно 20 мас.% відносно стабілізуючого полімеру, і стабілізуючий полімер являє собою фталат гідроксипропіл метилцелюлози. Аморфні тверді дисперсії переважно отримують за допомогою розчинення лікарської речовини і стабілізуючого полімеру в придатному розчиннику для отримання вихідного розчину, і подальшого сушіння розпиленням вихідного розчину для отримання аморфної твердої дисперсії у вигляді порошку. Термін "придатний розчинник", що застосовується тут, означає розчинник або суміш розчинників, в якій і лікарська речовина, і полімер мають достатню розчинність, наприклад, розчинність, яка складає більше, ніж приблизно 1 мг/мл. Суміш розчинників є переважною, якщо лікарська речовина і стабілізуючий полімер вимагають різних розчинників для отримання необхідної розчинності. Приклади придатних розчинників включають дихлорметан, хлороформ, етанол, метанол, 2пропанол, етилацетат, ацетон, воду або їх суміші. 93517 8 Переважний розчинник являє собою суміш дихлорметану і етанолу. Сушіння розпиленням являє собою спосіб для отримання твердих дисперсій, добре відомий фахівцям в даній галузі. У переважному варіанті способу сушіння розпиленням, згідно з даним винаходом, аморфна дисперсія утворюється за допомогою диспергування або розчинення лікарської речовини і стабілізуючого полімеру в придатному розчиннику для отримання вихідного розчину, накачування вихідного розчину через розпилювач в сушильну камеру і видалення розчинника для отримання аморфного твердого дисперсного порошку в сушильній камері. У сушильній камері для висушування частинок застосовуються нагріті гази, такі як повітря, азот, збагачене азотом повітря або аргон примусової подачі. Вихідний розчин може бути розпиляний за допомогою загальноприйнятих засобів, добре відомих в даній галузі, таких як двохрідинного ультразвукового наконечника і двохрідинного неультразвукового наконечника. Не дивлячись на те, що аморфні дисперсії даного винаходу переважно отримують із застосуванням традиційних методів сушіння розпиленням, буде зрозуміло, що придатні аморфні тверді дисперсії можуть бути отримані із застосуванням інших традиційних методів, відомих фахівцям в даній галузі, таких як екструзія розплаву, висушування із замороженого стану, ротаційне випаровування, висушування в барабанній сушарці або іншого процесу видалення розчину. В іншому аспекті винаходу, фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, що звичайно застосовуються в даній галузі, комбінують з ізольованим порошком аморфної твердої дисперсії для отримання фармацевтичної композиції. Такі фармацевтично прийнятні допоміжні речовини можуть включати один або більше наповнювачів; розріджувачів, наприклад мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт, желатинізований крохмаль і тому подібне; дезінтегранти, наприклад, натрію крохмаля гліколят, кросповідон, кроскармелозу натрію і тому подібне; ковзні речовини, наприклад, магнію стеарат, натрію стеарил фумарат і тому подібне; підсолоджувачі, наприклад, сахарозу, сахарин і тому подібне; ароматизатори, наприклад, перцеву м'яту, метил саліцилат, апельсиновий ароматизатор і тому подібне; барвники; консерванти; буфери; і/або інші допоміжні речовини в залежності від лікарської форми, що застосовується. Фармацевтичні композиції даного винаходу переважно містять терапевтично ефективну кількість лікарської речовини. Термін "терапевтично ефективна кількість", що застосовується тут, стосується кількості лікарської речовини, присутньої в аморфній дисперсії або фармацевтичній композиції, що вводиться, яка є достатньою для запобігання розвитку або зменшенню до деякої міри одного або більше симптомів захворювання, яке лікують. Аналогічно, терапевтично ефективна кількість фармацевтичної композиції стосується кількості такої композиції, яка є достатньою для запобігання розвитку або зменшенню в деякій мірі одного або більше симптомів захворювання, яке лікують. У ви 9 значенні ефективної кількості або дози лікуючими лікарями-діагностами враховуються множина чинників, включаючи, але не обмежуючись: вид ссавця; його розмір, вік і загальний стан здоров'я; конкретне захворювання, що розглядається; міра залучення або тяжкість захворювання; відповідь індивідуального пацієнта; конкретну дисперсію для введення; режим введення; характеристики біодоступності препарату, що вводиться; вибраний режим дозування; застосування супутнього лікування; і інших обставин, що відносяться до даного питання. Фармацевтичні композиції даного винаходу, як правило, вводять пацієнтам, які включають в себе, без обмеження, ссавців, наприклад людей, перорально в формі, наприклад, твердої або м'якої желатинової капсули, таблетки, таблетки в формі капсули, пілюлі, гранул або суспензії. У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується лікарських форм, що містять фармацевтичні композиції, описані тут. Лікарські форми включають, але не обмежені, лікарськими формами, вибраними з групи, що складається з пілюль, твердих або м'яких капсул, таблеток в формі капсул, таблеток, гранул і суспензій. Кожна лікарська форма повинна містити кількість лікарської речовини, розраховану для отримання необхідного терапевтичного ефекту. Як правило, фармацевтичні композиції будуть вводитися у вигляді одиниць дозування, що містять від приблизно 2 мг до приблизно 2000 мг лікарських речовини маси композиції, причому діапазон від приблизно 10 мг до приблизно 1000 мг є переважним. Також фахівцям в даній галузі буде ясно, що фармацевтичні композиції даного винаходу можуть вводитися з іншими терапевтичними і/або профілактичними агентами і/або медикаментами, які не є з медичної точки зору несумісними з ними. Всі компоненти даних композицій повинні бути фармацевтично прийнятними. Термін "фармацевтично прийнятний" компонент, що застосовується тут, являє собою компонент, який є придатним для застосування у людей і/або інших тварин без небажаних несприятливих побічних ефектів (таких як токсичність, подразнення і алергічна відповідь), порівнянних з розумним співвідношенням користьризик. Даний винахід, крім того, стосується застосування фармацевтичних композицій винаходу в медицині. 7-Хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл-3,5дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетамід є селективним і ефективним лігандом периферичних бензодіазепінових рецепторів (PBR), і, як такий, може застосовуватися для профілактики або лікування периферичних нейропатій різних типів, таких як пов'язані з травмою або ішемічними нейропатії, інфекційні, алкогольні, медикаментозні або генетичні нейропатії, також, як і такі захворювання мотонейронів, як спінальні аміотрофії і бічний аміотрофічний склероз. 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл-3,5дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетамід може також застосовуватися для профілактики або 93517 10 лікування нейродегенеративних захворювань центральної нервової системи, або гострого типу, такі як гострі порушення мозкового кровообігу і черепні і мозкові травми, або хронічного типу, таких як аутоімунні захворювання (розсіяний склероз), хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона і інші захворювання, при яких передбачається, що введення нейротрофічних факторів буде мати терапевтичний ефект. 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл-3,5дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол- 1-ацетамід може також застосовуватися для профілактики або лікування гострої або хронічної ниркової недостатності, гломерулонефриту, діабетичної нефропатії; для лікування або профілактики кардіологічного захворювання або розладу, такого як хронічна серцева недостатність, кардіальна ішемія і недостатність, інфаркт міокарда, ішемія нижніх кінцівок, коронарний вазоспазм, стенокардія, патологічні стани, пов'язані з клапанами серця, запальні захворювання серця, побічні ефекти внаслідок прийому кардіотоксичних лікарських засобів або наслідків кардіохірургічних втручань і їх тромбоемболічних ускладнень, рестеноз, відторгнення протезу, стани, пов'язані з неправильною проліферацією або міграцією гладком'язових клітин. 7-хлорN,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл-3,5дигідро-4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетамід показав фармакологічну активність на модельних тваринах з ревматоїдним артритом за рахунок модуляції імунної відповіді, і є, отже, також придатним для профілактики або лікування ревматоїдного артриту. Літературні дані показують, що бензодіазепінові рецептори периферичного типу можуть грати фундаментальну роль в регуляції проліферації клітин і процесах злоякісного переродження. Як правило, і при порівнянні з нормальними тканинами, підвищена щільність бензодіазепінових рецепторів периферичного типу спостерігається при різних типах пухлин і раку. Отже, 7-хлор- N,N,5триметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро-4Нпіридазино[4,5-b]індол- 1-ацетамід може також застосовуватися для профілактики або лікування пухлин і раку. Бензодіазепінові рецептори периферичного типу також присутні в шкірі і, на основі цього, 7хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-феніл-3,5-дигідро4Н-піридазино[4,5-b]індол-1-ацетамід може застосовуватися для профілактики або лікування шкірних стресів. Формулювання "шкірний стрес" розуміють як вказуюче різні ситуації, які можуть викликати пошкодження, зокрема, епідермісу, незалежно від агента, що викликає цей стрес. Цей агент може знаходитися всередині і/або поза організмом, так, як хімічний або вільно-радикальний агент, або тільки ззовні, так, як ультрафіолетове випромінювання. Даний винахід, отже, стосується способу лікування і/або профілактики захворювань, пов'язаних з бензодіазепіновими рецепторами периферичного типу, який включає в себе введення пацієнту, потребуючому такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості аморфної дисперсії даного винаходу або те 11 рапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції даного винаходу. В одному з варіантів здійснення, даний винахід стосується способу лікування або профілактики нейродегенеративного захворювання, який включає в себе введення пацієнту, потребуючому такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості аморфної дисперсії даного винаходу або терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції даного винаходу. Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб лікування або запобігання нейропатії, який включає в себе введення пацієнту, потребуючому такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості аморфної дисперсії даного винаходу або терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції даного винаходу. У ще одному варіанті здійснення, даний винахід стосується способу лікування або профілактики раку або пухлин, який включає в себе введення пацієнту, потребуючому такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості аморфної дисперсії даного винаходу або терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції даного винаходу. Інший варіант здійснення винаходу являє собою спосіб лікування або профілактики шкірних стресів, який включає в себе введення пацієнту, потребуючому такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості аморфної дисперсії даного винаходу або терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції даного винаходу. Переважний варіант здійснення винаходу являє собою спосіб лікування або профілактики ревматоїдного артриту, який включає в себе введення пацієнту, потребуючому такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості аморфної дисперсії даного винаходу або терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції даного винаходу. Інший переважний варіант здійснення винаходу являє собою спосіб лікування або профілактики 93517 12 захворювання серця або кардіального розладу, який включає в себе введення пацієнту, потребуючому такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості аморфної дисперсії даного винаходу або терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції даного винаходу. Метою даного винаходу є застосування аморфної твердої дисперсії даного винаходу у виробництві лікарських препаратів для лікування захворювань, пов'язаних з бензодіазепіновими рецепторами периферичного типу, таких як нейродегенеративні захворювання, нейропатії, рак або пухлини, шкірні стреси, захворювання серця або кардіальні розлади або ревматоїдний артрит. Наступні приклади будуть додатково ілюструвати винахід, однак, не обмежуючи його. Приклад 1 Отримання аморфної дисперсії 20% лікарської речовини у фталаті гідроксипропіл метилцелюлози 3,2 фталату гідроксипропіл метилцелюлози (НРМСР, доступного для придбання як НР-55, Shin-Etsu Chemical. Co. Ltd., Tokyo, Japan) і 0,8 г лікарської речовини (яка може бути отримана за допомогою способів, відомих в даній галузі, наприклад як описано в Патенті США No. 6395729) додають до суміші 72 мл дихлорметану (DCM) і 72 мл етанолу (ЕtoН). Отриманий прозорий вихідний розчин накачують через ультразвуковий розпилювач (доступний для придбання в Sonotek, працюючий на частоті 60Гц в найвищому режимі розпилення з температурою газу на вході 20°С і температурою газу на виході 18°С) в сушильну камеру із застосуванням шприцевого насоса Harvard з швидкістю подачі 2,2 мл/хв. Розчинник видаляють для забезпечення аморфної твердої дисперсії. Приклади 2-4 Аморфні тверді дисперсії Прикладів 2, 3, і 4 отримують по суті відповідно до процедури, описаної в Прикладі 1 вище, із застосуванням параметрів, перерахованих в Таблиці 1. 13 93517 14 Порівняльні приклади 5-8 Аморфні тверді дисперсії Порівняльних прикладів 5, 6, 7 і 8 отримують по суті відповідно до процедури, описаної в Прикладі 1 вище, із застосуванням параметрів, перерахованих в Таблиці 2. Приклад 9 20% аморфна лікарська речовина, диспергована в НРМСР Фталат гідроксипропіл метилцелюлози (приблизно 400 г) і лікарську речовину (приблизно 100 г) додають до суміші дихлорметану (приблизно 3,56 л) і етанолу (приблизно 3,55 л). Отриманий прозорий вихідний розчин прокачують через двохрідинну розпилюючу насадку з температурою газу на вході 44°С і температурою газу на виході 25°С і в сушильну камеру з швидкістю подачі приблизно 35 г/хв. Розчинник видаляють для отримання приблизно 500 г аморфної дисперсії, в якій продукт композиції становить 20% лікарської речовини/80% НРМСР (НР-55). Експериментальні дані Дифрактометрія рентгенівських променів в порошку (XRPD) (Фіг. 1-9) 15 Картини XRPD Прикладів 1-4 і 9 (Фіг. 1-4 і 9, відповідно) і Порівняльних Прикладів 5-8 (Фіг.5-8, відповідно) отримують за допомогою порошкового рентгенівського дифрактометра Bruker D8® ADVANCE із застосуванням К-альфа випромінювання міді. Прилад оснащений оптичним пристроєм для паралельних пучків, і напруга і ампераж трубки встановлюються на 40 кВ і 40 мА, відповідно. Зразки сканують з швидкістю або 0,1 градус за хвилину, або 1,0 градус за хвилину під кутом 2тета. Всі вихідні (нестресові) картини XRPD, отримані для Прикладів 1-4 і 9 і Порівняльних прикладів 5-8, показують, що лікарська речовина знаходиться переважно в аморфній формі. Дослідження стабільності (Фіг. 1-8) Стабільність в Прикладах 1-4 і Порівняльних прикладах 5-8 визначають після зберігання зразків при 40°С/15% відносній вологості протягом трьох місяців. Додаткові зразки також зберігають в камері з високою вологістю при 40°С/75% відносній вологості протягом трьох місяців. Насичений розчин хлориду натрію застосовують для отримання бажаної вологості для камери з високою вологістю. Аморфними твердими дисперсіями заповнюють тверді желатинові капсули розміром 0, потім вміщують у флакони з поліетилену високої щільності, які вміщують в камеру при 40°С. Фіг. 1-8 показують картини XRPD для прикладів, отримані початково, через 3 місяці при 40°С/15% відносній вологості, і після 3 місяців при 40°С/75% відносній вологості. Ці картини показують, що Приклади 1-4 (Фіг. 1-4) непередбачувано залишаються стабільними (тобто, помітно не кристалізуються) навіть при стресових умовах, тоді як Порівняльні приклади 5-8 починають кристалізуватися при стресових умовах, як показано на картині XRPD на Фіг.5-8. Дослідження розчинення (Фіг.10 і 11) Чисту кристалічну лікарську речовину, що використовується в наступних дослідженнях розчинення, отримують за допомогою розчинення 7хлор-Ν,Ν,5-триметил-4-оксо-3- феніл-3,5 - дигідро4Н-піридазино [4,5 -b]індол-1-ацетаміду в гарячому N-метил-2-піролідоні (NMP), додаючи етанол для отримання преципітату, і виділення твердої речовини. Тести розчинення для Прикладів 1-4 і Порівняльних прикладів 5-8 і чистої кристалічної лікарської речовини проводять із застосуванням бані для дослідження розчинення препарата лопатевого типу (доступною в Distek Inc.) при 75 обертах на хвилину і УФ спектрофотометром HP 8453 при довжині хвилі 320 нм. Застосовуються наступні параметри: концентрація лікарської речовини становить 20 мг/500 мл середовища, причому середовище являє собою 0,25% розчин натрію лаурил сульфату у воді/0,01 Μ фосфатний буфер, рН 7; при температурі 37°С; і інтервалі часу спостереження 10 хвилин. Застосовувалися дві посудини для кожного зразка. 93517 16 Результати тестування розчинення, які показані на Фіг. 10, показують, що аморфні тверді дисперсії даного винаходу мають значно підвищені швидкості розчинення в порівнянні з чистою кристалічною лікарською речовиною і Порівняльними прикладами 5-8. Дослідження розчинення повторюють для Прикладу 9 із застосуванням по суті такої ж процедури, як описано для дослідження розчинення для Прикладів 1-4 і Порівняльних прикладів 5-8. Аморфна тверда дисперсія в Прикладі 9 показує значне підвищення швидкості розчинення в порівнянні з чистою кристалічною лікарською речовиною. Результати цього експеримента показані на Фіг. 11. Дослідження біодоступності Наступне дослідження здійснюється для визначення біодоступності композиції твердої дисперсії відповідно до даного винаходу відносно традиційної композиції при жорстких умовах. Традиційну композицію і тверду дисперсію згідно з даним винаходом отримують таким чином: Традиційна композиція Речовина Кількість (мг на капсулу) Активна лікарська речовина (тонкодисперсна) 20 Полісорбат 80 2,00 Мікрокристалічна целюлоза 125 Желатинізований крохмаль 249 Кроскармелоза натрію 2,00 Магнію стеарат 2,00 Ця традиційна композиція застосовується як речовина порівняння і проводиться із застосуванням стандартних процесів вологої грануляції і вмішується в тверді желатинові капсули розміру 0. Тверда дисперсія Речовина Кількість (мг на капсулу) Фталат гідроксилпропіл метилцелюлози 100 Активна лікарська речовина 25 Тверду дисперсію отримують відповідно до Прикладу 9, описаного вище, і заповнюють нею тверді желатинові капсули розміру 0. 100 мг активної лікарської речовини в разовій пероральній дозі або традиційній композиції (n=7), або твердій дисперсії дають людям, і забирають зразки крові через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36 і 48 годин. Зразки аналізують за допомогою LC/MS (рідинної хроматографії/мас-спектрометрії). Результати надані в Таблиці 3. Сmах (максимум концентрації в крові) і AUC (площа під кривою залежності концентрації від часу) значно вище для твердої дисперсії в порівнянні з контрольною традиційною композицією, показуючи, таким чином, підвищену біодоступність аморфної дисперсії даного винаходу. 17 93517 18 Таблиця 3 Результати дослідження біодоступності: Рівні в сироватці крові у людей після перорального введення Параметр Cmax (нг/мл) tmax (ч)* AUC0-24 (нгч/мл) Середнє (SD) Контрольна капсула (n=7) 38,5 (18,4) 6 (3,0, 36) 500 (217) Приклад 10 Таблетки і капсули, що містять фармацевтичну композицію даного винаходу, що мають наступну композицію, можуть бути отримані традиційним чином: Тверда дисперсія (n=8) 340 (144) 2,5 (1,5,4) 2660 (1270) мг на таблетку або капсулу Дисперсія, отримана відповідно до Прикладу 9 Мікрокристалічна целюлоза Натрію крохмалю гліколят Магнію стеарат Загальна маса таблетки або капсули 300 80 16 4 400 19 93517 20 21 93517 22 23 93517 24 25 93517 26 27 Комп’ютерна верстка І. Скворцова 93517 Підписне 28 Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601