Кристалічний безводний арипіпразол d, спосіб його одержання, фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний арипіпразол d, та спосіб її одержання

1. Кристалічний безводний арипіпразол D, який має: порошковий рентгенодифракційний спектр, що має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 2 q =8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° та 25,0°; C2 2 UA 1 3 85235 4 25 років та вражає 1 зі 100 людей у світі. Вона по№2003010503] пропонується форма аріпіпразолу ширена набагато більше, ніж хвороба Альцгеймезі зменшеною гігроскопічністю, більш придатна до ра, множинний склероз, інсулінозалежний діабет виготовлення в умовах фармакологічного виробта м'язова дистрофія. Рання діагностика та лікуництва. Винахідники встановили, що ця форма вання можуть значно полегшити одужання. Більш аріпіпразолу являє собою кристалічну речовину, того, раннє лікарське втручання може відвернути яку ми позначаємо як "кристали безводного аріпіпкоштовну госпіталізацію. разолу В". Розроблено також конкретний спосіб Згідно з [прикладом 1 викладеної заявки Яповиробництва цієї безводної кристалічної речовини, нії №191256/1990], кристали безводного аріпіпраякий становить інший аспект цього винаходу. Зокзолу одержують, наприклад, реакцією 7-(4рема, у межах цього винаходу встановлено, що бромбутокси)-3,4-дігідрокарбостирілу з 1-(2,3для одержання кристалів безводного аріпіпразолу діхлорфенілпіперадином та перекристалізацією В з бажаними фармакологічними властивостями одержаного безводного аріпіпразолу з етанолом. та найбільшою ефективністю процесу гідрат А має Також, як витікає з [Праць 4-го японо-корейського слугувати проміжною сполукою. Також встановлесимпозіуму з розділення (6-8 жовтня 1996p.)], крино, що для одержання гідрату А потрібне подрібстали безводного аріпіпразолу готують нагріваннювання звичайного гідрату. Після цього гідрат А ням гідрату аріпіпразолу при 80°C. Однак одержані можна перевести в кристали безводного аріпіпразазначеними способами кристали безводного арізолу В шля хом нагрівання, як зазначено у винахопіпразолу мають суттєвий недолік - вони надто ді. Несподівано з'ясовано, що якщо нагрівати звигігроскопічні. чайний гідрат перед помелом, має місце суттєва Гігроскопічність цих кристалів утр уднює їх обагломерація, що робить виробництво неекономічробку, бо доводиться вживати коштовних та виним. снажливих заходів, щоб виключити їхній контакт з Окрім гідрату А аріпіпразолу та кристалів безвологою при виготовленні та змішуванні. Під дією водного аріпіпразолу В, зазначених вище, [винахід вологи безводна форма набирає воду й перетвоза заявкою № 2003010503] дозволяє одержувати рюється на водну. Це пов'язане з низкою незручкристали безводного аріпіпразолу C-G. ностей. По-перше, водна форма аріпіпразолу має Сутністю винаходу за даною виділеною заявнижчу біозасвоюваність і гірше розчинюється, ніж кою є створення нових кристалів безводного аріпібезводні форми аріпіпразолу. По-друге, коливання празолу D. співвідношення безводних та водних форм аріпіпБільш того, іншою задачею винаходу є створазолу від партії до партії ліків може порушува ти рення кристалів безводного аріпіпразолу, які не стандарти, завдані регулюючими органами. Поперетворюються легко на гідрати та не втрачають третє, при подрібнюванні частки діючої речовини, початкової розчинності навіть після тривалого звичайного безводного аріпіпразолу, можуть призберігання фармацевтичної композиції, що містить липати до устаткування, а це призводить до забезводний аріпіпразол. тримок процесу, відволікання уваги оператора, Наступною задачею винаходу є створення підвищення собівартості, витрат на ремонт та способу, що дозволяє одержувати кристали беззниження продуктивності. По-четверте, опріч проводного аріпіпразолу високої чистоти у промислоблем, пов'язаних з потраплянням вологи у виробвих умовах з належною відтворюваністю. ництві цих гігроскопічних безводних аріпіпразолів, Автори винаходу провели дослідження, скероможливе вбирання вологи під час зберігання та вані на досягнення вищезазначених цілей. У проперевезення може погіршити розчинність діючої цесі досліджень вони встановили, що цільові крисречовини аріпіпразолу. Отже, термін зберігання тали безводного аріпіпразолу можна одержувати ліків може суттєво скоротитися або зростуть винагріванням звичайного безводного аріпіпразолу трати на упакування. Було б украй бажано створипри певній температурі. Далі було встановлено, ти таку форму аріпіпразолу, що посідала б низьку що цільові кристали безводного аріпіпразолу можгігроскопічність, що полегшило б виробничий прона одержати перекристалізацією звичайного безцес лікарського продукту, поліпшило б термін збеводного аріпіпразолу у певних розчинниках. Більш рігання, забезпечило б потрібну розчинність та того, автори винаходу встановили також, що цібіозасвоюваність. льові кристали безводного аріпіпразолу можна Також у [роботах 4-го японо-корейського симодержувати суспендуванням звичайного безводпозіуму з розділення (6-8 жовтня 1996р.)] стверного аріпіпразолу у певному розчиннику та нагріджується, що кристали безводного аріпіпразолу ванням одержаної суспензії. існують як кристали типу І та типу II; кристали безВинахід створено на підставі цих відкриттів та водного аріпіпразолу типу І можна приготувати набутих знань. перекристалізацією з розчину аріпіпразолу в етаФіг.1 крива термогравіметричнонолі або нагріванням гідрату аріпіпразолу при диференційного термічного аналізу з урахуванням 80°C, тоді як кристали безводного аріпіпразолу ендотермічної кривої кристалів безводного аріпіптипу II можна приготувати нагріванням кристалів разолу типу D, одержаного у прикладі 13. безводного аріпіпразолу типу І при 130-140°C проФіг.2 - 1H-ЯМР спектр (DMSO-d6, TMS) кристатягом 15 годин. лів безводного аріпіпразолу типу D, одержаного у Описаними вище способами кристали безводприкладі 2. ного аріпіпразолу типу II з високою чистотою неФіг.3 - порошкова рентгенодифрактограма можливо одержати у промислових умовах з налекристалів безводного аріпіпразолу типу D, одержною відтворюваністю. жаного у прикладі 2. Згідно з винаходом за [заявкою заявки Фіг.4 - ІЧ-спектр кристалів безводного аріпіп 5 85235 6 разолу типу D, одержаного у прикладі 13. винаходом має наступні фізико-хімічні властивості Фіг.5 - твердотільний 13С-ЯМР спектр криста(6-10): лів безводного аріпіпразолу типу D, одержаного у (6) Його ендотермічна крива по суті збігається прикладі 2. з кривою термогравіметрії/ДТА (швидкість нагрі1. Винахід стосується кристалів безводного вання 5°С/хв), наведеною на Фіг.1. Зокрема, вона аріпіпразолу (надалі "кристалів безводного аріпіпвідрізняється наявністю ендотермічного піку біля разолу типу D"), який характеризується наступни136,8°C та 141,6°C. ми фізико-хімічними властивостями (1-5): (7) Його 1H-ЯМР спектр по суті збігається з 1Н(1) Його ендотермічна крива по суті збігається ЯМР (DMSO-d6 , TMS) спектром, наведеним на з кривою термогравіметрії/ДТА (швидкість нагріФіг.14. Зокрема, він має характерні піки при 1,55вання 5°С/хв), наведеною на Фіг.1. 1,63 ч. на млн. (m, 2H), 1,68-1,78 ч. на млн. (m, 2H), (2) Його 1H-ЯМР спектр по суті збігається з 1H2,35-2,46 ч. на млн. (m, 4H), 2,48-2,56 ч. на млн. ЯМР (DMSO-d6 , TMS) спектром, наведеним на (m, 4H+DMSO), 2,78 ч. на млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), Фіг.2. 2,97 ч. на млн. (brt, J=4,6Гц, 4Н), 3,92 ч. на млн. (t, (3) Його порошковий рентгенодифракційний J=6,3Гц, 2Н), 6,43 ч. на млн. (d, J=2,4Гц, IH), 6,49 ч. спектр по суті збігається зі спектром, наведеним на млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1H), 7,04 ч. на млн. на Фіг.3. (d, J=8,1Гц, 1H), 7,11-7,17 ч. на млн. (m, 1H), 7,28(4) Його ІЧ спектр по суті збігається з ІЧ (KBr) 7,32 ч. на млн. (m, 2H) та 10,00 ч. на млн. (s, 1H). спектром, наведеним на Фіг.4. (8) Його порошковий рентгенодифракційний (5) Його твердотільний 13С-ЯМР спектр по суті спектр по суті збігається зі спектром, наведеним збігається з твердотільним 13C-ЯМР спектром, на Фіг.3. Зокрема, він має характерні піки порошнаведеним на Фіг.5. кової рентгенодифракції при 2q=8,7°, 11,6°, 16,3°, 2. Винахід стосується способу одержання кри17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° та 25,0°. сталів безводного аріпіпразолу типу D, який відрі(9) Його ІЧ спектр по суті збігається з наведезняється тим, що кристали безводного аріпіпразоним на Фіг.16 ІЧ (KBr) спектром. Зокрема, він має лу нагрівають при температурі вище 140°C й чіткі інфрачервоні смуги вбирання при 2946, 1681, нижче 150°C. 1375,1273,1175 та 862см -1. 3. Винахід стосується способу одержання кри(10) Твердотільний 13С-ЯМР спектр по суті збісталів безводного аріпіпразолу за п.1, який відрізгається з наведеним на Фіг.5. Зокрема, він має няється тим, що проводять перекристалізацію з характерні піки при 32,1 ч. на млн., 62,2 ч. на млн., толуолу. 66,6 ч. на млн., 104,1 ч. на млн., 152,4 ч. на млн., 4. Винахід стосується фармацевтичної компо158,4 ч. на млн. та 174,1 ч. на млн. зиції, що містить кристали безводного аріпіпразолу Спосіб одержання кристалів безводного аріпіза вищенаведеним п.1 разом з фармакологічно празолу типу D прийнятними носіями. Кристали безводного аріпіпразолу типу D за 5. Винахід стосується способу одержання гравинаходом одержують, наприклад, перекристалінул, який відрізняється тим, що провадять вологе зацією безводного аріпіпразолу з толуолу. Зокрегранулювання звичайного кристалічного безводнома, безводний аріпіпразол додають до толуолу, го аріпіпразолу або кристалів безводного аріпіпранагрівають та розчиняють, потім охолоджують золлу D, сушать одержані гранули при 70-100°C та одержаний розчин. При цьому кристали безводнокласифікують їх, а потім знову сушать класифікого аріпіпразолу типу D за винаходом відокремлювані гранули при 70-100°C. ють як кристали у толуолі. 6. Винахід стосується способу приготування Сировиною може слугувати звичайний кристафармацевтичної твердої оральної композиції, який лічний безводний аріпіпразол, наприклад, криставідрізняється тим, що фармакологічну тверду орали безводного аріпіпразолу типу І, типу II та подібльну композицію, яка містить звичайний кристалічні, й ці безводні аріпіпразоли можуть бути ний безводний аріпіпразол або кристали безводочищеними або неочищеними. Або сировиною ного аріпіпразолу D та один або кілька можуть бути кристали безводного аріпіпразолу фармакологічно прийнятних носіїв, сушать при 70типу В, тип у C, типу E, типу F або типу G, одержані 100°C. згідно з винаходом за [заявкою №2003010503]. Ці 7. Винахід стосується фармацевтичної твердої безводні аріпіпразоли можуть використовуватися оральної композиції, яка містить кристали безводокремо або в комбінаціях по два й більше типів. ного аріпіпразолу D та один або кілька фармаколоПри охолодженні розчину, одержаного нагрігічно прийнятних носіїв і відрізняється тим, що ванням та розчиненням, до нього можна додавати зазначена фармацевтична тверда оральна компокристали безводного аріпіпразолу типу D як затразиція має принаймні одну швидкість розчинення, вку. Далі зародкові кристали можуть утворюватися обрану з групи, яка містить 60% або більше при рН за рахунок повільного охолодження зазначеного 4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при рН 4,5 за 60 розчину, одержаного нагріванням та розчиненням. хвилин та 55% або більше при рН 5,0 за 60 хвиУ присутності затравки можна відокремлювати лин. кристали безводного аріпіпразолу типу D. Кристали безводного аріпіпразолу типу D за Відокремлені кристали безводного аріпіпразовинаходом відповідають кристалам безводного лу тип у D можна виділити та очистити відомими аріпіпразолу типів III-VI, описаним у [заявці JPприйомами. Наприклад, після нагрівання безвод2001-348276]. ного аріпіпразолу до вищезазначеної температури Кристали безводного аріпіпразолу типу D та охолодження до кімнатної температури можна Кристалічний безводний аріпіпразол типу D за одержати кристали безводного аріпіпразолу типу 7 85235 8 D 100% чистоти. Цим способом осаджують кристали гідрату аріпіпКристали безводного аріпіпразолу типу типу D разолу з водного розчинника. за винаходом не перетворюються з легкістю на Водним розчинником звичайно слугує органічвідповідні гідрати і по суті не втрачають початкової ний розчинник з вмістом води. Органічний розчинрозчинності навіть після тривалого зберігання. ник має змішуватися з водою. Це може бути спирт, Згідно з винаходом створені способи одеряк метанол, етанол, пропанол або ізопропанол, жання кристалів безводного аріпіпразолу високої кетон, як ацетон, етер, як тетрагідрофуран, дімечистоти, які можна використовувати в промислотилформамід, або їхня суміш, причому перевага вому виробництві з високим ступнем відтворювавіддається етанолові. Вміст води у водному розності. чиннику може становити 10-25об.%, переважно Згідно з винаходом створені фармакологічні біля 20об.%. композиції, що містять кристали безводного аріпіЛікарська композиція празолу, в якого не погіршується розчинність і які Лікарська композиція за винаходом містить не втрачають відмінної стабільності навіть при кристалічний безводний аріпіпразол типу D у фартривалому зберіганні. макологічно прийнятному носії або комбінації носіКристали безводного аріпіпразолу, що слугуїв. ють сировиною при виготовленні кристалів безвоФармакологічно прийнятними носіями є загадного аріпіпразолу D, одержують, наприклад, спольно поширені у фармації розріджувачі та наповсобом "а" або способом "b", як описано нижче. нювачі, як то наповнювачі, сухі розріджувачі, зв'яСпосіб "а" одержання сирих кристалів аріпіпзуючі, зволожники, подрібнювані, ПАР та мастила. разолу Лікарська композиція за винаходом може явКристали звичайного безводного аріпіпразолу ляти собою звичайну лікарську форму, як от табодержують відомим способом, як описано у прилетки, швидкорозчинні таблетки, пілюлі, порошки, кладі 1 викладеної [заявки Японії 191256/1990]. рідини, суспензії, емульсії, гранули, капсули, супоСуспензію 47г 7-(4-бромбутокси)-3,4зиторії або речовини для ін'єкцій (рідини, суспензії дігідрокарбостирілу, 35г йодиду натрію у 600мл та ін.) ацетонітрилу нагрівають зі зворотнім холодильниУ разітаблеток можна використовувати великом 30 хвилин. До цієї суспензії додають 40г 1ке розмаїття відомих носіїв. Це лактоза, сахароза, (2,3-діхлорфеніл)піперазину та 33мл триетиламіну хлорид натрію, глюкоза, ксилітол, маннітол, еритй нагрівають суміш зі зворотнім холодильником ще рітол, сорбітол, сечовина, крохмаль, карбонат 3 години. Після видалення розчинника випарюкальцію, каолін, кристалічна целюлоза, кремнезем ванням одержаний осад розчиняють у хлорофорта інші наповнювачі; вода, етанол, пропанол, промі, промивають водою та сушать з безводним сустий сироп, рідка глюкоза, рідкий крохмаль, розчин льфатом магнію. Розчинник видаляють желатину, карбоксіметилцелюлоза, шелак, метилвипарюванням, а одержаний осад двічі перекрисцелюлоза, фосфа т калію, полівінилпіролідон та талізують з етанолу, одержуючи 57,1г 7-{4-[4-(2,3інші зв'язуючі; сушений крохмаль, альгінат натрію, діхлорфеніл)-1-піперазиніл]бутокси}-3,4-дігідроагаровий порошок, порошок ламінарії, бікарбонат карбостирілу. натрію, карбонат кальцію, поліоксіетиленсорбітан, Безбарвні пластівчасті кристали ефіри масних кислот, лаурілсульфат натрію, моноТочка топлення: 139,0-139,5°C гліцеридстеарат, крохмаль, лактоза та інші подріСпосіб "b" одержання звичайного безводного бнювані; сахароза, стеарин, олія какао, гідрогеніаріпіпразолу зована олія та інші інгібітори подрібнення; Спосіб описано у [роботах 4-го японочетвертинні солі амонію, лаурілсульфат натрію та корейського симпозіуму з розділення (6-8 жовтня інші агенти, що сприяють засвоєнню; гліцерин, 1996р.)]. крохмаль та інші утримувачі вологи; крохмаль, Більш того, кристали безводного аріпіпразолу лактоза, каолін, бентоніт, колоїдний діоксид кремВ за винаходом готують, наприклад, нагріванням нію та інші адсорбенти; очищений тальк, стеарат, звичайного гідрату аріпіпразолу при 90-125°C. Час порошок борної кислоти, поліетиленгліколь та інші нагрівання становить, як правило, 3-50 годин і мастила і т.ін. Таблетки за потреби можна виготовстановлюється залежно від температури нагрівляти зі звичайним покриттям, наприклад, цукровання. Час та температура нагрівання знаходяться вим, желатиновим, ентеропокриттям або плівкоу зворотний залежності, отже, нагрівання триває вим покриттям, або як подвійні та багатошарові тим довше, чим нижче температура нагрівання, і таблетки. навпаки. Зокрема, якщо гідрат А аріпіпразолу наПри виробництві пілюль можна використовугрівають при 100°C, час нагрівання становить біля вати безліч відомих носіїв, наприклад, глюкозу, 24 годин, тоді як при температурі 120°C час нагрілактозу, крохмаль, олію какао, стверджену росвання скорочується до біля 3 годин. линну олію, каолін, тальк та інші наповнювачі; поГідрат аріпіпразолу, який слугує сировиною рошок гуміарабіку, порошок тракаганту, желатин, для виготовлення кристалів безводного аріпіпраетанол та інші зв'язуючі; ламінаран, агар та інші золу В за винаходом, одержують способом "с", як подрібнювачі й т.ін. описано далі. Носіями для супозиторіїв можуть бути поліСпосіб "с" одержання звичайного гідрату етиленгліколь, олія какао, вищі спирти, ефіри виГідрат аріпіпразолу одержують розчиненням щи х спиртів, желатин, напівсинтетичний гліцерид кристалів безводного аріпіпразолу, одержаних та ін. способом "а", у водному розчиннику, нагріванням Капсули готують відомим способом, змішуючи та наступним охолодженням одержаного розчину. кристалічний безводний аріпіпразол з різними но 9 85235 10 сіями, що зазначені вище, та вміщуючи суміш до Якщо сушені гранули, одержані відомим шлятвердих желатинових капсул, м'яких капсул, капхом, формують у таблетки, їх сушать знов і одерсул з ГПМЦ (гідроксіпропилметилцелюлози) та ін. жують фармакологічну тверду оральну композицію Крім того, до лікарської композиції можна ввозі збереженою швидкістю розчинення (швидкість дити фарбники, консерванти, парфуми, смакові та розчинення для підтримання максимальної концесолодкі добавки, а також інші діючі засоби. нтрації (Cmax): 60% або більше при рН 4,5 за 30 Якщо оральний твердий лікарський препарат хвилин, 70% або більше при рН 4,5 за 60 хвилин, готують у вигляді гранул, то це можна робити 55% або більше при рН 5,0 за 60 хвилин). З цього шляхом вологого гранулювання суміші порошків можна зробити висновок, що кристали звичайного кристалічного безводного аріпіпразолу (звичайнобезводного аріпіпразолу або гідрату аріпіпразолу, го або обраного з групи, що включає кристали піддані дворазовій сушці, перетворюються у фарбезводного піперазолу типів В, C, D, E, F та G) з мацевтичній твердій оральній композиції на крисрізноманітними відомими носіями, як от сухими тали безводного аріпіпразолу типу В. розріджувачами, подрібнювачами, інгібіторами Вміст кристалів безводного аріпіпразолу типу подрібнення, зволожниками, прискорювачами заD у лікарській композиції за винаходом обирається своєння, адсорбентами, мастилами, фарбниками і у широких межах залежно від медичного признат.ін. (приклади таких речовин наведені вище) з чення. Як правило, вміст кристалічного безводного доданням рідини (як правило, води або водних аріпіпразолу становить 1-70мас.% лікарської комрозчинів зв'язуючих речовин). Вологу грануляцію позиції, зокрема, 1-30мас.%. можна здійснювати різними прийомами, наприСпосіб введення лікарської композиції за виклад, грануляція у киплячому шарі, місильна гранаходом обирається залежно від її складу, від віку, нуляція, грануляція в екструдері, барабанна грастаті та інших особливостей (в тому числі тяжкості нуляція та ін. У разі грануляції у киплячому шарі хвороби) пацієнта. Таблетки, пілюлі, рідини, сукомпоненти гранул, що містять різні носії, змішуспензії, емульсії, гранули та капсули вводять пеють з повітрям на вході, потім при постійному псерорально. Ін'єкції роблять внутрішньовенно, привдозрідженні напилюють суміш та рідину з одерчому вводять або чисту композицію, або жанням гранул. У разі місильної грануляції розріджують її, наприклад, глюкозою чи амінокискомпоненти ретельно перемішують, а потім додалотами. Чисту композицію можна також вводити ють рідину, продовжуючи перемішування, й одервнутрішньом'язово, внутрішньошкірно, підшкірно жують гранули. Якщо потрібно, одержані гранули або внутрішньочеревно. Супозиторії вводять внутрозсіюють до потрібного розміру за допомогою рішньоректально. відповідного сита або млина. Розсіяні гранули підДозування лікарської композиції за винаходом дають повторній сушці. Способи сушки теж можуть обирають залежно від призначення, віку, статі, бути різними, наприклад, сушка у киплячому шарі, інших особливостей пацієнта, тяжкості його стану і барабанній сушилці, вакуумній сушилці та ін. Як т.н., але звичайно доза кристалічного безводного правило, сушку провадять у звичайному режимі, аріпіпразолу становить 0,1-10мг на 1кг ваги тіла на наприклад, у разі сушилки киплячого шару процес добу. Одинична доза кристалів безводного аріпіпзаймає від 10 хвилин до 1 години при витраті повіразолу В має знаходитися в межах 1-100мг, зоктря 0,5-50м 3/хв з температурою на вході 70-100°C. рема, 1-30мг. Висушені гранули розсіюють та сушать знову. ПоЛікарська композиція за винаходом є надзвивторна сушка у сушилці киплячого шару або у бачайно стабільна, і її розчинність не погіршується рабанній сушилці займає від 1 до 6 годин при винавіть після тривалого зберігання. траті повітря 0,5-50м 3/хв з температурою на вході Лікарська композиція за винаходом ефективна 70-100°C. У вакуумній сушилці процес ведуть під для профілактики та лікування розладів центральзниженим тиском біля 0-10торр при температурі ної нервової системи, наприклад, шизофренії, а сорочки 70-100°C протягом 1-6 годин. також для лікування важковиліковної (наркогенної, Одержані таким чином гранули можуть прихронічної) шизофренії з порушенням розумової значатися безпосередньо для орального прийому діяльності й без порушення, тривожних станів, в або при потребі формуватися у таблетки. Якщо з тому числі м'яких, маній, в тому числі гострої манії висушених гранул формують таблетки, їх потім біполярного розладу та гострої манії, біполярних знову піддають сушці. розладів, депресій, включаючи депресію біполярОдержана таким чином тверда оральна лікарного розладу, аутизму, синдрому Дауна, гіперактиська композиція містить кристалічний безводний вного розладу з дефіцитом уваги (ГРДУ), хвороби аріпіпразол, який по суті не перетворюється на Альцгеймера, хвороби Паркінсона та інших нейрогідрат навіть при тривалому зберіганні, а тому дегенеративних хвороб, панічних станів, нав'язлишвидкість розчинення композиції майже не погірвих примусових розладів (НПР), розладів сну, секшується (швидкість розчинення для підтримання суальних дисфункцій, алкогольної та наркотичної максимальної концентрації (Cmax): 60% або більше залежності, блювання, захитування, опасистості, при рН 4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при рН мігренів та погіршення розумової діяльності. 4,5 за 60 хвилин, 55% або більше при рН 5,0 за 60 Аналітичні методи хвилин). (1) 1H-ЯМР спектр вимірюють у DMSO-d6 з виТакож можна одержати фармакологічну тверкористанням TMS як еталону. ду оральну композицію шляхом гранулювання (2) Порошкова рентгенодифракція звичайного кристалічного гідрату аріпіпразолу Картину порошкової дифракції визначають на описаними вище способами, сушки звичайним дифрактометрі RAD-2B фірми Рігаку денкі при способом у подібних умовах та повторної сушки. кімнатній температурі, використовуючи наповнену 11 85235 12 Cu Ka трубку (35кВ, 20мА) як джерело випромінюкладах виготовлення лікарських форм. вання з ширококутним гоніометром, розсіюючою Порівняльний приклад 1 діафрагмою 1°, світловідсічною щілиною 0,15мм, 19,4г 7-(4-хлорбутокси)-3,4-дігідрокарбостирілу графітовим вторинним монохроматором та лічита 16,2г 1-(2,3-діхлорфеніл)піперадин-1-гідрольником сцинтиляцій. Дані збирають у режимі безхлориду додають до розчину 8,39г карбонату калію у 140мл води та перемішують 3 години. Після перервної розгортки 2q, швидкість розгортки 5°/хв реакції суміш охолоджують та відфільтровують приростами по 0,02° в інтервалі від 3° до 40°. (3) ІЧ спектри вимірюють по KBr. осад кристалів. Їх розчиняють у 350мл етилацетату й нагріванням зі зворотнім холодильником ви(4) Термогравіметричний/диференціальний даляють біля 210мл азеотропної воднотермічний аналіз етилацетатної суміші. Решту розчину о холоджуАналіз виконують на блоці керування Сейко ють та відфільтровують осад кристалів. Кристали SSC 5200 та вимірювальному блоці одночасного термогравіметричного та диференціального термісушать 14 годин при 60°C й одержують 20,4г сирого аріпіпразолу (вихід 74,2%). чного аналізу TG/DTA 220. Зразки по 5-10мг вмі30г одержаного таким чином сирого аріпіпращують до відкритих алюмінієвих піддонів та нагрізолу перекристалізують з 450мл етанолу, як опивають від 20°C до 200°C в атмосфері сухого азоту сано у викладеній [заявці Японії №191256/1990], і зі швидкістю 5°С/хв. Стандартом слугує a-окис одержані кристали сушать 40 годин при 80°C, одеалюмінію. ржуючи кристалічний безводний аріпіпразол. Вихід (5) Диференціальна скануюча калориметрія становить 29,4г (98,0%). Аналіз виконують на блоці керування Сейко Точка топлення кристалів безводного аріпіпраSSC 5200 та диференціальному скануючому калозолу - 140°C, що збігається з точкою топлення риметрі DSC 220С. Зразки по 5-10мг вміщують до кристалічного безводного аріпіпразолу, описаного гофрованих алюмінієвих піддонів та нагрівають від у викладеній [заявці Японії №191256/1990]. 20°C до 200°C в атмосфері сухого азоту зі швидкіПісля 24-годинного перебування у десикаторі стю 5°С/хв. С тандартом слугує a-окис алюмінію. при вологості 100% і температурі 60°C продукт (6) Вимірювання розміру часток показує гігроскопічність 3,28% (див. табл.1 далі). 0,1г часток суспендують у розчині 0,5г соєвого Порівняльний приклад 2 лецитину в 20мл n-гексану й вимірюють розмір 6930г проміжного сирого аріпіпразолу, одерчасток на вимірювальному приладі Microtrack HRA жаного у порівняльному прикладі 1, розчиняють фірми Майкротрек ко. при нагріванні у 138л етанолу з вмістом води 20% (7) Випробування на гігроскопічність за способом, описаним у Працях 4-го японо1г зразку точно відважують до бюкса (діаметр корейського симпозіуму з техніки розділення, по5см), вкривають серветками та залишають у сереступово (2-3 години) охолоджують до кімнатної довищі 60°C/BB 100% (вода/десикатор). За 24 готемператури, а потім заморожують до близько дини видаляють бюкс, ставлять його до середо0°C. Осад відфільтровують і одержують біля 7200г вища з кімнатною температурою та BB біля 30% вологого гідрату аріпіпразолу. (насичений водний розчин гексагідрату хлориду Одержані кристали сушать 30 годин при 80°C і магнію/десикатор), залишають там на 24 години та одержують 6480г кристалів звичайного безводного вимірюють вміст води у зразку за методом Карла аріпіпразолу (ви хід 93,5%). Точка топлення продуФішера. кту становить 139,5°C. За методом Карла Фішера (8) Твердотільна 13С-ЯМР спектрометрія встановлено, що ці кристали безводні, вони місТвердотільний 13С-ЯМР спектр вимірюють натять лише 0,03% вологи. ступним чином. Після 24-годинного перебування у десикаторі Вимірювальний прилад: твердотільний ЯМР при вологості 100% і температурі 60°C продукт спектрометр СМХ-360 фірми Кемагнетік інк. показує гігроскопічність 1,78% (див. табл.1 далі). Комп'ютер: SPARC Station 2 фірми Сан майкПорівняльний приклад 3 росістемс 820г проміжного вологого гідрату аріпіпразолу, Операційна система, програмне забезпечення: одержаного у порівняльному прикладі 2, сушать 2 Solalis 1.1.1 Rev.B (UNIX), Spinsight Ver.2.5 години при 50°C і одержують 780г кристалічного Назва замірюваного імпульсу: метод TOSS гідрату аріпіпразолу. За методом Карла Фішера він (назва програми в апаратурі) з застосуванням мемає вміст вологи 3,82%. Як видно з Фіг.6, термотоду CP/MAS. гравіметричний/ДТА аналіз показує ендотермічні Ширина замірюваного імпульсу: імпульс 90° в піки при 75,0, 123,5 та 140,5°C. Оскільки обезвоумовах комбінованої парності. джування починається біля 70°C, чітко вираженої Вимірювальна трубка: цирконієва, зовнішній точки топлення немає. діаметр 7,5мм, місткість 0,8мл Як видно на Фіг.7, порошковий рентгенодифЧисло обертів: 4250Гц (обертів за секунду) ракційний спектр гідрату аріпіпразолу, одержаного Час контакту: 1мс таким способом, показує характерні піки при Час чекання: 20с 2q=12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° та 27,5°. Кратність: 512 разів Порошковий рентгенодифракційний спектр Температура вимірювання: біля 25°C зовні цього продукту збігається зі спектром гідрату аріпівимірювальної трубки празолу, представленого на 4-му японоЗовнішній стандарт: метилова група (d17,3) гекорейському симпозіумі з техніки розділення. ксаметилбензолу. Порівняльний приклад 4 Далі винахід пояснюється докладніше на поріГотують таблетки з вмістом 15мг кристалів вняльних прикладах, прикладах, зразках та при 13 85235 14 безводного аріпіпразолу типу І, одержаного у поріржані у порівняльному прикладі 2, розчиняють у вняльному прикладі 2. 200мл толуолу при нагріванні до 74°C. Після пов525г кристалів безводного аріпіпразолу типу ного розчинення розчин толуолу охолоджують до 1,1995г лактози, 350г кукурудзяного крохмалю та 7°C і осад кристалів відфільтровують. Кристали 350г кристалічної целюлози засипають до сушилпіддають природній сушці на повітрі й одержують ки-гранулятора киплячого шару (Flow coater FLO-5 17,9г кристалічного безводного аріпіпразолу типу фірми Фройнд індастріал) і перемішують там при D (вихід 89,5%). псевдозріджуванні біля 3 хвилин при витраті повіКристалічний безводний аріпіпразол типу D, тря 3м 3/хв з температурою на вході 70°C. Після одержаний у такий спосіб, має ендотермічну критого на гранульовані компоненти при псевдозріву, яка по суті збігається з кривою термогравіметджуванні в таких само умовах набризкують біля рії/ДТА (швидкість нагрівання 5°С/хв), наведеною 1400г водного розчину, одержуючи вологі гранули. на Фіг.13. Зокрема, вона відрізняється наявністю Гранули сушать 15 хвилин при температурі повітендотермічного піку біля 136,8°C та 141,6°C. ря на вході 80°C. Одержані висушені гранули місКристалічний безводний аріпіпразол типу D, тять 4,3% води (вихід 99%). Висушені гранули розодержаний у такий спосіб, має 1H-ЯМР спектр, сіюють на ситі 710мкм. який по суті збігається з 1H-ЯМР (DMSO-d6, TMS) До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% спектром, наведеним на Фіг.14. Зокрема, він має стеарату магнію, після чого подають на таблетухарактерні піки при 1,55-1,63 ч. на млн. (m, 2H), вальну машину 12HUK фірми Кікусуй сейсакусьо. 1,68-1,78 ч. на млн. (m, 2Н), 2,35-2,46 ч. на млн. Одержані таблетки мають масу 95мг кожна. (m, 4H), 2,48-2,56 ч. на млн. (m, 4H+DMSO), 2,78 ч. Вміст води у таблетках вимірюють за методом на млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97 ч. на млн. (brt, волюметричного титрування Карла Фишера, опиJ=4,6Гц, 4Н), 3,92 ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43 ч. саним у Японській фармакопеї, або за методом на млн. (d, J=2,4Гц, 1H), 6,49 ч. на млн. (dd, електричного кількісного титрування. J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1H), 7,04 ч. на млн. (d, J=8,1Гц, Методика вимірювання вмісту води: 1H), 7,11-7,17 ч. на млн. (m, 1H), 7,28-7,32 ч. на Зразок (0,1-0,5г; у даному разі 1 таблетка) томлн. (m, 2H) та 10,00 ч. на млн. (s, 1H). чно зважують і вимірюють вміст води на спеціальКристалічний безводний аріпіпразол типу D, ному приладі. одержаний у такий спосіб, має порошковий рентВолюметричне титрування: генодифракційний спектр, який по суті збігається зі Автоматичний прилад для вимірювання вмісту спектром, наведеним на Фіг.15. Зокрема, він має води, модель KF-06 фірми Міцубісі кемікл корп. характерні піки порошкової рентгенодифракції при Електричне кількісне титрування: 2q=8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° та Автоматичний мікроприлад для вимірювання 25,0°. вмісту води, модель AQ-7F фірми Хіранума санКристалічний безводний аріпіпразол типу D, гьо; одержаний у такий спосіб, має ІЧ спектр, який по Автоматична установка випарювання води, суті збігається з наведеним на Фіг.16 ІЧ (KBr) спекмодель LE-20S фірми Хіранума сангьо. тром. Зокрема, він має чіткі інфрачервоні смуги Температура нагрівання: 165±10°С. вбирання при 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 та Витрата азоту: біля 150мл/хв. 862см -1. Порівняльний приклад 5 Твердотільний 13С-ЯМР спектр кристалічного Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного аріпіпразолу типу D, одержаного у табезводного аріпіпразолу типу В. кий спосіб, по суті збігається з наведеним на 4500г кристалів безводного аріпіпразолу типу Фіг.17. Зокрема, він має характерні піки при 32,1 ч. В, 17100г лактози, 3000г кукурудзяного крохмалю на млн., 62,2 ч. на млн., 66,6 ч. на млн., 104,1 ч. на та 3000г кристалічної целюлози засипають до сумлн., 152,4 ч. на млн., 158,4 ч. на млн. та 174,1 ч. шилки-гранулятора киплячого шару (NEWна млн. MARUMERIZER NQ-500 фірми Фудзі Паудал Вищенаведені дані з ендотермічної кривої ко.лтд) і перемішують там при псевдозріджуванні термогравіметричного/ДТА аналізу (швидкість набіля 3 хвилин при витраті повітря 10-15м 3/хв с тегрівання 5°С/хв) та порошкового рентгенодифракмпературою на вході 70°C. Після того на грануційного спектру підтверджують утворення кристальовані компоненти при псевдозріджуванні в таких лічного безводного аріпіпразолу саме типу D. само умовах набризкують біля 12000г 5% водного Кристалічний безводний аріпіпразол D, одеррозчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вожаний вищеописаним способом, містить не більше логі гранули. Гранули суша ть 28 хвилин при темніж 0,4% вологи після перебування протягом 24 пературі повітря на вході 85°C. Одержані висушені годин у десикаторі при температурі 60°C та вологранули містять 3,8% води (виміряно за методигості 100%. (Див. табл.1 далі). кою, наведеною в порівняльному прикладі 4) (виПриклад 2 (одержання кристалів безводного хід 96%). Висушені гранули розсіюють на ситі аріпіпразолу типу D) 850мкм. Кристали безводного аріпіпразолу типу І, одеДо розсіяних гранул примішують біля 1мас.% ржані у порівняльному прикладі 2, розчиняють у стеарату магнію, після чого подають на таблету18л ацетону при нагріванні. Розчин толуолу о ховальну машину 12 HUK фірми Кікусуй сейсакусьо. лоджують до 40°C і додають 36г кристалічного Одержані таблетки мають масу 95мг кожна. безводного аріпіпразолу типу D, одержаного у Приклад 1 (одержання кристалічного безводприкладі 12, як затравку. Розчин охолоджують до ного аріпіпразолу типу D) 10°C і дають відстоятися. Осад кристалів відфільКристали безводного аріпіпразолу типу І, одетровують, сушать 18 годин при 60°C й одержують 15 85235 16 1073г кристалічного безводного аріпіпразолу типу кристалічного безводного аріпіпразолу тип у В D (вихід 86,8%, чистота 100%). Це безбарвні плас4500г кристалів безводного аріпіпразолу типу тинчасті кристали. В, 17100г лактози, 3000г кукурудзяного крохмалю Кристалічний безводний аріпіпразол типу D, та 3000г кристалічної целюлози засипають до суодержаний у такий спосіб, має ендотермічну кришилки-гранулятора киплячого шару (NEWву, яка по суті збігається з кривою термогравіметMARUMERIZER NQ-500 фірми Фудзі Паудал рії/ДТА (швидкість нагрівання 5°С/хв), наведеною ко.лтд).) і перемішують там при псевдозріджуванні на Фіг.13. Зокрема, вона відрізняється наявністю біля 3 хвилин при витраті повітря 10-15м 3/хв с теендотермічного піку біля 136,8°C та 141,6°C. мпературою на вході 70°C. Після того на грануКристалічний безводний аріпіпразол типу D, льовані компоненти при псевдозріджуванні в таких одержаний у такий спосіб, має 1H-ЯМР спектр, само умовах набризкують біля 12000г 5% водного який по суті збігається з 1Н-ЯМР (DMSO-d6, TMS) розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи воспектром, наведеним на Фіг.14. Зокрема, він має логі гранули. Гранули суша ть 30 хвилин при темхарактерні піки при 1,55-1,63 ч. на млн. (m, 2H), пературі повітря на вході 85°C. Одержані висушені 1,68-1,78 ч. на млн. (m, 2Н), 2,35-2,46 ч. на млн. гранули містять 3,6% води (виміряно за методи(m, 4H), 2,48-2,56 ч. на млн. (m, 4H+DMSO), 2,78 ч. кою, наведеною у порівняльному прикладі 4). Вина млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97 ч. на млн. (brt, хід становить 96%. Висушені гранули класифікуJ=4,6Гц, 4Н), 3,92 ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43 ч. ють на млині Fiore F-0 фірми Токудзю корп. на млн. (d, J=2,4Гц, 1H), 6,49 ч. на млн. (dd, До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1H), 7,04 ч. на млн. (d, J=8,1Гц, стеарату магнію, після чого подають на таблету1H), 7,11-7,17 ч. на млн. (m, 1H), 7,28-7,32 ч. на вальну машину моделі Virgo фірми Кікусуй сейсамлн. (m, 2H) та 10,00 ч. на млн. (s, 1H). кусьо. Одержані таблетки мають масу 190мг кожКристалічний безводний аріпіпразол типу D, на. одержаний у такий спосіб, має порошковий рентb) 5кг таблеток, одержаних у прикладі 18-а, генодифракційний спектр, який по суті збігається зі засипають до барабанної сушилки фірми Фройнд спектром, наведеним на фіг. 15. Зокрема, він має індастріал ко.лтд. та сушать 6 годин при витраті характерні піки порошкової рентгенодифракції при повітря 2м 3/хв з температурою на вході 90°C. Одержані висушені гранули містять 3,3% води 2q=8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° та (виміряно за методикою, наведеною у порівняль25,0°. ному прикладі 4). Кристалічний безводний аріпіпразол типу D, c) 3кг висушених таблеток, одержаних у приодержаний у такий спосіб, має ІЧ спектр, який по кладі 18-а, засипають до вакуумної сушилкисуті збігається з наведеним на Фіг.16 ІЧ (KBr) спектром. Зокрема, він має чіткі інфрачервоні смуги гранулятора (моделі VG-50фірми Кікусуй сейсакусьо ко.лтд.) і сушать там 4 години під зниженим вбирання при 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 та тиском 5торр при температурі сорочки 80°C. Оде862см -1. ржані висушені гранули містять 2,7% води (виміТвердотільний 13С-ЯМР спектр кристалічного ряно за методикою, наведеною у порівняльному безводного аріпіпразолу типу D, одержаного у такий спосіб, по суті збігається з наведеним на прикладі 4). Приклад 4. Фіг.17. Зокрема, він має характерні піки при 32,1 ч. За способом, описаним у прикладі 3-а, готують на млн., 62,2 ч. на млн., 66,6 ч. на млн., 104,1 ч. на таблетки масою 190мг кожна з вмістом кристалічмлн., 152,4 ч. на млн., 158,4 ч. на млн. та 174,1 ч. ного безводного аріпіпразолу типу D. на млн. Вищенаведені дані з ендотермічної кривої Приклад 5 a) 156г кристалічного гідрату аріпіпразолу, термогравіметричного/ДТА аналізу (швидкість наодержаного у порівняльному прикладі 3, 570г лакгрівання 5°С/хв) та порошкового рентгенодифрактози, 100г кукурудзяного крохмалю та 100г кристаційного спектру підтверджують утворення кристалічної целюлози засипають до грануляторалів безводного аріпіпразолу саме типу D. Кристалічний безводний аріпіпразол D, одерсушилки киплячого шару (NEWMARUMERIZERNQ-160 фірми Фудзі Паудал жаний вищеописаним способом, містить не більше ко.лтд).) і перемішують там при псевдозріджуванні ніж 0,4% вологи після перебування протягом 24 біля 3 хвилин при витраті повітря 1,0-1,5м 3/хв з годин у десикаторі при температурі 60°C та волотемпературою на вході 60°C; швидкість обертання гості 100%. (Див. табл.1 далі). диску 400об/хв. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах Таблиця 1 набризкують біля 500г 4% водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Початковий Вміст вологи чеЗразок Температуру повітря на вході підвищують до 85°C вміст вологи, % рез 24 години, % й сушать, доки температура продукту не досягне Порівняльний 0,04 3,28 46°C. Одержані висушені гранули класифікують на приклад 1 ситі 850мкм. Одержані висушені гранули містять Порівняльний 0,04 1,78 4,37% води (виміряно за методикою, наведеною у приклад 2 порівняльному прикладі 4). Приклад 1 0,04 0,03 b) 200г висушених гранул, одержаних у приПриклад 2 0,04 0,03 кладі 22-а, подають до багатокамерної сушилки киплячого шару MP-01 фірми Паурекс корпорейшн Приклад 3 та сушать 2 години при витраті повітря 0,5м 3/хв с a) Підготовка гранул таблеток з вмістом 30мг 17 85235 18 температурою на вході 85°C. Одержані висушені рання, яка позначається At10, At20, Аt30, At45 та гранули містять 3,50% води (виміряно за методиAt60 відповідно. кою, наведеною у порівняльному прикладі 4). Після вимірювання випробувальні розчини c) 100г висушених гранул, одержаних у приT10, Т20, Т30 та Т45 повертають до своїх відповікладі 22-а, завантажують до вакуумної сушилкидних посудин. Далі повторюють описані операції з гранулятора LCV-232 фірми Табаї ко.лтд. та суіншими п'ятьма випробувальними розчинами. шать 2 години під вакуумом 760мм рт.ст. при темШвидкість розчинення (%) відносно вказаної пературі лотка 80°C. Висушені гранули продовжукількості аріпіпразолу=м асі стандартного зразка ють сушити в ти х самих умовах ще 6 годин. аріпіпразолу (мг)xAtxAsx9/5x20/С Одержані висушені гранули містять 2,88% води де: At: At10, At20, At30, At45 або At60 (після 6-годинної сушки; виміряно за методикою, As: стандартний розчин наведеною у порівняльному прикладі 4). C: вказана кількість аріпіпразолу (мг). d) До розсіяних гранул, одержаних у прикладі (Примітка 1): Для одержання 1000мл розчину 22-b, примішують біля 1мас.% стеарату магнію, (0,1моля/л) додають воду до 1,97г оцтової кислоти після чого подають на таблетувальну машину (100) та 9,15г тригідрату ацетату натрію. №2В фірми Кікусуй сейсакусьо й випресовують (Примітка 2): Метод з лопатевою мішалкою таблетки масою 191мг кожна. (Примітка 3): Для одержання 1000мл розчину e) До розсіяних гранул, одержаних у прикладі додають воду до 100мл 0,1моля/л соляної кислоти 22-с, примішують біля 1мас.% стеарату магнію, (примітка 4). після чого подають на таблетувальну машину (Примітка 4): Для одержання 1000мл розчину №2В фірми Кікусуй сейсакусьо й випресовують додають воду до 0,9мл соляної кислоти. таблетки масою 191мг кожна. b) Методика випробування розчинності таблеВипробування розчинності ток з 30мг діючої речовини Кожну з одержаних таблеток фармакологічних Одну таблетку фармакологічного твердого твердих оральних препаратів витримують відповіорального препарату з вмістом 30мг безводного дно при 25°C/BB 60% протягом 6 місяців або при аріпіпразолу або гідрату аріпіпразолу випробували 40°C/BB 75% протягом 1 тижня, після чого визнау випробувальному буферному розчині 900мл оцчають швидкість розчинення за нижченаведеними тової кислоти (рН 5,0) (примітка 5), використовуюметодиками. Швидкості розчинення, одержані за чи лопатеву мішалку на швидкості 75об/хв згідно з 60 хвилин після витримки, наведені у табл.2 та 3. методикою USP (примітка 6). Швидкості розчинення за 60 хвилин для таблеток, Випробувальні розчини, одержані за 10 хвищо витримувалися при 40°C/BB 75% протягом 2 лин, 20 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин та 60 хвилин тижнів, представлені у табл.4 та 5. Швидкості розпісля початку випробувань, називаються відповідчинення за 60 хвилин для таблеток, що витримуно T10, Т20, Т30, Т45 та Т60. валися на відкритому повітрі при 40°C/BB 75% З іншого боку, точно відважують зразок аріпіппротягом 1 тижня, представлені у табл.4. разолу близько 0,05г, розчиняють його в 95% етаАпаратура для випробування розчинності згіднолі й виготовляють точно 50мл розчину в етанолі. но з USP (Американською фармакопеєю). Відбирають точно 20мл цього розчину й готують Модель NTR-6100 фірми Тояма сангьо ко.лтд. точно 1000мл стандартного розчину, додаючи Модель DT-610 фірми Джаско Корпорейшн 0,01моля/літр реактивного розчину соляної кислоа) Методика випробування розчинності таблети (примітка 7). ток з 15мг діючої речовини Випробувальний та стандартний розчини відОдну таблетку з вмістом 15мг безводного аріфільтровують на фільтрі з діаметром мікропор 10піпразолу або гідрату аріпіпразолу випробували у 20мкм, потім кожний з фільтратів пропускають випробувальному буферному розчині 900мл оцтокрізь спектрофотометр з проточною коміркою (дової кислоти (рН 5,0) (примітка 1), використовуючи вжина комірки 10мм), заміряють вбирання на довлопатеву мішалку на швидкості 100об/хв згідно з жині хвилі 249нм та вбирання на довжині хвилі методикою USP (примітка 2). 325нм й визначають різницю між величинами вбиВипробувальні розчини, одержані за 10 хвирання, яка позначається At10, At20, At30, At45, лин, 20 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин та 60 хвилин At60 та As відповідно. після початку випробувань, називаються відповідПісля вимірювання випробувальні розчини но T10, Т20, Т30, Т45 та Т60. T10, Т20, Т30 та Т45 повертають до своїх відповіЗ іншого боку, точно відважують зразок аріпіпдних посудин. Далі повторюють описані операції з разолу близько 0,05г, розчиняють його в 95% етаіншими п'ятьма випробувальними розчинами. нолі й виготовляють точно 50мл розчину в етанолі. Швидкість розчинення (%) відносно вказаної Відбирають точно 20мл цього розчину й готують кількості аріпіпразолу=м асі стандартного зразка точно 1000мл стандартного розчину, додаючи аріпіпразолу (мг)xAtxAsx9/5x20/С 0,01моля/літр реактивного розчину соляної кислоде: At: At10, At20, At30, At45 або At60 ти (примітка 3). As: стандартний розчин Випробувальний та стандартний розчини відC: вказана кількість аріпіпразолу (мг). фільтровують на фільтрі з діаметром мікропор 10(Примітка 5): Для одержання 1000мл розчину 20мкм, потім кожний з фільтратів пропускають (0,1моля/л) додають воду до 1,91г оцтової кислоти крізь спектрофотометр з проточною коміркою (до(100) та 2,99г тригідрату ацетату натрію. вжина комірки 10мм), заміряють вбирання на дов(Примітка 6): Метод з лопатевою мішалкою жині хвилі 249нм та вбирання на довжині хвилі (Примітка 7): Для одержання 1000мл розчину 325нм й визначають різницю між величинами вбидодають воду до 100мл 0,1моля/л соляної кислоти 19 85235 20 (примітка 8). додають воду до 0,9мл соляної кислоти. (Примітка 8): Для одержання 1000мл розчину Таблиця 2 Зразок Таблетка 30мг за прикладом 3-а Таблетка 30мг за порівнювальним прикладом 3-b Таблетка 30мг за порівнювальним прикладом 3-е Витримано при Початково 96,7% 25°C/BB 60% За 6 місяців 77,1% Витримано при Початково 96,7% 40°C/BB 75% За 6 місяців 75,9% 97,2% 95,3% 97,2% 97,8% 97,8% 96,3% 97,8% 96,9% Таблиця 3 Зразок Таблетка 30мг за прикладом 3-а Таблетка 30мг за прикладом 4 Початково За 2 тижні 94,8% 94,7% 94,8% 90,9% Таблиця 4 Зразок Таблетка 30мг за прикладом 5-d Таблетка 30мг за прикладом 5-е (сушка 2 години) Таблетка 30мг за прикладом 5-е (сушка 6 годин) Початково За 2 тижні 96,5% 84,5% 92,5% 74,4% 96,2% 83,4% (Примітка: Випробування розчинності у табл.3 проводилися за методикою "b) Методика випробування розчинності таблеток з 30мг діючої речовини", за винятком того, що випробувальним розчином слугував буферний розчин оцтової кислоти (рН 4,0), а швидкість обертання мішалки становила 50об/хв). Як випливає з даних табл.3, у таблеток з вмістом 30мг кристалічного безводного аріпіпразолу типу D (приклад 4), підданих 2 тижням зберігання на відкритому повітрі при 40°C/BB 75%, за 60 хвилин після випробувань при рН 4,0 швидкість розчинення суттєво не змінюється. З даних табл.4 видно, що таблетки з вмістом 30мг (приклади 5-d та 5-е) гранул звичайного гідрату аріпіпразолу, двічі висушені та піддані 2 тижням зберігання навідкритому повітрі при 40°C/BB 75%, за 60 хвилин після випробувань при рН 4,5 показують швидкість розчинення, достатню для підтримання максимальної концентрації діючої речовини (Cmax). Приготування зразка 1 Кристали безводного аріпіпразолу D 5мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 200мг Таблетки вищенаведеного складу готують відомим способом. Приклади складання композиції У нижченаведених прикладах використовується лікарська субстанція аріпіпразолу, одержана шляхом помелу або подрібнення звичайного гідрату аріпіпразолу з наступним його нагріванням для переведення до безводної форми Внутрішні компоненти гранул: Компонент Ксилітол (300) Ксилісорб Авіцел РН 102 Силікат кальцію Кросповідон Аморфний діоксид кремнію Аспартаме Есенція дикої вишні Винна кислота Ацесульфам K Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% 26 12 43,35 3 2 2 0,15 2 2 0,25 92,75 Mг на таблетку 52 24 86,7 6 4 4 0,3 4 4 0,5 185,5 Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують під тиском 30-35кгс/см 2 у звичайному ущільнювачі з отвором такої форми, що ущільнена маса виходить звідти у вигляді стрічок. Стрічки класифікують на ситі 30меш (600мкм), утворюючи стабільні гранули розміром 150-400мкм. Компоненти поза гранул: Компонент Гранули Авіцел PH 200 Кросповідон Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% 92,75 3 4 0,25 100 Мг на таблетку 185,5 6 8 0,5 200 Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел PH 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,3кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. Змішування композиції показує відмінну і текучість та відсутність проблем з потьоками, закозлюванням та налипанням. Встановлено, що застосування Авіцелу PH 102 у складі гранул та Авіцелу PH 200 як компонента поза гранул поліпшує якість готових таблеток. 21 85235 22 Приклад складання композиції 2 Аморфний діоксид кремнію Швидкорозчинні таблетки, що містять комбіАспартаме націю двох сортів силікату кальцію, готують настуЕсенція дикої вишні пним чином: Винна кислота Внутрішні компоненти гранул: Ацесульфам К Компонент Ксилітол (300) Ксилісорб Авіцел РН 102 Силікат кальцію (кристалічний, альфа-триклинний) Губерсорб 600 NF (аморфний силікат кальцію) Кросповідон Компонент Аморфний діоксид кремнію Аспартаме Есенція дикої вишні Винна кислота Ацесульфам К Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% 26 12 Мг на таблетку 52 24 33,35 66,7 10 20 3 6 Частка, мас.% 2 2 0,15 2 2 0,25 92,75 Мг на таблетку 4 4 0,3 4 4 0,5 185,5 Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують та розсіюють, утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1. Компоненти поза гранул: Компонент Гранули Авіцел PH 200 Кросповідон Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% 92,75 3 4 0,25 100 Мг на таблетку 185,5 6 8 0,5 200 Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел PH 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,0кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. Приклад складання композиції 3 Швидкорозчинні таблетки, що містять аріпіпразол - діючий засіб проти шизофренії - готують наступним чином: Внутрішні компоненти гранул: Компонент Аріпіпразол Ксилітол (300) Ксилісорб Авіцел PH 102 Силікат кальцію Кросповідон Частка, мас.% 15 25 6 37 3 Мг на таблетку 30 50 12 74 6 Стеарат магнію Разом маса 2 2 0,15 2 2 0,25 94,4 6 6 0,3 4 4 0,5 188,5 Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують та розсіюють, утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1. Компоненти поза гранул: Компонент Гранули Авіцел PH 200 Кросповідон Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% 94,4 1,1 4 0,5 100 Мг на таблетку 188,8 2,2 8 1 200 Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел PH 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,0кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. Приклад складання композиції 4 Швидкорозчинні таблетки, що містять аріпіпразол, готують наступним чином: Внутрішні компоненти гранул: Компонент Аріпіпразол Ксилітол (300) Ксилісорб Авіцел PH 102 Силікат кальцію (кристалічний, альфа-триклинний) Кросповідон Аморфний діоксид кремнію Аспартаме Есенція дикої вишні Винна кислота Ацесульфам К Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% 0,5 27 12 Мг на таблетку 1 54 24 42 84 3 2 2 0,15 2 2 0,25 92,7 6 4 4 0,3 4 4 0,5 185,8 Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують та розсіюють, утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1. Компоненти поза гранул: 23 Компонент Гранули Авіцел PH 200 Кросповідон Стеарат магнію Разом маса 85235 Частка, мас.% 92,9 2,6 4 0,5 100 Мг на таблетку 185,8 5,2 8 1 200 24 Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел PH 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,3кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. 25 Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко 85235 Підписне 26 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601