Фармацевтична композиція, що зазнає ерозію

1 Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция, формованная и спрессованная в единичную дозированную форму, которая обеспечивает регулируемое высвобождение нулевого порядка терапевтически активного вещества, диспергированного в полимерной матрице, отличающаяся тем, что содержит от 5% до 60% (вес/вес) терапевтически активного вещества, имеющего растворимость в воде при температуре 25°С не более, чем 80 мг/мл, и от не менее 5% до 50% (вес/вес) маловязкой гидроксипроп ил мети л целлюлозы, которая содержит 19-30% метоксигрупп, 7-12% оксипропильных групп, имеет степень метоксизамещения от 1,1 до 2,0 и молекулярный вес от 20000 до 26000 Д, и 2%-ный (вес/вес) раствор полимера имеет вязкость при температуре 25°С в пределах от 50 до 100 сП, а остальную часть композиции составляют инертные носители, причем матрица выполнена без наружного полимерного покрытия и растворяется путем эрозии после гидратации наружного гидратированного слоя матрицы, а скорость высвобождения в единицу времени активного вещества остается по существу неизменной в течение всего времени действия композиции 2 Фармацевтическая композиция по п 1, отличающаяся тем, что гидроксипропил метил целлюлоза присутствует в количестве от 10% до 25% (вес/вес) от матрицы 3 Фармацевтическая композиция по любому из пп 1-2, отличающаяся тем, что в ней дополнительно присутствует примерно от 10% до примерно 60% (вес/вес) модификатора эрозии ю 4 Фармацевтическая композиция по любому из пп 1-3, отличающаяся тем, что модификатором эрозии является лактоза 5 Фармацевтическая композиция по любому из пп 1-3, отличающаяся тем, что модификатором эрозии является неионное поверхностно-активное вещество 6 Фармацевтическая композиция по любому из пп 1-5, отличающаяся тем, что терапевтически активное вещество представляет собой (Е)-4- [[3[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил]фенил]амино] -2,2-диэтил-4-оксомасляную кислоту 7 Фармацевтическая композиция по любому из пп 1-5, отличающаяся тем, что терапевтически активное вещество представляет собой Флюмазенил 8 Фармацевтическая композиция по любому из пп 1-5, отличающаяся тем, что терапевтически активное вещество представляет собой (+)-цис-3(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-[2диметиламино)этил]нафто[1,2-Ь]-1,4-тиазепин4(5Н)-он 9 Фармацевтическая композиция по любому из пп 1-5, отличающаяся тем, что терапевтически активное вещество представляет собой Цибензолин сукцинат 10 Фармацевтическая композиция по любому из пп 1-5, отличающаяся тем, что терапевтически активное вещество представляет собой Дилтиазем 11 Фармацевтическая композиция по любому из пп 1-5, отличающаяся тем, что терапевтически активное вещество представляет собой Хлорфенамин 12 Фармацевтическая композиция по любому из пп 1-5, отличающаяся тем, что терапевтически активное вещество представляет собой 4-(2,2-дифенилэтенил)-1-[1-оксо-9-(3-пиридинил)нонил]пиперидин 13 Фармацевтическая композиция по любому из пп 1-5, отличающаяся тем, что терапевтически активное вещество представляет собой 7-xnop-Nметил-5-(1 Н-пиррол-2-ил)-ЗН-1,4-бензодиазепин2-амин 14 Фармацевтическая композиция по любому из пп 1-5, отличающаяся тем, что терапевтически активное вещество представляет собой 5-[3-[4-(2хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-1][1,2,4]триазол[4,3-а][1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он О 00 00 41887 Настоящее изобретение относится к претерпевающей эрозию фармацевтической композиции, обеспечивающей уникальную кривую регулируемого высвобождения препарата нулевого порядка Подвергаемая эрозии композиция содержит терапевтически активное вещество, растворимость которого не превышает 80 мг/мл, гидроксипропилметилцеллюлозное производное и модификаторы эрозии, выбор которых зависит от растворимости лекарства, и лекарственные наполнители, такие, как лактоза и полиоксиалкиленовые производные пропиленгликоля, а также другие инертные вещества, такие как связующие и смазывающие вещества Такая фармацевтическая композиция эродирует с постоянным объемом эрозии в течение желаемого периода времени При проглатывании препарата основа образует два слоя, наружный слой гидратированной основы, который эродируется, и внутреннее ядро неизменной основы Данная композиция дает кривую высвобождения нулевого порядка, отчасти ввиду того, что скорость диффузии лекарства из основы является либо ничтожно малой, либо сопоставимой со скоростью эрозии основы, и концентрация лекарства в гидратированном слое остается постоянной Высвобождение нулевого порядка означает, что скорость высвобождения в единицу времени активного вещества остается практически неизменной в течение всего времени действия композиции Так, например, композиция, которая высвобождает 10% активного ингредиента в час, в течение десяти часов высвободит примерно 100% активного вещества В частности, настоящее изобретение относится к претерпевающей эрозию фармацевтической композиции, формованной и спрессованной в твердую дозированную форму, обеспечивающей регулируемое высвобождение нулевого порядка терапевтически активного вещества, и эта претерпевающая эрозию композиция содержит примерно от 5 до 60% (вес/вес) терапевтически активного вещества, имеющего растворимость не более 80 мг/мл в воде при 25° С, и не менее, чем примерно от 5 до примерно 50% (вес/вес) маловязкой гидрооксипропилметилцеллюлозы, а остальная часть претерпевающей эрозию композиции состоит из инертных носителей Составы по настоящему изобретению для приготовления претерпевающих эрозию композиций для орального ввода, обеспечивающих высвобождение нулевого порядка, получают как описано ниже Активный ингредиент перемешивается с эфирным производным целлюлозы, таким, как Methocel® K100 LV, и с модификатором эрозии, таким как лактоза или неионное поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиалкиленовое производное пропиленгликоля (выпускаемое в продажу под торговым названием Pluronic F-68), путем прямого перемешивания или подвергается мокрой грануляции с соответствующими связующими, такими как поливинилпирролидон или оксипропилцеллюлоза Поливинилпирролидон выпускается промышленностью под торговым названием Povidone Гидроксипропилцеллюлоза выпускается промышленностью под названием Klucel LF Продукт мокрой грануляции сушится при 50° С и просеивается через сито 30 меш (0,50 мм) С вы сушенным продуктом грануляции перемешивается смазочное вещество, такое как стеарат магния Используя подходящий таблеточный пресс, продукт грануляции прессуется в таблетки, имеющие точно определенный вес Активный ингредиент присутствует в композиции в количестве в пределах от 5% до 60% (вес/вес) от веса композиции Данная претерпевающая эрозию композиция формуется в комбинации с терапевтически активным веществом, эфирным целлюлозным производным и при желании модификатором эрозии, таким как лактоза или Pluronic F-68 Эфирное целлюлозное производное присутствует в основе в количестве в пределах от 5 до 50% (вес/вес) Предпочтительная композиция содержит целлюлозное эфирное производное в количестве в пределах от 10% до 25% (вес/вес) Примеры целлюлозных эфирных производных, которые могут успешно использоваться по настоящему изобретению, включают гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу или их смеси Наиболее предпочтительной претерпевающей эрозию основой является гид роксипроп ил мети л целлюлоза с содержанием метоксигрупп примерно 19-30% и с содержанием оксипропиловых групп от 7 до 12 %, со степенью метокси-замещения от 1,1 до 2,0 и с молекулярным весом примерно от 20000 до 26000 Д Раствор полимера с концентрацией 2% (вес/вес) имеет точку гелеобразования 6290° С и вязкость при температуре 25° С в пределах от 50 до 100 сП Подающая система высвобождения лекарства нулевого порядка, отвечающая настоящему изобретению, пригодна для таких лекарств, как Нифедипин (Nifedipme), (E) -4- [ [3- [2- (4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино] -2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота, (+) -цис-3- (ацетилокси) -2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5- [2-диметиламино)этил]нафто[1,2-Ь] -1,4-тиазепин-4(5Н)-он, Цибензолин сукцинат, Дилтиазем, Флумазенил, Хлорфенамин, 4-(2,2-дифенилэтенил)-1- [1-оксо-9(3-пиридинил)нонил]пиперидин, 7-хлор-ІЧ-метил-5(1Н-пиррол-2-ил)-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-амин и 5[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-Г] [1,2,4] триазол-[4,3-а] [1,4]диазепин-2-ил] -2-пропинил] фенантридин-6(5Н) -он Оценку высвобождения лекарства из претерпевающей эрозию основы осуществляли способом испытания растворением по USP с использованием либо метода с сетчатой корзиной, либо метода со смесителем, при стандартных скоростях вращения Эти методы с сетчатой корзиной и со смесителем описываются на странице 1578 публикации U S Pharmacopeia (USP) XXII and National Formulary (NF) XVII (The United States Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD, 1990) При осуществлении обоих методов таблетку помещают в соответствующее устройство, описанное ниже, содержащее определенное количество растворяющей среды, и запускают перемешивающий элемент Количество лекарства в растворе определяли методом ультрафиолетовой спектрофотометрии, который уже известен в технике Устройство, используемое при осуществлении метода с сетчатой корзиной, состоит из следующих элементов сосуд с нанесенным на него покры 41887 тием, изготовленный из стекла, с минимальной емкостью 1000 мл, электромотор, металлический приводной вал, и цилиндрической корзины Сосуд, содержащий 900 мл определенной растворяющей среды (например, воды, 1% неионного поверхностно-активного вещества Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе, рН=7,5 или 3% лаурилсульфата натрия, рН=9,0) частично погружают в соответствующую водяную баню и уравновешивают при температуре 37° ± 0,5° С Для замедления выпаривания может использоваться подходящая крышка Приводной вал устанавливается таким образом, чтобы его ось находилась на расстоянии не более 2 мм в любой его точке от вертикальной оси сосуда и вращалась равномерно и без значительного шатания Используется регулирующее скорость устройство, которое позволяет выбрать скорость вращения вала и сохранять эту выбранную скорость вращения Рекомендуемая скорость вращения сеточной корзины 100 об/мин Расстояние между внутренним дном сосуда и сеткой корзины в ходе испытания составляет 25 ±2 мм Устройство, используемое в смесительном методе, такое же, как в корзиночном методе, с той разницей, что в качестве перемешивающего элемента используется устройство, образуемое из лопасти и вала Вал расположен таким образом, что ось удалена не более, чем на 2 мм в любой его точке от вертикальной оси сосуда, и вращается равномерно без значительного шатания Рекомендуемая скорость лопастного смесителя 50 об/мин Расстояние, поддерживаемое между лопастью и внутренним днищем сосуда в ходе испытания составляет 25 ±2 мм Используемая среда растворения является стандартной (то есть 900 мл имитированного желудочного сока или 1% неионного поверхностно-активного вещества Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе, рН=7,5 при 37° С) Анализ лекарства осуществляли методом ультрафиолетовой спектрофотометрии Кривую эрозии таблетки определяли, используя Аппарат 1 по USP (корзиночный метод) Процедура аналогична той же, что и в описанном выше методе для оценки высвобождения лекарства Таблетку помещали в сетчатую корзину по USP и погружали в 900 мл очищенной воды при скорости вращения устройства 100 об/мин Через определенный интервал времени корзину с оставшейся таблеткой удаляли из среды и таблетку высушивали в печи при температуре 50° С в течение не менее 18 часов и/или до достижения постоянного веса Процент эрозии рассчитывали по потере веса таблетки Схематическое описание механизма высвобождения системы подачи лекарства представлено на фиг 1 На фиг 1 показана основа, имеющая наружный гидратированный слой, претерпевающий эрозию, и внутреннее ядро, которое остается неизменным В композициях по настоящему изобретению скорость диффузии лекарства из основы ничтожно мала или сопоставима со скоростью эрозии основы, и концентрация лекарства в гидратированном слое остается неизменной Высвобождение лекарства регулируется постоянным объемом эрозии основы Количество лекарства, выс вобождаемое за время t (Mt) определяется следующей формулой = VtC (Формула 1) dVt/dt = k0 (Формула 2) где Vt - объем гидратированного слоя, эродируемого за время t, С - концентрация лекарства в гидратированном слое, и dVt/dt - скорость эрозии (к0), которая является постоянной Скорость высвобождения лекарства, dMt/dt является величиной нулевого порядка, когда концентрация лекарства в гидратированном слое С, остается постоянной Растворение или эрозия самой основы после гидратации НРМС приводит в результате к высвобождению активного ингредиента, диспергируемого в основе Как показано на фиг 2-7 и 9-16, фармацевтические композиции по изобретению дают кривые высвобождения нулевого порядка в заданной среде растворения Использование высокорастворимого лекарства, такого как хлорфенираминмалеат, в фармацевтической композиции с полимером по настоящему изобретению, не дает кривую высвобождения нулевого порядка в среде растворения, как показано на фиг 8, за счет дополнительной диффузии активного вещества На фиг 4 видно, что скорость высвобождения терапевтически активного агента из фармацевтической композиции напрямую связана со скоростью эрозии композиции Композиция по изобретению с регулируемым высвобождением основы (релиз-контроль РК) далее проиллюстрирована примерами, не ограничивающими объем настоящего изобретения Пример 1 Ингредиенты мг^аблетку (Е) -4- [ [3- [2- (4-циклобутил-2тиазолил)этенил] фенил] амино]-2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота) 100,0 Pluromc F68 100,0 Methocel K100LV 135,0 Водная лактоза 135,0 Povidone K30 28,5 Стеарат магния 1,5 Кривые высвобождения лекарства для таблеток РК весом 100 мг показаны на фиг 2 и 3 Сравнение кривых высвобождения и эрозии 100 миллиграммовых таблеток РК (Е)-4- [ [3- [2-(4-циклобутил2-тиазолил)этенил]фенил]амино] -2,2-диэтил-4-оксомасляной кислоты) показано на фиг 4 Пример 2 Ингредиенты мг^аблетку (Е) -4- [ [3- [2- (4-циклобутил2-тиазолил)этенил] фенил]амино] -2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота) 100,0 Povidone K30 20,0 Methocel K100LV 31,2 Безводная лактоза 46,8 Стеарат магния 2,0 Кривая высвобождения 100 миллиграммовых таблеток РК (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино] -2,2-диэтил-4-оксомасляной кислоты) показана на фиг 5 41887 Пример 3 Ингредиенты мг^аблетку (+) -цис-3- (ацетилокси)2,3-дигидро-2- (4-метоксифенил) -5- [2- (диметиламино)этил] нафго [1,2-в]1,4-тиазепин-4(5Н)-он 54,0 Безводная лактоза 200,0 Methocel K100LV 125,0 Povidone K30 20,0 Стеарат магния 3,0 Кривая высвобождения 54-миллиграммовых таблеток РК (+)-цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2(4-метоксифенил)-5-[2- (диметиламино)этил] нафго [1,2-Ь]-1,4-тиазепин-4(5Н)-она показана на фиг 6 Пример 4 Ингредиенты мг^аблетку Цибензолин сукцинат 232,0 Methocel K100LV 200,0 Povidone K30 50,0 Стеариновая кислота 5,0 Syloid 244 5,0 Стеарат магния 10,0 Кривая высвобождения таблеток РК Цибензолин сукцината показана на фиг 7 Пример 5 Ингредиенты мг^аблетку Хлорфенамин малеат 54 Безводная лактоза 200 Methocel K100LV 125 Povidone K30 20 Стеарат магния 6 Кривая высвобождения таблетки хлорфенамин малеата показана на фиг 8 Пример 6 Ингредиенты мг^аб летку (Е) -4- [ [3- [2- (4-циклобутил-2-тиазолил)этенил]фенил] амино]-2,2-диэтил-4-0 ксо масляная кислота) 300,0 Methocel K100LV 52,9 Кривая высвобождения таблетки показана на фиг 9 Пример 7 Ингредиенты мг^аб летку (Е) -4- [ [3 [2- (4-циклобутил-2-тиазолил)этенил]фенил] амино] -2,2-диэтил-4-0 ксо масляная кислота) 300 Klucel LF 18 Methocel K100LV 60 Безводная лактоза 216 Стеарат магния 6 Кривая высвобождения таблетки показана на фиг 10 Пример 8 Ингредиенты мг^аб летку (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2тиазолил)этенил] фенил] амино]-2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота) 300 Klucel LF 18 Methocel K100LV 30 Безводная лактоза 246 Стеаоат магния 6 Кривая высвобождения таблетки показана на фиг 11 Пример 9 Ингредиенты мг^аблетку (Е)-4- [ [3- [2- (4-циклобутил2-тиазолил)этенил] фенил]амино] -2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота) 300 Methocel K100LV 90 Klucel LF 18 Безводная лактоза 186 Стеарат магния 6 Кривая высвобождения таблетки показана на фиг 12 Пример 10 Ингредиенты мг^аблетку 4-(2,2-дифенилэтенил)-1 -[1 оксо-9-(3-пиридинил)нонил]пиперидин, измельченный до частиц микронного размера 300,0 Klucel LF 18 Безводная лактоза 150 Methocel K100LV 126 Стеарат магния 6 Кривая эрозии таблетки показана на фиг 13 Пример 11 Ингредиенты мг^аблетку 7-хлор-1Ч-метил-5-(1 Н-пиррол2-ил)-ЗН-1,4-бензодиазепин2-амин, измельченный до частиц микронного размера 300 Klucel LF 18 Безводная лактоза 150 Methocel K100LV 126 Стеарат магния 6 Кривая эрозии таблетки показана на фиг 14 Пример 12 Ингредиенты мг^аблетку 5-[3- [4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-т][1,2,4]триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он, измельченный до частиц микронного размера 75 Klucel LF 9 Безводная лактоза 113 Methocel K100LV 100 Стеарат магния 3 Кривая эрозии таблетки показана на фиг 15 Пример 13 Ингредиенты мг^аблетку Флюмазенил 100 Methocel K100LV 250 Безводная лактоза 60 Povidone K30 36 Стеарат магния 4 Кривая эрозии таблетки показана на фиг 16 На фиг 1 показано схематическое изображение дозированной формы фармацевтической композиции по данному изобретению На фиг 2 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 1 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (рН=7,5) при температуре 37° С при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин 41887 На фиг 3 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 1 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (рН=7,5) при температуре 37° С при оценке методом с использованием смесителя, вращающегося со скоростью 50 об/мин На фиг 4 показаны кривые высвобождения и эрозии фармацевтической композиции по примеру 1 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (рН=7,5) при температуре 37° С при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин На фиг 5 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 2 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (рН=7,5) при температуре 37° С при оценке методом с использованием смесителя, вращающегося со скоростью 50 об/мин На фиг 6 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 3 в 900 мл воспроизведенного желудочного сока при температуре 37° С при оценке методом с использованием смесителя, вращающегося со скоростью 50 об/мин На фиг 7 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 4 в 900 мл воды при температуре 37° С при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин На фиг 8 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 5 в 900 мл воды при температуре 37° С при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин На фиг 9 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 6 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (рН=9,0) при температуре 37° С при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин На фиг 10 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 7 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (рН=9,0) при температуре 37° С при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин На фиг 11 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 8 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (рН=9,0) при температуре 37° С при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин На фиг 12 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 9 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (рН=9,0) при температуре 37° С при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин На фиг 13 показана кривая эрозии композиции по примеру 10 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (рН=9,0) при температуре 37° С при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин На фиг 14 показана кривая эрозии композиции по примеру 11 в 900 мл воды при температуре 37° С при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин На фиг 15 показана кривая эрозии композиции по примеру 12 в 900 мл воды при температуре 37° С при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин На фиг 16 показана кривая эрозии композиции по примеру 13 в 900 мл фосфатного буферного раствора (рН=7,4) при температуре 37° С при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин ЛЫСАРС1БО, Д И ~ Ш Р Г И Р У [ Ш Ь 0 Р 0 1ИЮ ОСИОВГ J ] В ПРЕТШ1ЕВЛЮЩ! ЧОИЛ ЭРОЗИИ СОСТОЯНИЕ РЗДРЛОТ0РЛШШ1 'ЮНА 0БЫ !/ ЭРОЗИИ, осиющсжн Ш Фиг. 1 41887 ВРЕМЯ (ЧАСЫ) Фиг. 2 4 ВРЕМЯ (ЧАСЫ) Фиг. 3 б 6 41887 ™ у . j 1 г 100 8 I/ЭРОЗИИ SO — 60 re лЗ 40 О Ь а, • X го У* 0 ^1—1— % > РАСТВОРЕНИЯ ЭРОЗИИ » 4 І 3 2 % 0 у XS 5 6 7 ВРЕМЯ (ЧАСЫ) ФИГ. і 4 т і • т 100 1 80 ее S & о 60 і • О m о г со 40 го А¥ 04 ! 1 t 4 6 ВРЕМЯ (ЧАСЫ) ФИГ. 5 г ю 41887 ВРЕМЯ (ЧАСЫ) Фиг. 6 100 \ (ЧАСЫ) Фиг. 7 ВЫСВОБОЖДЕНИЯ % ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ч с о 1 го ю е со і О 1 О) 1 о о со о 1 о е оо ЧАСЫ) го \ « • >О 1 1 1 СО СО 41887 100 s tc s о w о m о 2 3 4 ВРЕМЯ (ЧАСЫ) Фиг. 10 г г І 1 ; : 100 ЦЕНИЯ 80 % ВЫСВОЕ т о 60 40 А у -/ 20 01 , ! і і 2 3 ВРЕМЯ (ЧАСЫ) Фиг. 11 10 4 > 41887 100 \ с; s: ИЗ І о и о ш о со 40 20 4 6 ВРЕМЯ (ЧАСЫ) Фиг. 12 100 s: £ ГО 20 ВРЕМЯ (ЧАСЫ) Фиг. 13 41887 100 О 2 4 ВРЕМЯ (ЧАСЫ) Фиг. 14 100 ВРЕМЯ (ЧАСЫ) Фиг. 15 12 41887 100 г 8 10 ВРЕМЯ (ЧАСЫ) Фиг. 16 Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3-72-89 (03122) 2-57-03 13 12