Арипіпразол f, спосіб його одержання, фармацевтична композиція, що містить арипіпразол f, та спосіб її одержання

1. Кристалічний безводний арипіпразол F, який має: порошковий рентгенодифракційний спектр, що має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 2 q =11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2°, 26,9°; C2 2 (11) 1 3 84924 ра, множинний склероз, інсулінозалежний діабет та м'язова дистрофія. Рання діагностика та лікування можуть значно полегшити одужання. Більш того, раннє лікарське втручання може відвернути коштовну госпіталізацію. Згідно з прикладом 1 викладеної [заявки Японії №191256/1990], кристали безводного арипіпразолу одержують, наприклад, реакцією 7-(4бромбутокси)-3,4-дігідрокарбостирілу з 1-(2,3діхлорфенілпіперадином та перекристалізацією одержаного безводного арипіпразолу з етанолом. Також, як витікає з Праць 4-го японо-корейського симпозіуму з розділення (6-8 жовтня 1996p.), кристали безводного арипіпразолу готують нагріванням гідрату арипіпразолу при 80°C. Однак одержані зазначеними способами кристали безводного арипіпразолу мають суттєвий недолік - вони надто гігроскопічні. Гігроскопічність цих кристалів утр уднює їх обробку, бо доводиться вживати коштовних та виснажливих заходів, щоб виключити їхній контакт з вологою при виготовленні та змішуванні. Під дією вологи безводна форма набирає воду й перетворюється на водну. Це пов'язане з низкою незручностей. По-перше, водна форма арипіпразолу має нижчу біозасвоюваність і гірше розчинюється, ніж безводні форми арипіпразолу. По-друге, коливання співвідношення безводних та водних форм арипіпразолу від партії до партії ліків може порушувати стандарти, завдані регулюючими органами. По-третє, при подрібнюванні частки діючої речовини, звичайного безводного арипіпразолу, можуть прилипати до устаткування, а це призводить до затримок процесу, відволікання уваги оператора, підвищення собівартості, витрат на ремонт та зниження продуктивності. По-четверте, опріч проблем, пов'язаних з потраплянням вологи у виробництві цих гігроскопічних безводних арипіпразолів, можливе вбирання вологи під час зберігання та перевезення може погіршити розчинність діючої речовини арипіпразолу. Отже, термін зберігання ліків може суттєво скоротитися або зростуть витрати на упакування. Було б украй бажано створити таку форму арипіпразолу, що посідала б низьку гігроскопічність, що полегшило б виробничий процес лікарського продукту, поліпшило б термін зберігання, забезпечило б потрібну розчинність та біозасвоюваність. Також у Працях 4-го японо-корейського симпозіуму з розділення (6-8 жовтня 1996р.) стверджується, що кристали безводного арипіпразолу існують як кристали типу І та типу II; кристали безводного арипіпразолу типу І можна приготувати перекристалізацією з розчину арипіпразолу в етанолі або нагріванням гідрату арипіпразолу при 80°C, тоді як кристали безводного арипіпразолу типу II можна приготувати нагріванням кристалів безводного арипіпразолу типу І при 130-140°C протягом 15 годин. Описаними вище способами кристали безводного арипіпразолу типу II з високою чистотою неможливо одержати у промислових умовах з належною відтворюваністю. Згідно з винаходом за заявкою [заявки №2003010503] пропонується форма арипіпразолу 4 зі зменшеною гігроскопічністю, більш придатна до виготовлення в умовах фармакологічного виробництва. Винахідники встановили, що ця форма арипіпразолу являє собою кристалічну речовину, яку ми позначаємо як "кристали безводного арипіпразолу В". Розроблено також конкретний спосіб виробництва цієї безводної кристалічної речовини, який становить інший аспект цього винаходу. Зокрема, у межах цього винаходу встановлено, що для одержання кристалів безводного арипіпразолу В з бажаними фармакологічними властивостями та найбільшою ефективністю процесу гідрат А має слугувати проміжною сполукою. Також встановлено, що для одержання гідрату А потрібне подрібнювання звичайного гідрату. Після цього гідрат А можна перевести в кристали безводного арипіпразолу В шля хом нагрівання, як зазначено у винаході. Несподівано з'ясовано, що якщо нагрівати звичайний гідрат перед помелом, має місце суттєва агломерація, що робить виробництво неекономічним. Окрім гідрату А арипіпразолу та кристалів безводного арипіпразолу В, зазначених вище, винахід за [заявкою №2003010503] дозволяє одержувати кристали безводного арипіпразолу C-G. Задачею винаходу за даною виділеною заявкою є створення нових кристалів безводного арипіпразолу F. Більш того, іншою метою винаходу є створення кристалів безводного арипіпразолу, які не перетворюються легко на гідрати та не втрачають початкової розчинності навіть після тривалого зберігання фармацевтичної композиції, що містить безводний арипіпразол. Наступною задачею винаходу є створення способу, що дозволяє одержувати кристали безводного арипіпразолу високої чистоти у промислових умовах з належною відтворюваністю. Автори винаходу провели дослідження, скеровані на досягнення вищезазначених цілей. У процесі досліджень вони встановили, що цільові кристали безводного арипіпразолу можна одержувати нагріванням звичайного безводного арипіпразолу при певній температурі. Далі було встановлено, що цільові кристали безводного арипіпразолу можна одержати перекристалізацією звичайного безводного арипіпразолу у певних розчинниках. Більш того, автори винаходу встановили також, що цільові кристали безводного арипіпразолу можна одержувати суспендуванням звичайного безводного арипіпразолу у певному розчиннику та нагріванням одержаної суспензії. Винахід створено на підставі цих відкриттів та набутих знань. Фіг.1 крива термогравіметричнодиференційного термічного аналізу з урахуванням ендотермічної кривої кристалів безводного арипіпразолу типу F, одержаного у прикладі 1. Фіг.2 - 1Н-ЯМР спектр (DMSO-d6, TMS) кристалів безводного арипіпразолу тип у F, одержаного у прикладі 1. Фіг.3 - порошкова рентгенодифрактограма кристалів безводного арипіпразолу типу F, одержаного у прикладі 1. 5 84924 Фіг.4 - ІЧ-спектр кристалів безводного арипіпразолу типу F, одержаного у прикладі 1. Винахід стосується кристалів безводного арипіпразолу (надалі "кристалів безводного арипіпразолу типу F"), який характеризується наступними фізико-хімічними властивостями (1-4): (1) Його ендотермічна крива по суті збігається з кривою термогравіметрії / ДТА (швидкість нагрівання 5°С/хв), наведеною на Фіг.1. (2) Його 1Н-ЯМР спектр по суті збігається з 1НЯМР (DMSO-d6 , TMS) спектром, наведеним на Фіг.2. (3) Його порошковий рентгенодифракційний спектр по суті збігається зі спектром, наведеним на Фіг.3. (4) Його ІЧ спектр по суті збігається з ІЧ (KBr) спектром, наведеним на Фіг.4. Винахід стосується способу одержання кристалів безводного арипіпразолу за п.1, який відрізняється тим, що кристали безводного арипіпразолу нагрівають при температурі вище 140°C й нижче 150°C. Винахід стосується способу одержання кристалів безводного арипіпразолу за п.4, який відрізняється тим, що суспензію кристалів безводного арипіпразолу нагрівають в ацетоні. Винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить кристали безводного арипіпразолу F разом з фармакологічно прийнятними носіями. Винахід стосується способу одержання гранул, який відрізняється тим, що провадять вологе гранулювання звичайного кристалічного безводного арипіпразолу або кристалів безводного арипіпразолу F, сушать одержані гранули при 70-100°C та класифікують їх, а потім знову сушать класифіковані гранули при 70-100°C. Винахід стосується способу приготування фармацевтичної твердої оральної композиції, який відрізняється тим, що фармакологічну тверду оральну композицію, яка містить звичайний кристалічний безводний арипіпразол або кристали безводного арипіпразолу F та один або кілька фармакологічно прийнятних носіїв, сушать при 70100°C. Винахід стосується фармацевтичної твердої оральної композиції, яка містить кристали безводного арипіпразолу F та один або кілька фармакологічно прийнятних носіїв і відрізняється тим, що зазначена фармацевтична тверда оральна композиція має принаймні одну швидкість розчинення, обрану з групи, яка містить 60% або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55% або більше при рН 5,0 за 60 хвилин. Кристали безводного арипіпразолу типів C-G за винаходом відповідають кристалам безводного арипіпразолу типів III-VI, описаним у [заявці JP2001-348276]. Кристали безводного арипіпразолу типу F Кристалічний безводний арипіпразол типу F за винаходом має наступні фізико-хімічні властивості (1-4): (1) Його ендотермічна крива по суті збігається з кривою термогравіметрії / ДТА (швидкість нагрівання 5°С/хв), наведеною на Фіг.1. Зокрема, вона 6 відрізняється наявністю ендотермічного піку біля 137,5°C та 149,8°C. (2) Його 1Н-ЯМР спектр по суті збігається з 1Н-ЯМР (DMSO-d6, TMS) спектром, наведеним на Фіг.2. Зокрема, він має характерні піки при 1,551,63ч. намлн. (m, 2H), 1,68-1,78ч. намлн. (m, 2H), 2,35-2,46ч. намлн. (m, 4H), 2,48-2,56ч. намлн. (m, 4H+DMSO), 2,78ч. намлн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97ч. намлн. (brt, J=4,6Гц, 4Н), 3,92ч. намлн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. намлн. (d, J=2,4Гц, 1H), 6,49ч. намлн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1H), 7,04ч. намлн. (d, J=8,1Гц, 1H), 7,11-7,17ч. намлн. (m, 1H), 7,287,32ч. намлн. (m, 2H) та 10,00ч. намлн. (s, 1H). (3) Його порошковий рентгенодифракційний спектр по суті збігається зі спектром, наведеним на Фіг.3. Зокрема, він має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 2q = 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° та 26,9°. (4) Його ІЧ спектр по суті збігається з наведеним на Фіг.4 ІЧ (KBr) спектром. Зокрема, він має чіткі інфрачервоні смуги вбирання при 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 та 790см -1. Спосіб одержання кристалів безводного арипіпразолу типу F Кристали безводного арипіпразолу типу F за винаходом одержують, наприклад, суспендуванням безводного арипіпразолу в ацетоні та нагріванням одержаної суспензії в ацетоні. Сировиною може слугувати звичайний кристалічний безводний арипіпразол, наприклад, кристали безводного арипіпразолу типу І, типу II та подібні, й ці безводні арипіпразоли можуть бути очищеними або неочищеними. Або сировиною можуть бути кристали безводного арипіпразолу типу В, типу C, тип у D, типу E або типу G, одержані згідно з винаходом. Ці безводні арипіпразоли можуть використовуватися окремо або в комбінаціях по два й більше типів. Температура нагрівання суспензії в ацетоні, як правило, близька до точки кипіння ацетону, а час нагрівання становить від 5 до 10 годин. При нагріванні суспензії майже до точки кипіння ацетону утворюються кристали безводного арипіпразолу типу F, які відокремлюють фільтрацією при нагріванні. Ці кристали можна виділити відомими прийомами. Таким чином можна одержати кристали безводного арипіпразолу типу F 100% чистоти. Кристали безводного арипіпразолу типу F за винаходом не перетворюються з легкістю на відповідні гідрати і по суті не втрачають початкової розчинності навіть після тривалого зберігання. Згідно з винаходом створені способи одержання кристалів безводного арипіпразолу високої чистоти, які можна використовувати в промисловому виробництві з високим ступнем відтворюваності. Згідно з винаходом створені фармакологічні композиції, що містять кристали безводного арипіпразолу, в якого не погіршується розчинність і які не втрачають відмінної стабільності навіть при тривалому зберіганні. Кристали безводного арипіпразолу, що слугують сировиною при виготовленні кристалів безводного арипіпразолу C (B-G), одержують, напри 7 84924 клад, способом "а" або способом "b", як описано нижче. Спосіб "а" одержання сирих кристалів арипіпразолу Кристали звичайного безводного арипіпразолу одержують відомим способом, як описано у прикладі 1 викладеної [заявки Японії 191256/1990]. Суспензію 47г 7-(4-бромбутокси)-3,4дігідрокарбостирілу, 35г йодиду натрію у 600мл ацетонітрилу нагрівають зі зворотнім холодильником 30 хвилин. До цієї суспензії додають 40г 1(2,3-діхлорфеніл)піперазину та 33мл триетиламіну й нагрівають суміш зі зворотнім холодильником ще 3 години. Після видалення розчинника випарюванням одержаний осад розчиняють у хлороформі, промивають водою та сушать з безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляють випарюванням, а одержаний осад двічі перекристалізують з етанолу, одержуючи 57,1г 7-{4-[4-(2,3діхлорфеніл)-1-піперазиніл] бутокси}-3,4-дігідрокарбостирілу. Безбарвні пластівчасті кристали Точка топлення: 139,0-139,5°C Спосіб "b" одержання звичайного безводного арипіпразолу Спосіб описано у Працях 4-го японокорейського симпозіуму з розділення (6-8 жовтня 1996p.). Більш того, кристали безводного арипіпразолу В за винаходом готують, наприклад, нагріванням звичайного гідрату арипіпразолу при 90-125°C. Час нагрівання становить, як правило, 3-50 годин і встановлюється залежно від температури нагрівання. Час та температура нагрівання знаходяться у зворотний залежності, отже, нагрівання триває тим довше, чим нижче температура нагрівання, і навпаки. Зокрема, якщо гідрат А арипіпразолу нагрівають при 100°C, час нагрівання становить біля 24 годин, тоді як при температурі 120°C час нагрівання скорочується до біля 3 годин. Гідрат арипіпразолу, який слугує сировиною для виготовлення кристалів безводного арипіпразолу В за винаходом, одержують способом "с", як описано далі. Спосіб "с" одержання звичайного гідрату Гідрат арипіпразолу одержують розчиненням кристалів безводного арипіпразолу, одержаних способом "а", у водному розчиннику, нагріванням та наступним охолодженням одержаного розчину. Цим способом осаджують кристали гідрату арипіпразолу з водного розчинника. Водним розчинником звичайно слугує органічний розчинник з вмістом води. Органічний розчинник має змішуватися з водою. Це може бути спирт, як метанол, етанол, пропанол або ізопропанол, кетон, як ацетон, етер, як тетрагідрофуран, діметилформамід, або їхня суміш, причому перевага віддається етанолові. Вміст води у водному розчиннику може становити 10-25об.%, переважно біля 20об.%. Лікарська композиція Лікарська композиція за винаходом містить кристалічний безводний арипіпразол типу F у фа 8 рмакологічно прийнятному носії або комбінації носіїв. Фармакологічно прийнятними носіями є загально поширені у фармації розріджувачі та наповнювачі, як то наповнювачі, сухі розріджувачі, зв'язуючі, зволожники, подрібнювачі, ПАР та мастила. Лікарська композиція за винаходом може являти собою звичайну лікарську форму, як от таблетки, швидкорозчинні таблетки, пілюлі, порошки, рідини, суспензії, емульсії, гранули, капсули, супозиторії або речовини для ін'єкцій (рідини, суспензії та ін.) У разі таблеток можна використовувати велике розмаїття відомих носіїв. Це лактоза, сахароза, хлорид натрію, глюкоза, ксилітол, маннітол, еритрітол, сорбітол, сечовина, крохмаль, карбонат кальцію, каолін, кристалічна целюлоза, кремнезем та інші наповнювачі; вода, етанол, пропанол, простий сироп, рідка глюкоза, рідкий крохмаль, розчин желатину, карбоксіметилцелюлоза, шелак, метилцелюлоза, фосфа т калію, полівінилпіролідон та інші зв'язуючі; сушений крохмаль, альгінат натрію, агаровий порошок, порошок ламінарії, бікарбонат натрію, карбонат кальцію, поліоксіетиленсорбітан, ефіри масних кислот, лаурілсульфат натрію, моногліцеридстеарат, крохмаль, лактоза та інші подрібнювачі; сахароза, стеарин, олія какао, гідрогенізована олія та інші інгібітори подрібнення; четвертинні солі амонію, лаурілсульфат натрію та інші агенти, що сприяють засвоєнню; гліцерин, крохмаль та інші утримувачі вологи; крохмаль, лактоза, каолін, бентоніт, колоїдний діоксид кремнію та інші адсорбенти; очищений тальк, стеарат, порошок борної кислоти, поліетиленгліколь та інші мастила і т.ін. Таблетки за потреби можна виготовляти зі звичайним покриттям, наприклад, цукровим, желатиновим, ентеропокриттям або плівковим покриттям, або як подвійні та багатошарові таблетки. При виробництві пілюль можна використовувати безліч відомих носіїв, наприклад, глюкозу, лактозу, крохмаль, олію какао, стверджену рослинну олію, каолін, тальк та інші наповнювачі; порошок гуміарабіку, порошок тракаганту, желатин, етанол та інші зв'язуючі; ламінаран, агар та інші подрібнювачі й т.ін. Носіями для супозиторіїв можуть бути поліетиленгліколь, олія какао, вищі спирти, ефіри вищи х спиртів, желатин, напівсинтетичний гліцерид та ін. Капсули готують відомим способом, змішуючи кристалічний безводний арипіпразол з різними носіями, що зазначені вище, та вміщуючи суміш до твердих желатинових капсул, м'яких капсул, капсул з ГПМЦ (гідроксіпропилметилцелюлози) та ін. Крім того, до лікарської композиції можна вводити фарбники, консерванти, парфуми, смакові та солодкі добавки, а також інші діючі засоби. Якщо оральний твердий лікарський препарат готують у вигляді гранул, то це можна робити шляхом вологого гранулювання суміші порошків кристалічного безводного арипіпразолу (звичайного або обраного з групи, що включає кристали безводного піперазолу типів В, C, D, E, F та G) з різноманітними відомими носіями, як от сухими 9 84924 розріджувачами, подрібнювачами, інгібіторами подрібнення, зволожниками, прискорювачами засвоєння, адсорбентами, мастилами, фарбниками і т.ін. (приклади таких речовин наведені вище) з доданням рідини (як правило, води або водних розчинів зв'язуючих речовин). Вологу грануляцію можна здійснювати різними прийомами, наприклад, грануляція у киплячому шарі, місильна грануляція, грануляція в екструдері, барабанна грануляція та ін. У разі грануляції у киплячому шарі компоненти гранул, що містять різні носії, змішують з повітрям на вході, потім при постійному псевдозрідженні напилюють суміш та рідину з одержанням гранул. У разі місильної грануляції компоненти ретельно перемішують, а потім додають рідину, продовжуючи перемішування, й одержують гранули. Якщо потрібно, одержані гранули розсіюють до потрібного розміру за допомогою відповідного сита абомлина. Розсіяні гранули піддають повторній сушці. Способи сушки теж можуть бути різними, наприклад, сушка у киплячому шарі, барабанній сушилці, вакуумній сушилці та ін. Як правило, сушку провадять у звичайному режимі, наприклад, у разі сушилки киплячого шару процес займає від 10 хвилин до 1 години при витраті повітря 0,5-50м 3/хв з температурою на вході 70-100°C. Висушені гранули розсіюють та сушать знову. Повторна сушка у сушилці киплячого шару або у барабанній сушилці займає від 1 до 6 годин при витраті повітря 0,5-50м 3/хв з температурою на вході 70-100°C. У вакуумній сушилці процес ведуть під зниженим тиском біля 0-10 торр при температурі сорочки 70-100°C протягом 1-6 годин. Одержані таким чином гранули можуть призначатися безпосередньо для орального прийому або при потребі формуватися у таблетки. Якщо з висушених гранул формують таблетки, їх потім знову піддають сушці. Одержана таким чином тверда оральна лікарська композиція містить кристалічний безводний арипіпразол, який по суті не перетворюється на гідрат навіть при тривалому зберіганні, а тому швидкість розчинення композиції майже не погіршується (швидкість розчинення для підтримання максимальної концентрації (Сmах): 60% або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при рН 4,5 за 60 хвилин, 55% або більше при рН 5,0 за 60 хвилин). Також можна одержати фармакологічну тверду оральну композицію шляхом гранулювання звичайного кристалічного гідрату арипіпразолу описаними вище способами, сушки звичайним способом у подібних умовах та повторної сушки. Якщо сушені гранули, одержані відомим шляхом, формують у таблетки, їх сушать знов і одержують фармакологічну тверду оральну композицію зі збереженою швидкістю розчинення (швидкість розчинення для підтримання максимальної концентрації (Сmах): 60% або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при рН 4,5 за 60 хвилин, 55% або більше при рН 5,0 за 60 хвилин). З цього можна зробити висновок, що кристали звичайного безводного арипіпразолу або гідрату арипіпразолу, піддані дворазовій сушці, перетворюються у 10 фармацевтичній твердій оральній композиції на кристали безводного арипіпразолу типу В. Вміст кристалів безводного арипіпразолу типу F у лікарській композиції за винаходом обирається у широких межах залежно від медичного призначення. Як правило, вміст кристалічного безводного арипіпразолу В становить 1-70мас.% лікарської композиції, зокрема, 1-30мас.%. Спосіб введення лікарської композиції за винаходом обирається залежно від її складу, від віку, статі та інших особливостей (в тому числі тяжкості хвороби) пацієнта. Таблетки, пілюлі, рідини, суспензії, емульсії, гранули та капсули вводять перорально. Ін'єкції роблять внутрішньовенно, причому вводять або чисту композицію, або розріджують її, наприклад, глюкозою чи амінокислотами. Чисту композицію можна також вводити внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, підшкірно або внутрішньочеревно. Суппозиторії вводять внутрішньоректально. Дозування лікарської композиції за винаходом обирають залежно від призначення, віку, статі, інших особливостей пацієнта, тяжкості його стану і т.н., але звичайно доза кристалічного безводного арипіпразолу становить 0,1-10мг на 1кг ваги тіла на добу. Одинична доза кристалів безводного арипіпразолу В має знаходитися в межах 1-100мг, зокрема, 1-30мг. Лікарська композиція за винаходом є надзвичайно стабільна, і її розчинність не погіршується навіть після тривалого зберігання. Лікарська композиція за винаходом ефективна для профілактики та лікування розладів центральної нервової системи, наприклад, шизофренії, а також для лікування важковиліковної (наркогенної, хронічної) шизофренії з порушенням розумової діяльності й без порушення, тривожних станів, в тому числі м'яких, маній, в тому числі гострої манії біполярного розладу та гострої манії, біполярних розладів, депресій, включаючи депресію біполярного розладу, аутизму, синдрому Дауна, гіперактивного розладу з дефіцитом уваги (ГРДУ), хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона та інших нейродегенеративних хвороб, панічних станів, нав'язливих примусових розладів (НПР), розладів сну, сексуальних дисфункцій, алкогольної та наркотичної залежності, блювання, захитування, опасистості, мігренів та погіршення розумової діяльності. Аналітичні методи (1) 1Н-ЯМР спектр вимірюють у DMSO-d6 з використанням TMS як еталону. (2) Порошкова рентгенодифракція Картину порошкової дифракції визначають на дифрактометрі RAD-2B фірми Рігаку денкі при кімнатній температурі, використовуючи наповнену Cu Ka трубку (35кВ, 20мА) як джерело випромінювання з ширококутним гоніометром, розсіюючою діафрагмою 1°, світловідсічною щілиною 0,15мм, графітовим вторинним монохроматором та лічильником сцинтиляцій. Дані збирають у режимі безперервної розгортки 2q, швидкість розгортки 5°/хв приростами по 0,02° в інтервалі від 3° до 40°. (3) ІЧ спектри вимірюють по KBr. 11 84924 (4) Термогравіметричний / диференціальний термічний аналіз Аналіз виконують на блоці керування Сейко SSC 5200 та вимірювальному блоці одночасного термогравіметричного та диференціального термічного аналізу TG/DTA 220. Зразки по 5-10мг вміщують до відкритих алюмінієвих піддонів та нагрівають від 20°C до 200°C в атмосфері сухого азоту зі швидкістю 5°С/хв. Стандартом слугує a-окис алюмінію. (5) Диференціальна скануюча калориметрія Аналіз виконують на блоці керування Сейко SSC 5200 та диференціальному скануючому калориметрі DSC 220С. Зразки по 5-10мг вміщують до гофрованих алюмінієвих піддонів та нагрівають від 20°C до 200°C в атмосфері сухого азоту зі швидкістю 5°С/хв. С тандартом слугує a-окис алюмінію. (6) Вимірювання розміру часток 0,1г часток суспендують у розчині 0,5г соєвого лецитину в 20мл n-гексану й вимірюють розмір часток на вимірювальному приладі Microtrack HRA фірми Майкротрек ко. (7) Випробування на гігроскопічність 1г зразку точно відважують до бюкса (діаметр 5см), вкривають серветками та залишають у середовищі 60°C / BB 100% (вода / десикатор). За 24 години видаляють бюкс, ставлять його до середовища з кімнатною температурою та BB біля 30% (насичений водний розчин гексагідрату хлориду магнію / десикатор), залишають там на 24 години та вимірюють вміст води у зразку за методом Карла Фішера. (8) Твердотільна 13С-ЯМР спектрометрія Твердотільний 13С-ЯМР спектр вимірюють наступним чином. Вимірювальний прилад: твердотільний ЯМР спектрометр СМХ-360 фірми Кемагнетік інк. Комп'ютер: SPARC Station 2 фірми Сан майкросістемс Операційна система, програмне забезпечення: Solalis 1.1.1 Rev.B (UNIX), Spinsight Ver.2.5 Назва замірюваного імпульсу: метод TOSS (назва програми в апаратурі) з застосуванням методу CP/MAS. Ширина замірюваного імпульсу: імпульс 90° в умовах комбінованої парності. Вимірювальна трубка: цирконієва, зовнішній діаметр 7,5мм, місткість 0,8мл Число обертів: 4250Гц (обертів за секунду) Час контакту: 1мс Час чекання: 20с Кратність: 512 разів Температура вимірювання: біля 25°C зовні вимірювальної трубки Зовнішній стандарт: метилова група (d17,3) гексаметилбензолу. Далі винахід пояснюється докладніше на порівняльних прикладах, прикладах, зразках та прикладах виготовлення лікарських форм. Порівняльний приклад 1 19,4г 7-(4-хлорбутокси)-3,4-дігідрокарбостирілу та 16,2г 1-(2,3-діхлорфеніл)піперадин-1-гідрохлориду додають до розчину 8,39г карбонату калію у 140мл води та перемішують 3 години. Після 12 реакції суміш охолоджують та відфільтровують осад кристалів. Їх розчиняють у 350мл етилацетату й нагріванням зі зворотнім холодильником видаляють біля 210мл азеотропної водноетилацетатної суміші. Решту розчину о холоджують та відфільтровують осад кристалів. Кристали сушать 14 годин при 60°C й одержують 20,4г сирого арипіпразолу (вихід 74,2%). 30г одержаного таким чином сирого арипіпразолу перекристалізують з 450мл етанолу, як описано у викладеній [заявці Японії №191256/1990], і одержані кристали сушать 40 годин при 80°C, одержуючи кристалічний безводний арипіпразол. Вихід становить 29,4г (98,0%). Точка топлення кристалів безводного арипіпразолу - 140°C, що збігається з точкою топлення кристалічного безводного арипіпразолу, описаного у викладеній [заявці Японії №191256/1990]. Після 24-годинного перебування у десикаторі при вологості 100% і температурі 60°C продукт показує гігроскопічність 3,28% (див. Таблицю 1 далі). Порівняльний приклад 2 6930г проміжного сирого арипіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 1, розчиняють при нагріванні у 138л етанолу з вмістом води 20% за способом, описаним у Працях 4-го японокорейського симпозіуму з техніки розділення, поступово (2-3 години) охолоджують до кімнатної температури, а потім заморожують до близько 0°C. Осад відфільтровують і одержують біля 7200г вологого гідрату арипіпразолу. Одержані кристали сушать 30 годин при 80°C і одержують 6480г кристалів звичайного безводного арипіпразолу (ви хід 93,5%). Точка топлення продукту становить 139,5°C. За методом Карла Фішера встановлено, що ці кристали безводні, вони містять лише 0,03% вологи. Після 24-годинного перебування у десикаторі при вологості 100% і температурі 60°C продукт показує гігроскопічність 1,78% (див. Таблицю 1 далі). Порівняльний приклад 3 820г проміжного вологого гідрату арипіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 2, сушать 2 години при 50°C і одержують 780г кристалічного гідрату арипіпразолу. За методом Карла Фішера він має вміст вологи 3,82%. Як видно з Фіг.6 опису за [заявкою 2003010503], термогравіметричний / ДТА аналіз показує ендотермічні піки при 75,0, 123,5 та 140,5°C. Оскільки обезводжування починається біля 70°C, чітко вираженої точки топлення немає. Як видно на Фіг.7 опису за [заявкою 2003010503], порошковий рентгенодифракційний спектр гідрату арипіпразолу, одержаного таким способом, показує характерні піки при 2q = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° та 27,5°. Порошковий рентгенодифракційний спектр цього продукту збігається зі спектром гідрату арипіпразолу, представленого на 4-му японокорейському симпозіумі з техніки розділення. Порівняльний приклад 4 13 84924 Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного арипіпразолу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2. 525г кристалів безводного арипіпразолу типу І, 1995г лактози, 350г кукурудзяного крохмалю та 350г кристалічної целюлози засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (Flow coater FLO-5 фірми Фройнд індастріал) і перемішують там при псевдозріджуванні біля 3 хвилин при витраті повітря 3м 3/хв з температурою на вході 70°C. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 1400г водного розчину, одержуючи вологі гранули. Гранули сушать 15 хвилин при температурі повітря на вході 80°C. Одержані висушені гранули містять 4,3% води (вихід 99%). Висушені гранули розсіюють на ситі 710мкм. До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину 12HUK фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 95мг кожна. Вміст води у таблетках вимірюють за методом волюметричного титрування Карла Фишера, описаним у Японській фармакопеї, або за методом електричного кількісного титрування. Методика вимірювання вмісту води: Зразок (0,1-0,5г; у даному разі 1 таблетка) точно зважують і вимірюють вміст води на спеціальному приладі. Волюметричне титрування: Автоматичний прилад для вимірювання вмісту води, модель KF-06 фірми Міцубісі кемікл корп. Електричне кількісне титрування: Автоматичний мікроприлад для вимірювання вмісту води, модель AQ-7F фірми Хіранума сангьо; Автоматична установка випарювання води, модель LE-20S фірми Хіранума сангьо. Температура нагрівання: 165±10°С. Витрата азоту: біля 150мл/хв. Порівняльний приклад 5 Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного арипіпразолу типу В. 4500г кристалів безводного арипіпразолу типу В, 17100г лактози, 3000г кукурудзяного крохмалю та 3000г кристалічної целюлози засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (NEWMARUMERIZER NQ-500 фірми Фудзі Паудал ко.лтд) і перемішують там при псевдозріджуванні біля 3 хвилин при витраті повітря 10-15м 3/хв с температурою на вході 70°C. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 12000г 5% водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Гранули суша ть 28 хвилин при температурі повітря на вході 85°C. Одержані висушені гранули містять 3,8% води (виміряно за методикою, наведеною в порівняльному прикладі 4) (вихід 96%). Висушені гранули розсіюють на ситі 850мкм. 14 До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину 12 HUK фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 95мг кожна. Приклад 1 (одержання кристалічного безводного арипіпразолу типу F) 140г кристалічного безводного арипіпразолу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2, суспендують у 980мл ацетону й нагрівають зі зворотнім холодильником при перемішуванні протягом 7,5 годин. Гарячу суспензію фільтрують при нагріванні до 80°C. Відокремлені кристали сушать на повітрі 16 годин при кімнатній температурі, кристали Таким чином одержують 86,19г кристалічного безводного арипіпразолу типу F (вихід 61,6%, чистота 100%). Це безбарвні призматичні кристали. Кристалічний безводний арипіпразол типу F, одержаний у такий спосіб, має ендотермічну криву, яка по суті збігається з кривою термогравіметрії / ДТА (швидкість нагрівання 5°С/хв), наведеною на Фіг.1. Зокрема, вона відрізняється наявністю ендотермічного піку біля 137,5°C та 149,8°C. Кристалічний безводний арипіпразол типу F, одержаний у такий спосіб, має 1Н-ЯМР спектр, який по суті збігається з 1Н-ЯМР (DMSO-d6, TMS) спектром, наведеним на Фіг.23. Зокрема, він має характерні піки при 1,55-1,63ч. на млн. (m, 2H), 1,68-1,78ч. на млн. (m, 2Н), 2,35-2,46ч. на млн. (m, 4H), 2,48-2,56ч. на млн. (m, 4H+DMSO), 2,78ч. на млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97ч. на млн. (brt, J=4,6Гц, 4Н), 3,92ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. на млн. (d, J=2,4Гц, 1H), 6,49ч. на млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1H), 7,04ч. на млн. (d, J=8,1Гц, 1H), 7,117,17ч. на млн. (m, 1 H), 7,28-7,32ч. на млн. (m, 2H) та 10,00ч. на млн. (s, 1H). Кристалічний безводний арипіпразол типу F, одержаний у такий спосіб, має порошковий рентгенодифракційний спектр, який по суті збігається зі спектром, наведеним на Фіг.3. Зокрема, він має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 2q = 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° та 26,9°. Кристалічний безводний арипіпразолу типу F, одержаний у такий спосіб, має ІЧ спектр, який по суті збігається з наведеним на Фіг.4 ІЧ (KBr) спектром. Зокрема, він має чіткі інфрачервоні смуги вбирання при 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 та 790см-1. Вищенаведені дані з ендотермічної кривої термогравіметричного/ДТА аналізу (швидкість нагрівання 5°С/хв) та порошкового рентгенодифракційного спектру підтверджують утворення кристалічного безводного арипіпразолу саме типу F. Кристалічний безводний арипіпразол F, одержаний вищеописаним способом, містить не більше ніж 0,4% вологи після перебування протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°C та вологості 100%. (Див. Таблицю 1 далі). 15 84924 16 Таблиця 1 Зразок Порівняльний приклад 1 Порівняльний приклад 2 Приклад 1 Початковий вміст вологи, % 0,04 0,04 0,04 Вміст вологи через 24 години, % 3,28 1,78 0,04 17 Комп’ютерна в ерстка М. Ломалова 84924 Підписне 18 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601