Кристалічний безводний арипіпразол е, спосіб його одержання, фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний арипіпразол е, та спосіб її одержання

1. Кристалічний безводний арипіпразол Е, який має: (15) порошковий рентгенодифракційний спектр, який має характерні піки порошкової рент C2 2 (19) 1 3 86235 4 Згідно з прикладом 1 викладеної [заявки арипіпразолу В". Розроблено також конкретний Японії № 191256/1990], кристали безводного спосіб виробництва цієї безводної кристалічної арипіпразолу одержують, наприклад, реакцією 7речовини, який становить інший аспект цього (4-бромбутокси)-3,4-дігідрокарбостирілу з 1-(2,3винаходу. Зокрема, у межах цього винаходу діхлорфенілпіперадином та перекристалізацією встановлено, що для одержання кристалів безодержаного безводного арипіпразолу з етанолом. водного арипіпразолу В з бажаними фармаколоТакож, як витікає з Праць 4-го японо-корейського гічними властивостями та найбільшою ефективсимпозіуму з розділення (6-8 жовтня 1996p.), криністю процесу гідрат А має слугувати проміжною стали безводного арипіпразолу готують нагрівансполукою. Також встановлено, що для одержання ням гідрату арипіпразолу при 80°С. Однак одергідрату А потрібне подрібнювання звичайного жані зазначеними способами кристали гідрату. Після цього гідрат А можна перевести в безводного арипіпразолу мають суттєвий недолік кристали безводного арипіпразолу В шляхом - вони надто гігроскопічні. нагрівання, як зазначено у винаході. Несподівано Гігроскопічність цих кристалів утруднює їх з'ясовано, що якщо нагрівати звичайний гідрат обробку, бо доводиться вживати коштовних та перед помелом, має місце суттєва агломерація, виснажливих заходів, щоб виключити їхній конщо робить виробництво неекономічним. такт з вологою при виготовленні та змішуванні. Окрім гідрату А арипіпразолу та кристалів Під дією вологи безводна форма набирає воду й безводного арипіпразолу В, зазначених вище, перетворюється на водну. Це пов'язане з низкою винахід за заявкою № 2003010503 дозволяє оденезручностей. По-перше, водна форма арипіпраржувати кристали безводного арипіпразолу С-G золу має нижчу біозасвоюваність і гірше розчиЗадачею винаходу за даною виділеною заявнюється, ніж безводні форми арипіпразолу. Покою є створення нових кристалів безводного аридруге, коливання співвідношення безводних та піпразолу Е. водних форм арипіпразолу від партії до партії Більш того, іншою задачею винаходу є стволіків може порушувати стандарти, завдані регурення кристалів безводного арипіпразолу, які не люючими органами. По-третє, при подрібнюванні перетворюються легко на гідрати та не втрачачастки діючої речовини, звичайного безводного ють початкової розчинності навіть після тривалоарипіпразолу, можуть прилипати до устаткуванго зберігання фармацевтичної композиції, що ня, а це призводить до затримок процесу, відвомістить безводний арипіпразол. лікання уваги оператора, підвищення собівартосНаступною задачею винаходу є створення ті, витрат на ремонт та зниження продуктивності. способу, що дозволяє одержувати кристали безПо-четверте, опріч проблем, пов'язаних з потраводного арипіпразолу високої чистоти у промисплянням вологи у виробництві цих гігроскопічних лових умовах з належною відтворюваністю. безводних арипіпразолів, можливе вбирання воАвтори винаходу провели дослідження, скелоги під час зберігання та перевезення може поровані на вирішення вищезазначених задач. У гіршити розчинність діючої речовини арипіпразопроцесі досліджень вони встановили, що цільові лу. Отже, термін зберігання ліків може суттєво кристали безводного арипіпразолу можна одерскоротитися або зростуть витрати на упакування. жувати нагріванням звичайного безводного ариБуло б украй бажано створити таку форму арипіпіпразолу при певній температурі. Далі було встапразолу, що посідала б низьку гігроскопічність, новлено, що цільові кристали безводного що полегшило б виробничий процес лікарського арипіпразолу можна одержати перекристалізаціпродукту, поліпшило б термін зберігання, забезєю звичайного безводного арипіпразолу у певних печило б потрібну розчинність та біозасвоюварозчинниках. Більш того, автори винаходу встаність. новили також, що цільові кристали безводного Також у роботах 4-го японо-корейського симарипіпразолу можна одержувати суспендуванням позіуму з розділення (6-8 жовтня 1996р.) стверзвичайного безводного арипіпразолу у певному джується, що кристали безводного арипіпразолу розчиннику та нагріванням одержаної суспензії. існують як кристали типу І та типу II; кристали Поставлена задача вирішується тим, що безводного арипіпразолу типу І можна приготувастворено кристалічний безводнийарипіпразол Е, ти перекристалізацією з розчину арипіпразолу в який має: етанолі або нагріванням гідрату арипіпразолу при порошковий рентгенодифракційний спектр, 80°С, тоді як кристали безводного арипіпразолу який має характерні піки порошкової рентгенотипу II можна приготувати нагріванням кристалів дифракції при 26-8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° та безводного арипіпразолу типу І при 130-140°С 24,0°; протягом 15 годин. чіткі інфрачервоні смуги вбирання при 2943, Описаними вище способами кристали безво2817, 1686, 1377, 1202, 969 та 774см-1; дного арипіпразолу типу II з високою чистотою ендотермічний пік на кривій термогравіметнеможливо одержати у промислових умовах з рії/ДТА (швидкість нагрівання 5°/хв) біля 146,5°С належною відтворюваністю. Поставлена задача вирішується також тим, Згідно з винаходом за заявкою [заявки що в способі приготування кристалічного безвод№2003010503] пропонується форма арипіпразоного арипіпразолу Е відповідно до винаходу крилу зі зменшеною гігроскопічністю, більш придатна стали безводного арипіпразолу нагрівають та до виготовлення в умовах фармакологічного вирозчиняють в ацетонітрилі, а потім охолоджують. робництва. Винахідники встановили, що ця форПоставлена задача вирішується також тим, ма арипіпразолу являє собою кристалічну речощо створена фармацевтична композиція, яка вину, яку ми позначаємо як "кристали безводного 5 86235 6 містить кристалічний безводний арипіпразол Е за ного арипіпразолу або кристалів безводного ариразом з фармакологічно прийнятними носіями. піпразоллу Е, сушать одержані гранули при 70Поставлена задача вирішується також тим, 100°С та класифікують їх, а потім знову сушать що в способі приготування гранул відповідно до класифіковані гранули при 70-100°С. винаходу провадять вологе гранулювання крисВинахід стосується способу приготування талічного безводного арипіпразолу Е, висушують фармацевтичної твердої оральної композиції, одержані гранули при 70-100°С, класифікують їх, який відрізняється тим, що фармакологічну тверпісля чого знову сушать класифіковані гранули ду оральну композицію, яка містить звичайний при 70-100°С. кристалічний безводний арипіпразол або кристаПоставлена задача вирішується також тим, ли безводного арипіпразолу Е та один або кілька що в способі приготування фармацевтичної твефармакологічно прийнятних носіїв, сушать при рдої оральної композиції, відповідно до винаходу 70-100°С. фармакологічну тверду оральну композицію, яка Винахід стосується фармацевтичної твердої містить кристалічний безводний арипіпразол Е за оральної композиції, яка містить кристали безвоп.1 та один або кілька фармакологічно прийнятдного арипіпразолу Е та один або кілька фарманих носіїв, сушать при 70-100°С. кологічно прийнятних носіїв і відрізняється тим, Поставлена задача вирішується також тим, що зазначена фармацевтична тверда оральна що створено фармацевтичну тверду оральну композиція має принаймні одну швидкість розчикомпозицію з вмістом кристалічного безводного нення, обрану з групи, яка містить 60% або більарипіпразолу Е й одного або кількох фармаколоше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при гічно прийнятних носіїв, яка має принаймні одну рН 4,5 за 60 хвилин та 55% або більше при рН швидкість розчинення, обрану з групи, що містить 5,0 за 60 хвилин. 60% або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70% Кристали безводного арипіпразолу типу Е за або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55% або винаходом відповідають кристалам безводного більше при рН 5,0 за 60 хвилин. арипіпразолу типів III-VI, [описаним у заявці JPВинахід створено на підставі цих відкриттів 2001-348276]. та набутих знань. Кристали безводного арипіпразолу типу Е Фіг.1 крива термогравіметричноКристалічний безводний арипіпразол типу Е диференційного термічного аналізу з урахуванза винаходом має наступні фізико-хімічні властиням ендотермічної кривої кристалів безводного вості (11-14): арипіпразолу типу Е, одержаного у прикладі 1. (11) Його ендотермічна крива по суті збігаФіг.2 - 1Н-ЯМР спектр (DMSO-d6, TMS) крисється з кривою термогравіметрії / ДТА (швидкість талів безводного арипіпразолу типу Е, одержанонагрівання 5°С/хв), наведеною на Фіг.1. Зокрема, го у прикладі 1. вона відрізняється наявністю ендотермічного піку Фіг.3 - порошкова рентгенодифрактограма біля 146,5°С. кристалів безводного арипіпразолу типу Е, одер(12) Його 1Н-ЯМР спектр по суті збігається з 1 Н-ЯМР (DMSO-d6, TMS) спектром, наведеним на жаного у прикладі 1. Фіг.4 - ІЧ-спектр кристалів безводного арипіпФіг.2. Зокрема, він має характерні піки при 1,55разолу типу Е, одержаного у прикладі 1. 1,63 ч. на млн. (m, 2Н), 1,68-1,78 ч. на млн. (m, Винахід стосується кристалів безводного 2Н), 2,35-2,46 ч. на млн. (m, 4H), 2,48-2,56 ч. на арипіпразолу (надалі "кристалів безводного аримлн. (m, 4H+DMSO), 2,78 ч. на млн. (t, J=7,4Гц, піпразолу типу Е"), який характеризується насту2Н), 2,97 ч. на млн. (brt, J=4,6Гц, 4Н), 3,92 ч. на пними фізико-хімічними властивостями (1-4): млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43 ч. на млн. (d, J=2,4 Гц, (1) Його ендотермічна крива по суті збігаєть1Н), 6,49 ч. на млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1Н), ся з кривою термогравіметрії / ДТА (швидкість 7,04 ч. на млн. (d, J=8,1Гц, 1H), 7,11-7,17 ч. на нагрівання 5°С/хв), наведеною на Фіг.1. млн. (m, 1H), 7,28-7,32 ч. на млн. (m, 2Н) та 10,00 (2 )Його 1Н-ЯМР спектр по суті збігається з ч. на млн. (s, 1H). ] Н-ЯМР (DMSO-d6, TMS)спектром, наведеним на (13) Його порошковий рентгенодифракційний Фіг.2. спектр по суті збігається зі спектром, наведеним (3) Його порошковий рентгенодифракційний на Фіг.З. Зокрема, він має характерні піки порошспектр по суті збігається зіспектром, наведеним кової рентгенодифракції при 29=8,0°, 13,7°, 14,6°, на Фіг.3. 17,6°, 22,5° та 24,0°. (4) Його ІЧ спектр по суті збігається з 14 (КВr) (14) Його 14 спектр по суті збігається з навеспектром, наведеним на Фіг.4. деним на Фіг.4 ІЧ (КВr) спектром. Зокрема, він Винахід стосується способу одержання крисмає чіткі інфрачервоні смуги вбирання при 2943, талів безводного арипіпразолу за п.1, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 та 774см-1. який відрізняється тим, що кристали безводСпосіб одержання кристалів безводного ариного арипіпразолу нагрівають та розчиняють в піпразолу типу Е ацетонітрилі, після чого охолоджують. Кристали безводного арипіпразолу типу Е за Винахід стосується фармацевтичної комповинаходом одержують, наприклад, перекристалізиції, що містить кристали безводного арипіпразацією безводного арипіпразолу з ацетонітрилу. золу Е разом з фармакологічно прийнятними ноЗокрема, безводний арипіпразол додають до тосіями. луолу, нагрівають та розчиняють, потім охолоВинахід стосується способу одержання граджують одержаний розчин. При цьому кристали нул, який відрізняється тим, що провадять вологе безводного арипіпразолу типу Е за винаходом гранулювання звичайного кристалічного безводвідокремлюють як кристали в ацетонітрилі. 7 86235 8 При доданні до ацетонітрилу звичайного безКристали безводного арипіпразолу, що слуводного арипіпразолу, з розчину відокремлюють гують сировиною при виготовленні кристалів безкристали безводного арипіпразолу типу І, типу II водного арипіпразолу Е, одержують, наприклад, та типу D, а кристали безводного арипіпразолу способом "а" або способом "b", як описано нижче. типу Е залишаються. При 70°С з розчину ацетоСпосіб "а" одержання сирих кристалів арипінітрилу виділяють пластинчасті кристали безводпразолу ного арипіпразолу типу І, типу II та типу D, тоді як Кристали звичайного безводного арипіпразокристали типу Е осаджуються як голчасті. При лу одержують відомим способом, як описано у повторному нагріванні розчину ацетонітрилу пісприкладі 1 викладеної [заявки Японії ля видалення цих кристалів (наприклад, до тем191256/1990]. ператури вище 75°С) пластинчасті кристали безСуспензію 47г 7-(4-бромбутокси)-3,4водного арипіпразолу типу І, типу II та типу D дігідрокарбостирілу, 35г йодиду натрію у 600мл швидко розчиняються, а голчасті типу Е, навпаки, ацетонітрилу нагрівають зі зворотнім холодильне розчиняються. ником 30 хвилин. До цієї суспензії додають 40г 1При повторному охолодженні розчину ацето(2,3-діхлорфеніл)піперазину та 33мл триетиламінітрилу голчасті кристали типу Е відокремлюютьну й нагрівають суміш зі зворотнім холодильнися надалі навкруги голчастих кристалів типу Е, ком ще 3 години. Після видалення розчинника що були раніше внесені як затравка. Отже, крисвипарюванням одержаний осад розчиняють у тали безводного арипіпразолу типу Е можна осахлороформі, промивають водою та сушать з безджувати з розчину ацетонітрилу. водним сульфатом магнію. Розчинник видаляють Сировиною може слугувати звичайний крисвипарюванням, а одержаний осад двічі перекристалічний безводний арипіпразол, наприклад, криталізують з етанолу, одержуючи 57,1г 7-{4-[4-(2,3стали безводного арипіпразолу типу І, типу II та діхлорфеніл)-1-піперазиніл]бутокси}-3,4-дігідроподібні, й ці безводні арипіпразоли можуть бути карбостирілу. очищеними або неочищеними. Або сировиною Безбарвні пластівчасті кристали можуть бути кристали безводного арипіпразолу Точка топлення: 139,0-139,5°С типу В, типу С, типу D, типу F або типу G, одерСпосіб "b" одержання звичайного безводного жані згідно з винаходом. Ці безводні арипіпразоарипіпразолу ли можуть використовуватися окремо або в комСпосіб описано у роботах 4-го японобінаціях по два й більше типів. корейськогосимпозіуму з розділення (6-8 жовтня При охолодженні розчину ацетонітрилу, оде1996р.). ржаного нагріванням та розчиненням, до нього Лікарська композиція можна додавати кристали безводного арипіпраЛікарська композиція за винаходом містить золу типу Е як затравку. Далі зародкові кристали кристалічний безводний арипіпразол типу Е у можуть утворюватися за рахунок повільного охофармакологічно прийнятному носії або комбінації лодження зазначеного розчину ацетонітрилу, носіїв. одержаного нагріванням. Фармакологічно прийнятними носіями є загаВідокремлені кристали безводного арипіпрально поширені у фармації розріджувачі та наповзолу типу Е можна виділити та очистити відоминювачі, як то наповнювачі, сухі розріджувачі, зв'ями прийомами. Таким чином можна одержати зуючі, зволожники, подрібнювачі, ПАР та кристали безводного арипіпразолу типу Е 100% мастила. чистоти. Лікарська композиція за винаходом може явСировиною може слугувати звичайний крисляти собою звичайну лікарську форму, як от табталічний безводний арипіпразол, наприклад, крилетки, швидкорозчинні таблетки, пілюлі, порошки, стали безводного арипіпразолу типу І, типу II та рідини, суспензії, емульсії, гранули, капсули, суподібні, й ці безводні арипіпразоли можуть бути позиторії або речовини для ін'єкцій (рідини, суочищеними або неочищеними. Або сировиною спензії та ін.) можуть бути кристали безводного арипіпразолу У разі таблеток можна використовувати ветипу Е, одержані згідно з винаходом. Ці безводні лике розмаїття відомих носіїв. Це лактоза, сахаарипіпразоли можуть використовуватися окремо роза, хлорид натрію, глюкоза, ксилітол, маннітол, або в комбінаціях по два й більше типів. еритрітол, сорбітол, сечовина, крохмаль, карбоКристали безводного арипіпразолу типу Е за нат кальцію, каолін, кристалічна целюлоза, кремвинаходом не перетворюються з легкістю на віднезем та інші наповнювачі; вода, етанол, пропаповідні гідрати і по суті не втрачають початкової нол, простий сироп, рідка глюкоза, рідкий розчинності навіть після тривалого зберігання. крохмаль, розчин желатину, карбоксіметилцелюЗгідно з винаходом створені способи одерлоза, шелак, метилцелюлоза, фосфат калію, пожання кристалів безводного арипіпразолу високої лівінилпіролідон та інші зв'язуючі; сушений крохчистоти, які можна використовувати в промисломаль, альгінат натрію, агаровий порошок, вому виробництві з високим ступнем відтворювапорошок ламінарії, бікарбонат натрію, карбонат ності. кальцію, поліоксіетиленсорбітан, ефіри масних Згідно з винаходом створені фармакологічні кислот, лаурілсульфат натрію, моногліцеридстекомпозиції, що містять кристали безводного ариарат, крохмаль, лактоза та інші подрібнювачі; піпразолу, в якого не погіршується розчинність і сахароза, стеарин, олія какао, гідрогенізована які не втрачають відмінної стабільності навіть при олія та інші інгібітори подрібнення; четвертинні тривалому зберіганні. солі амонію, лаурілсульфат натрію та інші агенти, що сприяють засвоєнню; гліцерин, крохмаль та 9 86235 10 інші утримувачі вологи; крохмаль, лактоза, као100°С. У вакуумній сушці процес ведуть під знилін, бентоніт, колоїдний діоксид кремнію та інші женим тиском біля 0-10 торр при температурі адсорбенти; очищений тальк, стеарат, порошок сорочки 70-100°С протягом 1-6 годин. борної кислоти, поліетиленгліколь та інші мастиОдержані таким чином гранули можуть призла і т.ін. Таблетки за потреби можна виготовляти начатися безпосередньо для орального прийому зі звичайним покриттям, наприклад, цукровим, або при потребі формуватися у таблетки. Якщо з желатиновим, ентеропокриттям або плівковим висушених гранул формують таблетки, їх потім покриттям, або як подвійні та багатошарові табзнову піддають сушці. летки. Одержана таким чином тверда оральна ліПри виробництві пілюль можна використовукарська композиція містить кристалічний безводвати безліч відомих носіїв, наприклад, глюкозу, ний арипіпразол, який по суті не перетворюється лактозу, крохмаль, олію какао, стверджену росна гідрат навіть при тривалому зберіганні, а тому линну олію, каолін, тальк та інші наповнювачі; швидкість розчинення композиції майже не погіпорошок гуміарабіку, порошок тракаганту, желаршується (швидкість розчинення для підтримання тин, етанол та інші зв'язуючі; ламінаран, агар та максимальної концентрації (Сmах): 60% або більінші подрібнювачі й т.ін. ше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при Носіями для супозиторіїв можуть бути поліерН 4,5 за 60 хвилин, 55% або більше при рН 5,0 тиленгліколь, олія какао, вищі спирти, ефіри виза 60 хвилин). щих спиртів, желатин, напівсинтетичний гліцерид Також можна одержати фармакологічну твета ін. рду оральну композицію шляхом гранулювання Капсули готують відомим способом, змішуюзвичайного кристалічного гідрату арипіпразолу чи кристалічний безводний арипіпразол з різними описаними вище способами, сушки звичайним носіями, що зазначені вище, та вміщуючи суміш способом у подібних умовах та повторної сушки. до твердих желатинових капсул, м'яких капсул, Якщо сушені гранули, одержані відомим капсул з ГПМЦ (гідроксіпропилметилцелюлози) шляхом, формують у таблетки, їх сушать знов і та ін. одержують фармакологічну тверду оральну комКрім того, до лікарської композиції можна позицію зі збереженою швидкістю розчинення вводити фарбники, консерванти, парфуми, сма(швидкість розчинення для підтримання максикові та солодкі добавки, а також інші діючі засоби. мальної концентрації (Сmах): 60% або більше при Якщо оральний твердий лікарський препарат рН 4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при рН 4,5 готують у вигляді гранул, то це можна робити за 60 хвилин, 55% або більше при рН 5,0 за 60 шляхом вологого гранулювання суміші порошків хвилин). З цього можна зробити висновок, що кристалічного безводного арипіпразолу (звичайкристали звичайного безводного арипіпразолу ного або обраного з групи, що включає кристали або гідрату арипіпразолу, піддані дворазовій субезводного піперазолу типу Е з різноманітними шці, перетворюються у фармацевтичній твердій відомими носіями, як от сухими розріджувачами, оральній композиції на кристали безводного ариподрібнювачами, інгібіторами подрібнення, звопіпразолу типу В. ложниками, прискорювачами засвоєння, адсорВміст кристалів безводного арипіпразолу тибентами, мастилами, фарбниками і т. ін. (приклапу Е у лікарській композиції за винаходом обиради таких речовин наведені вище) з доданням ється у широких межах залежно від медичного рідини (як правило, води або водних розчинів призначення. Як правило, вміст кристалічного зв'язуючих речовин). Вологу грануляцію можна безводного арипіпразолу В становить 1-70мас.% здійснювати різними прийомами, наприклад, гралікарської композиції, зокрема, 1-30мас.%. нуляція у киплячому шарі, місильна грануляція, Спосіб введення лікарської композиції за вигрануляція в екструдері, барабанна грануляція та находом обирається залежно від її складу, від ін. У разі грануляції у киплячому шарі компоненти віку, статі та інших особливостей (в тому числі гранул, що містять різні носії, змішують з повіттяжкості хвороби) пацієнта. Таблетки, пілюлі, рям на вході, потім при постійному псевдозрірідини, суспензії, емульсії, гранули та капсули дженні напилюють суміш та рідину з одержанням вводять перорально. Ін'єкції роблять внутрішньогранул. У разі місильної грануляції компоненти венно, причому вводять або чисту композицію, ретельно перемішують, а потім додають рідину, або розріджують її, наприклад, глюкозою чи аміпродовжуючи перемішування, й одержують гранокислотами. Чисту композицію можна також нули. Якщо потрібно, одержані гранули розсіювводити внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, ють до потрібного розміру за допомогою відповіпідшкірно або внутрішньочеревно. Суппозиторії дного сита або млина. Розсіяні гранули піддають вводять внутрішньоректально. повторній сушці. Способи сушки теж можуть бути Дозування лікарської композиції за винахорізними, наприклад, сушка у киплячому шарі, бадом обирають залежно від призначення, віку, рабанній сушці, вакуумній сушці та ін. Як правистаті, інших особливостей пацієнта, тяжкості його ло, сушку провадять у звичайному режимі, напристану і т.н., але звичайно доза кристалічного безклад, у разі сушки киплячого шару процес займає водного арипіпразолу становить 0,1-10мг на 1кг від 10 хвилин до 1 години при витраті повітря 0,5ваги тіла на добу. Одинична доза кристалів без50м/хв з температурою на вході 70-100°С. Висуводного арипіпразолу В має знаходитися в межах шені гранули розсіюють та сушать знову. Повто1-100мг, зокрема, 1-30мг. рна сушка у сушці киплячого шару або у бараЛікарська композиція за винаходом є надзвибанній сушці займає від 1 до 6 годин при витраті чайно стабільна, і її розчинність не погіршується повітря 0,5-50м3/хв з температурою на вході 70навіть після тривалого зберігання. 11 86235 12 Лікарська композиція за винаходом ефективгодини та вимірюють вміст води у зразку за мена для профілактики та лікування розладів тодом Карла Фішера. центральної нервової системи, наприклад, ши(8) Твердотільна 13С-ЯМР спектрометрія зофренії, а також для лікування важковиліковної Твердотільний 13С-ЯМР спектр вимірюють (наркогенної, хронічної) шизофренії з порушеннаступним чином. ням розумової діяльності й без порушення, триВимірювальний прилад: твердотільний ЯМР вожних станів, в тому числі м'яких, маній, в тому спектрометр СМХ-360 фірми Кемагнетік інк. числі гострої манії біполярного розладу та гострої Комп'ютер: SPARC Station 2 фірми Сан майкманії, біполярних розладів, депресій, включаючи росістемс депресію біполярного розладу, аутизму, синдроОпераційна система, програмне забезпеченму Дауна, гіперактивного розладу з дефіцитом ня: Solalis l.l.l Rev.B (UNIX), Spinsight Ver.2.5 уваги (ГРДУ), хвороби Альцгеймера, хвороби Назва замірюваного імпульсу: метод TOSS Паркінсона та інших нейродегенеративних хво(назва програми в апаратурі) з застосуванням роб, панічних станів, нав'язливих примусових методу CP/MAS. розладів (НПР), розладів сну, сексуальних дисШирина замірюваного імпульсу: імпульс 90° в функція, алкогольної та наркотичної залежності, умовах комбінованої парності. блювання, захитування, опасистості, мігренів та Вимірювальна трубка: цирконієва, зовнішній погіршення розумової діяльності. Аналітичні медіаметр 7,5мм, місткість 0,8мл тоди Число обертів: 4250Гц (обертів за секунду) (1) 1Н-ЯМР спектр вимірюють у DMSO-d6 з Час контакту: 1мс використанням TMS як еталону. Час чекання: 20с (2) Порошкова рентгенодифракція Кратність: 512 разів Картину порошкової дифракції визначають на Температура вимірювання: біля 25°С зовні дифрактометрі RAD-2B фірми Рігаку денкі при вимірювальної трубки кімнатній температурі, використовуючи наповнеЗовнішній стандарт: метилова група (517,3) ну Сu Kа трубку (35кВ, 20мА) як джерело випрогексаметилбензолу. мінювання з ширококутним гоніометром, розсіюДалі винахід пояснюється докладніше на поючою діафрагмою 1°, світловідсічною щілиною рівняльних прикладах, прикладах, зразках та 0,15мм, графітовим вторинним монохроматором прикладах виготовлення лікарських форм. та лічильником сцинтиляцій. Дані збирають у реПорівняльний приклад 1 жимі безперервної розгортки 20, швидкість розго19,4г 7-(4-хлорбутокси)-3,4ртки 5°/хв приростами по 0,02° в інтервалі від 3° дігідрокарбостирілу та 16,2г 1-(2,3до 40°. діхлорфеніл)піперадин-1-гідрохлориду додають (3) ІЧ спектри вимірюють по КВr. до розчину 8,39г карбонату калію у 140мл води та (4) Термогравіметричний / диференціальний перемішують 3 години. Після реакції суміш охотермічний аналіз лоджують та відфільтровують осад кристалів. їх Аналіз виконують на блоці керування Сейко розчиняють у 350мл етилацетату й нагріванням зі SSC 5200 та вимірювальному блоці одночасного зворотнім холодильником видаляють біля 210мл термогравіметричного та диференціального теразеотропної водно-етилацетатної суміші. Решту мічного аналізу TG/DTA 220. Зразки по 5-10мг розчину охолоджують та відфільтровують осад вміщують до відкритих алюмінієвих піддонів та кристалів. Кристали сушать 14 годин при 60°С й нагрівають від 20°С до 200°С в атмосфері сухого одержують 20,4г сирого арипіпразолу (вихід 74,2%). азоту зі швидкістю 5°С/хв. Стандартом слугує a30г одержаного таким чином сирого арипіпокис алюмінію. разолу перекристалізують з 450мл етанолу, як (5) Диференціальна скануюча калориметрія описано у викладеній [заявці Японії № Аналіз виконують на блоці керування Сейко 191256/1990], і одержані кристали сушать 40 гоSSC 5200 та диференціальному скануючому кадин при 80°С, одержуючи кристалічний безводлориметрі DSC 220C. Зразки по 5-10мг вміщують ний арипіпразол. Вихід становить 29,4г (98,0%). до гофрованих алюмінієвих піддонів та нагріваТочка топлення кристалів безводного арипіпють від 20°С до 200°С в атмосфері сухого азоту зі разолу - 140°С, що збігається з точкою топлення швидкістю 5°С/хв. Стандартом слугує а-окис кристалічного безводного арипіпразолу, описаноалюмінію. го у викладеній заявці Японії № 191256/1990. (6) Вимірювання розміру часток Після 24-годинного перебування у десикаторі 0,1г часток суспендують у розчині 0,5г соєвопри вологості 100% і температурі 60°С продукт го лецитину в 20мл n-гексану й вимірюють розмір показує гігроскопічність 3,28% (див.табл.1 далі). часток на вимірювальному приладі Microtrack Порівняльний приклад 2 HRA фірми Майкротрек ко. 6930г проміжного сирого арипіпразолу, одер(7) Випробування на гігроскопічність жаного у порівняльному прикладі 1, розчиняють 1г зразку точно відважують до бюкса (діаметр при нагріванні у 138л етанолу з вмістом води 5см), вкривають серветками та залишають у се20% за способом, описаним у Працях 4-го японоредовищі 60°С/ВВ 100% (вода / десикатор). За 24 корейського симпозіуму з техніки розділення, години видаляють бюкс, ставлять його до серепоступово (2-3 години) охолоджують до кімнатної довища з кімнатною температурою та ВВ біля температури, а потім заморожують до близько 30% (насичений водний розчин гексагідрату хло0°С. Осад відфільтровують і одержують біля риду магнію / десикатор), залишають там на 24 7200г вологого гідрату арипіпразолу. 13 86235 14 Одержані кристали сушать 30 годин при 80°С Автоматична установка випарювання води, і одержують 6480г кристалів звичайного безводмодель LE-20S фірми Хіранума сангьо. ного арипіпразолу (вихід 93,5%). Точка топлення Температура нагрівання: 165±10°С. продукту становить 139,5°С. За методом Карла Витрата азоту: біля 150мл/хв. Фішера встановлено, що ці кристали безводні, Порівняльний приклад 5 вони містять лише 0,03% вологи. Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів Після 24-годинного перебування у десикаторі безводного арипіпразолу типу В. при вологості 100% і температурі 60°С продукт 4500г кристалів безводного арипіпразолу типоказує гігроскопічність 1,78% (див.табл.1 далі). пу В, 17100г лактози, 3000г кукурудзяного крохПорівняльний приклад 3 малю та 3000г кристалічної целюлози засипають 820г проміжного вологого гідрату арипіпразодо сушилки-гранулятора киплячого шару (NEWлу, одержаного у порівняльному прикладі 2, суMARUMERIZERNQ-500 фірми Фудзі Паудал шать 2 години при 50°С і одержують 780г кристако.лтд) і перемішують там при псевдозріджуванні лічного гідрату арипіпразолу. За методом Карла біля 3 хвилин при витраті повітря 10-15м/хв с Фішера він має вміст вологи 3,82%. Термогравітемпературою на вході 70°С. Після того на граметричний / ДТА аналіз показує ендотермічні піки нульовані компоненти при псевдозріджуванні в при 75,0, 123,5 та 140,5°С. Оскільки обезводжутаких само умовах набризкують біля 12000 г 5% вання починається біля 70°С, чітко вираженої водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одерточки топлення немає. жуючи вологі гранули. Гранули сушать 28 хвилин Порошковий рентгенодифракційний спектр при температурі повітря на вході 85°С. Одержані гідрату арипіпразолу, одержаного таким спосовисушені гранули містять 3,8% води (виміряно за бом, показує характерні піки при 26=12,6°, 15,1°, методикою, наведеною в порівняльному прикладі 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° та 27,5°. 4) (вихід 96%). Висушені гранули розсіюють на Порошковий рентгенодифракційний спектр ситі 850мкм. цього продукту збігається зі спектром гідрату До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% арипіпразолу, представленого на 4-му японостеарату магнію, після чого подають на таблетукорейському симпозіумі з техніки розділення. вальну машину 12 HUK фірми Кікусуй сейсакуПорівняльний приклад 4 сьо. Одержані таблетки мають масу 95мг кожна. Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів Приклад 1 (одержання кристалічного безводбезводного арипіпразолу типу І, одержаного у ного арипіпразолу типу Е) порівняльному прикладі 2. 40г кристалічного безводного арипіпразолу 525г кристалів безводного арипіпразолу типу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2, І, 1995г лактози, 350г кукурудзяного крохмалю та розчиняють у 1000мл ацетонітрилу при нагріванні 350г кристалічної целюлози засипають до сушилдо 80°С. Розчин ацетонітрилу охолоджують за 10 ки-гранулятора киплячого шару (Flow coater FLOхвилин до 70°С та витримують при цій темпера5 фірми Фройнд індастріал) і перемішують там турі 30 хвилин, щоб утворилися зародки кристапри псевдозріджуванні біля 3 хвилин при витраті лів. Після того повільно підіймають температуру повітря 3м3/хв с температурою на вході 70°С. розчину до 75°С і протягом 1 години вирощують Після того на гранульовані компоненти при псевкристали при такій температурі. Далі розчин оходозріджуванні в таких само умовах набризкують лоджують до 10°С за 4 години та відфільтровубіля 1400г водного розчину, одержуючи вологі ють осад кристалів. Одержані кристали лишають гранули. Гранули сушать 15 хвилин при темперана ніч сушитися на повітрі. Таким чином одержутурі повітря на вході 80°С. Одержані висушені ють 37,28г кристалічного безводного арипіпразогранули містять 4,3% води (вихід 99%). Висушені лу типу Е (вихід 93,2%, чистота 100%). Точка тогранули розсіюють на ситі 710мкм. плення у цих кристалів 145°С, вони безбарвні й До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% мають голчасту форму. стеарату магнію, після чого подають на таблетуКристалічний безводний арипіпразол типу Е, вальну машину 12HUK фірми Кікусуй сейсакусьо. одержаний у такий спосіб, має ендотермічну криОдержані таблетки мають масу 95 мг кожна. ву, яка по суті збігається з кривою термогравімеВміст води у таблетках вимірюють за метотрії / ДТА (швидкість нагрівання 5°С/хв), наведедом волюметричного титрування Карла Фишера, ною на Фіг.1. Зокрема, вона відрізняється описаним у Японській фармакопеї, або за метонаявністю ендотермічного піку біля 146,5°С. дом електричного кількісного титрування. Кристалічний безводний арипіпразол типу Е, Методика вимірювання вмісту води: одержаний у такий спосіб, має 'Н-ЯМР спектр, Зразок (0,1-0,5г; у даному разі 1 таблетка) який по суті збігається з 1Н-ЯМР (DMSO-d6, TMS) точно зважують і вимірюють вміст води на спеціспектром, наведеним на Фіг.2. Зокрема, він має альному приладі. характерні піки при 1,55-1,63 ч. на млн. (m, 2Н), Волюметричне титрування: 1,68-1,78 ч. на млн. (m, 2Н), 2,35-2,46 ч. на млн. Автоматичний прилад для вимірювання вміс(m, 4Н), 2,48-2,56 ч. на млн. (m, 4H+DMSO), 2,78 ту води, модель KF-06 фірми Міцубісі кемікл ч. на млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97 ч. на млн. (brt, корп. J=4,6Гц, 4Н), 3,92 ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43 Електричне кількісне титрування: ч. на млн. (d, J=2,4Гц, 1Н), 6,49 ч. на млн. (dd, Автоматичний мікроприлад для вимірювання J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1H), 7,04 ч. на млн. (d, J=8,1Гц, вмісту води, модель AQ-7F фірми Хіранума сан1Н), 7,11-7,17 ч. на млн. (m, 1H), 7,28-7,32 ч. на гьо; млн. (m, 2Н) та 10,00 ч. на млн. (s, 1H). 15 86235 16 Кристалічний безводний арипіпразол типу Е, Вищенаведені дані з ендотермічної кривої одержаний у такий спосіб, має порошковий ренттермогравіметричного/ДТА аналізу (швидкість генодифракційний спектр, який по суті збігається нагрівання 5°С/хв) та порошкового рентгенодифзі спектром, наведеним на Фіг.3. Зокрема, він має ракційного спектру підтверджують утворення крихарактерні піки порошкової рентгенодифракції сталічного безводного арипіпразолу саме типу Е. при 26=8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° та 24,0°. Кристалічний безводний арипіпразол Е, одеКристалічний безводний арипіпразол типу Е, ржаний вищеописаним способом, містить не біодержаний у такий спосіб, має 14 спектр, який по льше ніж 0,4% вологи після перебування протясуті збігається з наведеним на Фіг.4 ІЧ (КВr) спекгом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С тром. Зокрема, він має чіткі інфрачервоні смуги та вологості 100%. (Див. табл.1 далі). вбирання при 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 та 774 см-1. Таблиця 1 Зразок Порівняльний приклад 1 Порівняльний приклад 2 Приклад 1 Початковий вміст вологи, % 0,04 0,04 0,06 Приклад 2 а) Підготовка гранул таблеток з вмістом по 30мг кристалічного безводного арипіпразолу до додаткової сушки Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного арипіпразолу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2. 1500г кристалів безводного арипіпразолу типу В, 5700г лактози, 1000г кукурудзяного крохмалю та 1000г кристалічної целюлози засипають до сушилки -гранулятора киплячого шару (Flow coater FLO-5M фірми Фройнт сангьо к.к.) і перемішують там при псевдозріджуванні біля 3 хвилин при витраті повітря 3-4 м3/хв с температурою на вході 60°С. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 4000г водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Гранули сушать 20 хвилин при температурі повітря на вході 85°С. Одержані висушені гранули містять 3,8% води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). b) 4кг висушених гранул, одержаних у прикладі 2-а, класифікують на млині Fiore F-0 фірми Токудзю корп. 3кг класифікованих гранул засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (Flow coater FLO-5M фірми Фройнд індастріал ко.лтд.) і сушать там 2 години при витраті повітря 2м3/хв с температурою на вході 85°С. Одержані висушені гранули містять 3,6% води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину моделі Virgo фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 190мг кожна. с) 3кг висушених гранул, одержаних у прикладі 2-а, засипають до вакуумної сушилкигранулятора (моделі VG-50 фірми Кікусуй сейсакусьо ко.лтд.) і сушать там 1 годину під зниженим тиском 5 торр при температурі сорочки 70°С. Одержані висушені гранули містять 3,1% води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% стеарату магнію, після чого подають на таблету Вміст вологи години 3,28 1,78 0,09 через 24 % вальну машину моделі Virgo фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 190мг кожна. Приклад 3 a) 156г кристалічного гідрату арипіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 3,570г лактози, 100г кукурудзяного крохмалю та 100г кристалічної целюлози засипають до грануляторасушилки киплячого шару (NEWMARUMERIZERNQ-160 фірми Фудзі Паудал ко.лтд).) і перемішують там при псевдозріджуванні біля 3 хвилин при витраті повітря 1,01,5м/хв з температурою на вході 60°С; швидкість обертання диску 400об/хв. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 500г 4% водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Температуру повітря на вході підвищують до 85°С й сушать, доки температура продукту не досягне 46°С. Одержані висушені гранули класифікують на ситі 850мкм. Одержані висушені гранули містять 4,37% води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). b) 200г висушених гранул, одержаних у прикладі 3-а, подають до багатокамерноїсушилки киплячого шару МР-01 фірми Паурекс корпорейшн та сушать 2 години при витраті повітря 0,5м3/хв. с температурою на вході 85°С. Одержані висушені гранули містять 3,50% води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). c) 100г висушених гранул, одержаних у прикладі 3-а, завантажують до вакуумної сушилкигранулятора LCV-232 фірми Табаї ко.лтд. та сушать 2 години під вакуумом 760мм рт.ст. при температурі лотка 80°С. Висушені гранули продовжують сушити в тих самих умовах ще 6 годин. Одержані висушені гранули містять 2,88% води (після 6-годинної сушки; виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). d) До розсіяних гранул, одержаних у прикладі 3-b, примішують біля 1мас.% стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину №2В фірми Кікусуй сейсакусьо й випресовують таблетки масою 191мг кожна. є) До розсіяних гранул, одержаних у прикладі 3-е, примішують біля 1мас.% стеарату магнію, 17 86235 18 після чого подають на таблетувальну машину (Примітка 1): Для одержання 1000мл розчину №2В фірми Кікусуй сейсакусьо й випресовують (0,1моля/л) додають воду до 1,97г оцтової кислотаблетки масою 191 мг кожна. ти (100) та 9,15г тригідрату ацетату натрію. Випробування розчинності (Примітка 2): Метод з лопатевою мішалкою Кожну з одержаних таблеток фармакологіч(Примітка 3): Для одержання 1000мл розчину них твердих оральних препаратів витримують додають воду до 100мл 0,1моля/л соляної кисловідповідно при 25°С/ВВ 60% протягом 6 місяців ти (примітка 4). або при 40°С/ВВ 75% протягом 1 тижня, після (Примітка 4): Для одержання 1000 мл розчину чого визначають швидкість розчинення за нижчедодають воду до 0,9мл соляної кислоти. наведеними методиками. Швидкості розчинення, b) Методика випробування розчинності табодержані за 60 хвилин після витримки, наведені у леток з 30мг діючої речовини табл.2 та 3. Швидкості розчинення за 60 хвилин Одну таблетку фармакологічного твердого для таблеток, що витримувалися на відкритому орального препарату з вмістом 30мг безводного повітрі при 40°С/ВВ 75% протягом 1 тижня, предарипіпразолу або гідрату арипіпразолу випробуставлені у табл.3. вали у випробувальному буферному розчині Апаратура для випробування розчинності згі900мл оцтової кислоти (рН 5,0) (примітка 5), видно з USP (Американською фармакопеєю). користовуючи лопатеву мішалку на швидкості Модель NTR-6100 фірми Тояма сангьо 75об/хв згідно з методикою USP (примітка 6). ко.лтд. Випробувальні розчини, одержані за 10 хвиМодель DT-610 фірми Джаско Корпорейшн лин, 20 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин та 60 хвиа) Методика випробування розчинності таблин після початку випробувань, називаються відлеток з 15мг діючої речовини повідно Т10 Т20, Т30, Т45 та Т60. Одну таблетку з вмістом 15мг безводного З іншого боку, точно відважують зразок ариарипіпразолу або гідрату арипіпразолу випробупіпразолу близько 0,05г, розчиняють його в 95% вали у випробувальному буферному розчині етанолі й виготовляють точно 50мл розчину в 900мл оцтової кислоти (рН 5,0) (примітка 1), виетанолі. Відбирають точно 20мл цього розчину й користовуючи лопатеву мішалку на швидкості готують точно 1000мл стандартного розчину, до100об/хв згідно з методикою USP (примітка 2). даючи 0,01моля/літр реактивного розчину соляВипробувальні розчини, одержані за 10 хвиної кислоти (примітка 7). лин, 20 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин та 60 хвиВипробувальний та стандартний розчини вілин після початку випробувань, називаються віддфільтровують на фільтрі з діаметром мікропор повідно Т10, Т20, Т30, Т45 та Т60. 10-20мкм, потім кожний з фільтратів пропускають З іншого боку, точно відважують зразок арикрізь спектрофотометр з проточною коміркою піпразолу близько 0,05г, розчиняють його в 95% (довжина комірки 10 мм), заміряють вбирання на етанолі й виготовляють точно 50мл розчину в довжині хвилі 249нм та вбирання на довжині хвиетанолі. Відбирають точно 20мл цього розчину й лі 325нм й визначають різницю між величинами готують точно 1000мл стандартного розчину, довбирання, яка позначається At10, At20, At30, даючи 0,01моля/літр реактивного розчину соляAt45, At60 та As відповідно. ної кислоти (примітка 3). Після вимірювання випробувальні розчини Випробувальний та стандартний розчини віТ10 Т20, Т30 та Т45 повертають до своїх відповідфільтровують на фільтрі з діаметром мікропор дних посудин. Далі повторюють описані операції 10-20мкм, потім кожний з фільтратів пропускають з іншими п'ятьма випробувальними розчинами. крізь спектрофотометр з проточною коміркою Швидкість розчинення (%) відносно вказаної (довжина комірки 10мм), заміряють вбирання на кількості арипіпразолу = масі стандартного зразка довжині хвилі 249нм та вбирання на довжині хвиарипіпразолу лі 325нм й визначають різницю між величинами (мг)´At´As´9/5´20/С вбирання, яка позначається At10 At20, At30, At45 де: At: At10, At20, At30, At45 або At60 та At60 відповідно. As: стандартний розчин Після вимірювання випробувальні розчини С: вказана кількість арипіпразолу (мг). Т10 Т20, Т30 та Т45 повертають до своїх відпові(Примітка 5): Для одержання 1000мл розчину дних посудин. Далі повторюють описані операції (0,1моля/л) додають воду до 1,91г оцтової кислоз іншими п'ятьма випробувальними розчинами. ти (100) та 2,99г тригідрату ацетату натрію. Швидкість розчинення (%) відносно вказаної (Примітка 6): Метод з лопатевою мішалкою кількості арипіпразолу = масі стандартного зразка (Примітка 7): Для одержання 1000мл розчину арипіпразолу додають воду до 100мл 0,1моля/л соляної кисло(мг)´At´As´9/5´20/С ти (примітка 8). де: At: At10, At20, At30, At45 або At60 (Примітка 8): Для одержання 1000мл розчину As: стандартний розчин додають воду до 0,9мл соляної кислоти. С: вказана кількість арипіпразолу (мг). Таблиця 2 Зразок Таблетка 15мг за порівнювальним прикладом 4 Таблетка 15мг за порівнювальним прикладом 5 Витримано при 25°С/ВВ60% Початково За 6 місяців 83,4% 44,3% 90,1% 61,9% Витримано при 40°С/ВВ75% Початково За 1 тиждень 83,4% 44,1% 90,1% 65,2% Таблиця 3 Зразок Таблетка 30мг за прикладом 3-d Таблетка 30мг за прикладом 3-е (сушка 2 години) Таблетка 30мг за прикладом 3-е (сушка 6 годин) Початково 96,5% 92,5% 96,2% Методика випробування розчинності таблеток з 30мг діючої речовини", за винятком того, що випробувальним розчином слугував буферний розчин оцтової кислоти (рН 4,0), а швидкість обертання мішалки становила 50об/хв). Як видно з даних, наведених у табл.2, у порівнянні з таблеткою, що вміщує 15мг звичайного кристалічного безводного арипіпразолу (порівняльний приклад 4), швидкість 0 розчинення таблетки з вмістом 15мг кристалічного безводного арипіпразолу типу В (порівняльний приклад 5) є достатня для підтримання максимальної концентрації діючої речовини (Сmах) при рН 5,0 навіть після 6 місяців зберігання на відкритому повітрі при 25°С/ВВ60% або 1 тижня на відкритому повітрі при 40°С/ВВ75%. 3 даних таблиці 3 видно, що таблетки з вмістом 30мг (приклади3-d та 3-е) гранул звичайного гідрату арипіпразолу, двічі висушені та піддані 2 тижням зберігання на відкритому повітрі при 40°С/ВВ75%, за 60 хвилин після випробувань при рН 4,5 показують швидкість розчинення, достатню для підтримання максимальної концентрації діючої речовини (Сmах). Приготування зразка Кристали безводного арипіпразолу Е Крохмаль Стеарат магнію Лактоза Разом 5мг 131мг 4мг 60мг 200мг Таблетки вищенаведеного складу готують відомим способом. Приклади складання композиції У нижченаведених прикладах використовується лікарська субстанція арипіпразолу, одержана шляхом помелу або подрібнення звичайного гідрату арипіпразолу з наступним його нагріванням для переведення до безводної форми (Кристали безводного арипіпразолу В). Приклад складання композиції 1 Швидкорозчинні таблетки готують наступним чином: Внутрішні компоненти гранул: Компонент Ксилітол (300) Ксилісорб АвіцелРН 102 Силікат кальцію Кросповідон Аморфний діоксид кремнію Аспартаме Есенція дикої вишні Винна кислота Ацесульфам К Стеарат магнію Частка, мас.% Мг на таблетку 26 12 43,35 3 2 2 0,15 2 2 0,25 52 24 86,7 6 4 4 0,3 4 4 0,5 За 1 тиждень 84,5% 74,4% 83,4% Разом маса 92,75 185,5 Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують під тиском 30-35кгс/см2 у звичайному ущільнювачі з отвором такої форми, що ущільнена маса виходить звідти у вигляді стрічок. Стрічки класифікують на ситі 30 меш (600мкм), утворюючи стабільні гранули розміром 150-400мкм. Компоненти поза гранул: Частка, мас.% 92,75 3 4 0,25 100 Компонент Гранули Авіцел РН 200 Кросповідон Стеарат магнію Разом маса Мг на таблетку 185,5 6 8 0,5 200 Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та ) одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,3кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. Змішування композиції показує відмінну текучість та відсутність проблем з потьоками, закозлюванням та налипанням. Встановлено, що застосування Авіцелу РН 102 у складі гранул та Авіцелу РН 200 як компонента поза гранул поліпшує якість готових таблеток. Приклад складання композиції 2 Швидкорозчинні таблетки, що містять комбінацію двох сортів силікату кальцію, готують наступним чином: Внутрішні компоненти гранул: Компонент Ксилітол (300) Ксилісорб Авіцел РН 102 Силікат кальцію (кристалічний, альфа-триклинний) Губерсорб 600 NF (аморфний силікат кальцію) Кросповідон Компонент Аморфний діоксид кремнію Аспартаме Есенція дикої вишні Винна кислота Ацесульфам К Стеарат магнію Разом маса Частка, Мг на мас.% таблетку 26 52 12 24 33,35 66,7 10 3 20 6 Частка, Мг на мас.% таблетку 2 4 2 4 0,15 0,3 2 4 2 4 0,25 0,5 92,75 185,5 21 86235 22 Компоненти, крім стеарату магнію, гомогеніШвидкорозчинні таблетки, що містять арипіпзують у звичайному змішувачі у геометричних разол - діючий засіб проти шизофренії - готують пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенаступним чином: нізації. Потім додають стеарат магнію й переміВнутрішні компоненти гранул: шують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують та розсіюють, 5 утворюючи стабільні гранули за Частка, Мг на способом, описаним у прикладі складання компоКомпонент мас.% таблетку зиції 1. Компоненти поза гранул: Компонент Гранули Авіцел РН 200 Кросповідон Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% 92,75 3 4 0,25 100 Мг на таблетку 185,5 6 8 0,5 200 Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і 0 перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,0кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. Приклад складання композиції 3 Арипіпразол Ксилітол (300) Ксилісорб АвіцелРН 102 Силікат кальцію Кросповідон Аморфний діоксид кремнію Аспартаме Есенція дикої вишні Винна кислота Ацесульфам К Стеарат магнію Разом маса 15 25 6 37 3 2 2 0,15 2 2 0,25 94,4 30 50 12 74 6 6 6 0,3 4 4 0,5 188,5 Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують та розсіюють, утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1. Компоненти поза гранул: Компонент Частка, мас.% 94,4 1,1 4 0,5 100 Гранули Авіцел РН 200 Кросповідон Стеарат магнію Разом маса Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,0кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. Приклад складання композиції 4 Швидкорозчинні таблетки, що містять арипіпразол, готують наступним чином: Внутрішні компоненти гранул: Частка, мас.% Арипіпразол 0,5 Ксилітол (300) Ксилісорб 27 АвіцелРН 102 12 Силікат кальцію (кристалічний, 42 альфа-триклинний) Кросповідон 3 Аморфний діоксид кремнію 2 Аспартаме 2 Есенція дикої вишні 0,15 Винна кислота 2 Ацесульфам К 2 Стеарат магнію 0,25 Разом маса 92,7 Компонент Мг на таблетку 1 54 24 84 6 4 4 0,3 4 4 0,5 185,8 Мгна таблетку 188,8 2,2 8 1 200 Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують та розсіюють, 5 утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1. Компоненти поза гранул: Компонент Гранули Авіцел РН 200 Кросповідон Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% 92,9 2,6 4 0,5 100 Мгна таблетку 185,8 5,2 8 1 200 Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та 10 одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,3кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. 23 86235 24 25 Комп’ютерна верстка Н. Лисенко 86235 Підписне 26 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601