Застосування похідних індазолу для лікування невропатичного болю

1. Застосування сполуки формули І: 3 81051 4 включаючи ті, у яких X являє собою СН або N, та де X являє собою СН, R являє собою Н, ОН, лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, лінійний або розгалужений алкокси ланцюг, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, або атом галогену, та де X являє собою N, R являє собою Н. Надалі у цьому документі, сполуки формули (І), у якій R та X приймають вказані вище значення, будуть для стислості називатися як "Сполука (І)". Відповідно до зазначених вище документів, Сполука (І) є активною у лікуванні розладів у якій моторики шлунково-кишкового тракту, нетримання X являє собою СН або N, та сечі, серцевої аритмії та розладів центральної де X являє собою СН, R являє собою Н, ОН, нервової системи, таких як розлади пам'яті та лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, що неспокій. містить від 1 до 3 атомів вуглецю, лінійний або На сьогоднішній день, неочікувано, знайдено, розгалужений алкокси ланцюг, що містить від 1 до що Сполука (І) є особливо активною у лікуванні 3 атомів вуглецю, або атом галогену, та невропатичного болю. де X являє собою N, R являє собою Н, Відомо, що в середньому приблизно 10-20% або її солі приєднання кислоти з дорослого населення страждає від хронічного фармацевтично прийнятною органічною або болю. В основному, хронічний біль пов'язаний з неорганічною кислотою, для одержання клінічними станами, що характеризуються фармацевтичної композиції, активної у лікуванні хронічними та/або дегенеративними ураженнями. невропатичного болю. Типовими прикладами патологічних станів, що Типовими прикладами фармацевтично характеризуються хронічним болем, є прийнятних органічних та неорганічних кислот є: ревматоїдний артрит, остеоартрит, фіброміалгія, щавлева, малеїнова, метансульфонова, невропатія та подібні [Ashburn Μ. Α., Staats P. S., паратолуолсульфонова, бурштинова, лимонна, Management of chronic pain. Lancet 1999; 353: винна, молочна, хлористоводнева, фосфорна та 1865-69]. сірчана кислоти. Хронічний біль, зокрема невропатичний біль, є Типовими прикладами патологічних станів, що часто таким, що підриває здоров'я, та є причиною характеризуються невропатичним болем є діабет, втрати працездатності та низької якості життя. В рак, імунологічна недостатність, травми, ішемія, результаті, це також приводить до економічних та розсіяний склероз, невралгія сідничного нерву, соціальних втрат. тригемінальна невралгія та післягерпетичні Анальгетичні лікарські засоби, що натепер синдроми. використовуються у лікуванні невропатичного Переважно, фармацевтичні композиції даного болю, включають нестероїдні протизапальні винаходу одержують у вигляді прийнятних засоби (NSAIDs), антидепресанти, опіоїдні лікарських форм, що включають ефективну дозу анальгетики та антиконвульсанти [Woolf С. J., принаймні однієї Сполуки (І) або її солі приєднання Mannion R. J. Neuropathic pain: aetiology, кислоти з фармацевтично прийнятною органічною symptoms, mechanism, and management. Lancet або неорганічною кислотою та принаймні один 1999; 353: 1959-1964]. фармацевтично прийнятний інертний інгредієнт. Однак, загальновідомо, що хронічний біль та, Прикладами прийнятних лікарських форм є зокрема, невропатичний біль, важко піддається таблетки, капсули, таблетки з покриттям, гранули, лікуванню з застосуванням наявних на розчини та сиропи для перорального введення; сьогоднішній день засобів. Отже, розробка нових лікарські пластирі, розчини, пасти, креми та мазі анальгетиків завжди була однією з головних цілей для черезшкірного введення; супозиторії для фармацевтичної промисловості. Крім того, ректального введення та стерильні розчини для незважаючи на широкі дослідження, спрямовані на застосування ін'єкційним або аерозольним пошук прийнятної анальгетичної сполуки, все ще шляхами. існує значна кількість пацієнтів, больовий стан Інші прийнятні лікарські форми являють собою яких і досі неможливо належним чином вилікувати лікарські форми з уповільненим вивільненням або [Scholz J., Woolf C. J. Can we conquer pain? Nat лікарські форми на основі ліпосом для Neusci. 2002; 5: 1062-76]. перорального або ін'єкційного застосування. Таким чином, даний винахід відноситься до Лікарські форми також можуть включати інші застосування сполуки формули (І) звичайні інгредієнти, такі як: консерванти, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, буфери, солі для регулювання осмотичного тиску, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори і т.д. Якщо це вимагається конкретними способами терапії, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може містити інші фармакологічно 5 81051 6 прикладом великої групи типів невропатичного активні інгредієнти, супутнє застосування яких є болю, що характеризуються такими явищами, як терапевтично корисним. гіпералгезія та алодинія, через первинні Кількість Сполуки (І) або її солі приєднання ушкодження або дисфункції нервової системи. кислоти з фармацевтично прийнятною кислотою у Типовими прикладами патологій людини, що фармацевтичній композиції згідно з даним характеризуються дисфункціями, описаними у винаходом може бути різною в широких межах, двох експериментальних моделях, показаних залежно від відомих чинників, таких як, наприклад, вище, та характеризуються присутністю тип патології, з якою пов'язаний невропатичний невропатичного болю, є діабет, рак, імунодефіцит, біль, який піддають лікуванню, важкість хвороби, травма, ішемія, розсіяний склероз, невралгія маса тіла пацієнта, лікарська форма, вибраний сідничного нерву, тригемінальна невралгія та шлях введення, кількість введень на добу та післягерпетичні синдроми. ефективність вибраної сполуки формули (І). Випробування Однак, оптимальна кількість легко і звично може 1. Алодинія, викликана лігатурою сідничного бути визначена спеціалістом, кваліфікованим у нерву у пацюка даній галузі техніки. Застосовували CD пацюків чоловічої статі Як правило, кількість Сполуки (І) або її солі вагою 200-250г по прибутті. приєднання кислоти з фармацевтично прийнятною Алодинію викликали під анестезією лігатурою кислотою у фармацевтичній композиції згідно з сідничного нерву лівої задньої лапи [Seltzer Z., даним винаходом має бути такою, щоб Dubner R., Shir Υ. A novel behavioral model of забезпечувати рівень введення від 0,001 до neuropathic pain disorders produced in rats by partial 100мг/кг/день Сполуки (І), як основи. Переважно, sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218; Bennett застосовний рівень буде становити від 0,05 до G. J., Xie Υ. Κ. A peripheral mononeuropathy in rat 50мг/кг/день, та у ще кращому варіанті - від 0,1 до that produces disorders of pain sensation like those 10мг/кг/день. seen in man. Pain 1998; 33: 87-107]. Через, Лікарські форми фармацевтичної композиції принаймні, два тижні після лігатури сідничного згідно з даним винаходом можуть бути одержані нерву, вибрали пацюків, які показали зниження згідно зі способами, відомими хімікампринаймні на 50% у порозі відповіді, фармацевтам, і ці способи включають змішування, зафіксованому перед операцією. Больовий поріг гранулювання, пресування, розчинення, вимірювали з допомогою інструменту Фрея (von стерилізацію і таке інше. Frey), який, застосовуючи поступове підвищення Анальгетична активність Сполуки (І) була тиску на підошовну зону лівої задньої лапи доведена за допомогою двох експериментальних пацюка, дає можливість записати ноцифенсивну моделей на пацюках, таких як: алодінія, викликана відповідь, виражену у грамах, що відповідає лігатурою сідничного нерву, та механічна моменту, у який тварина забирає свою кінцівку. гіпералгезія у діабетичній невропатії, викликана У 30 хвилин, 1, 2 та 4 години після обробки, стрептозотоцином. больовий поріг, виміряний у контрольних тварин, Спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі був порівнянний з тим, що виміряний у тварин, техніки, відомо, що зазначені вище оброблених гідрохлоридною сіллю Сполуки (І), що експериментальні моделі можуть випробовують, у якій R=4-ОН та X=СН. використовуватися для прогнозування подібної Контрольних тварин обробили тим самим активності у людини. наповнювачем (вода), що і був використаний для Експериментальна модель лігатури сідничного застосування продукту, що випробовують. нерву у пацюка являє собою невропатію, яка Результати показані на Фігурі 1. продукує серії відповідей, подібних до тих, які Подібні результати одержали з спостерігаються у людини при багатьох гідрохлоридними солями Сполук (І), одержаних травматичних та патологічних станах, пов'язаних з відповідно до Прикладів 2 (І, X=СН, R=Н) та 10 (І, невропатичним болем. Фактично, лігатура X=N, R=Н) [Заявки ЕР-А-0975623]. сідничного нерву здатна спричинити синдром, 2. Механічна гіпертензія у пацюків з діабетом, пов'язаний з активацією специфічних систем, що викликаним за допомогою стрептозотоцина відповідають за контроль відчуття болю та Застосовували CD пацюків чоловічої статі характеризуються появою алодинії, гіпералгезії та вагою 240-300г по прибутті. спонтанного болю. Як добре відомо, ця модель є Діабетичний синдром викликали з допомогою ефективним інструментом для дослідження однієї внутрішньочеревинної (і.р.) ін'єкції 80мг/кг лікарських засобів для застосування у лікуванні стрептозотоцина, розчиненого у стерильному невропатичного болю у людини та зокрема у фізіологічному розчині [Courteix С, Eschalier Α., контролі станів, таких як алодинія та гіпералгезія. Lavarenne J. Streptozotocin-induced diabetic rats: В свою чергу, діабетична невропатія, behavioural evidence for a model of chronic pain. викликана стрептозотоцином у пацюків, являє Pain, 1993; 53: 81-88; Bannon A. W., Decker M. W., собою інсулінозалежний синдром, що Kim Dj, Campbell J. E., Arneric S. P. ABT-594, a характеризується супутнім зниженням у швидкості novel cholinergic channel modulator, is efficacious in провідності рухового та чутливого нервів та nerve ligation and diabetic neuropathy models of появою цілого ряду відхилень у сприйнятті болю. neuropathic pain. Brain Res. 1998; 801: 158-63]. Як добре відомо, ця модель є корисним Через, принаймні, три тижні після ін'єкції інструментом для дослідження лікарських засобів стрептозотоцину, вибрали пацюків з рівнем для застосування у лікуванні невропатичного болю у людини. Зокрема, ця модель є дійсним глікемії ³300мг/дл та порогом відповіді £120г до 7 81051 8 1 механічного ноцисептивного подразнику. Рівні H ЯМР (d, DMSO+D2O): 0,95-1,30 (m, 3Н); глікемії вимірювали, застосовуючи рефлектометр, 1,52-1,73 (m, 2H); 1,90 (t, J=11Гц, 2H); 2,30-2,75 (m, використовуючи хімічно-активні смужки, просочені 6H); 2,80-2,95 (m, 2H); 6,65 (d, J=9Гц, 2Н); 6,98 (d, оксидазою глюкози. Больовий поріг вимірювали J=9Гц, 2H). використовуючи аналгезиметр. Прикладаючи с) N((1-(2-(4-гідроксифеніл)етил)-4поступове збільшення тиску на дорсальну зону піперидиніл)метил)-1-ізопропіл-1Н-індазол-3лівої задньої кінцівки пацюка, інструмент дає карбоксаміду гідрохлорид можливість записати ноцифенсивну відповідь, Розчин продукту (10,0г, 0,043моль), виражену у грамах, що відповідає моменту, у який одержаного у стадії 1b), та триетил-аміну (30мл, тварина забирає свою кінцівку. 0,21моль) у DMF (100мл) додали по краплях до У 30 хвилин, 1, 2 та 4 години після обробки, розчину 1-(1-метилетил)-1Н-індазол-3-карбонової больовий поріг, виміряний у контрольних тварин, кислоти хлориду (9,5г, 0,043моль), одержаного як був порівнянний з тим, що виміряний у тварин, описано у [ЕР-А-0975623], у ДМФА (50мл). Після оброблених гідрохлоридною сіллю Сполуки (І), що постійного перемішування при кімнатній випробовують, у якій R=4-ОН та X=СН. температурі впродовж 18 годин, реакційну суміш Контрольних тварин обробили тим самим перенесли у ділильну лійку, додали Н2О, та наповнювачем (вода), що і був використаний для екстрагували етилацетатом (3´150мл). Органічну застосування продукту, що випробовують. фазу відділили та висушили над Na2SO4. Результати показані на Фігурі 2. Розчинник видалили випарюванням при Подібні результати одержали з зниженому тиску. Одержаний таким чином осад гідрохлоридними солями Сполук (І), одержаних обробили абсолютним етанолом та перетворили у відповідно до Прикладів 2 (І, X=СН, R=Н) та 10 (І, відповідну гідрохлоридну сіль додаванням X=N, R=Н) [Заявки ЕР-А-0975623]. етанольного хлористого водню. Розчин випарили Приклади при зниженому тиску та осад кристалізували з Приклад 1 етанолу з одержанням бажаного продукту (20г). N((1-(2-(4-гідроксифеніл)етил)-4Спосіб В) піперидиніл)метил)-1-ізопропіл-1Н-індазол-32-(4-гідроксифеніл)етил бромід [одержаний як карбоксамід гідрохлорид описано у Acta Chem. Scand. 21 (1) 53-62, 1967] (Сполука І, R=ОН, X=СН) (3,4г, 0,017моль) та безводний карбонат калію Спосіб А) (4,6г, 0,033моль) у абсолютному етанолі (100мл) a) N-гексагідро-4-піперидинілметил-Nдодали до розчину N-(4-піперидинілметил)-1фенілметиліденамін ізопропіл-1Н-3-індазолкарбоксамід (4,2г, Бензальдегід (38,2г, 0,36моль) додали по 0,014моль), одержаного як описано у [ЕР-Акраплинах до розчину 4-амінометил-піперидину 0975623] у абсолютному етанолі (80мл). Одержану (41,1г, 0,36моль) у толуолі (180мл). Одержаний таким чином суспензію постійно перемішували зі таким чином розчин залишили при кімнатній зворотним холодильником впродовж 16 годин. температурі при перемішуванні на 3 години. Потім· Суспензію відфільтрували та фільтрат випарили розчинник видалили випарюванням при при зниженому тиску. Одержаний таким чином зниженому тиску та осад обробили двічі толуолом осад потім перетворили у відповідну з одержанням бажаного продукту, який гідрохлоридну сіль шляхом розчинення у використовували без додаткового очищення. етилацетаті, додавання етанольного хлористого b) 1-(2-(4-гідроксифеніл)етил)-4водню та перекристалізації з абсолютного етанолу піперидинілметанамін з одержанням бажаного продукту (2,2г). Продукт, одержаний на стадії 1а) (63,2г, Температура плавлення = 218-220°С. 0,31моль) розчинили у абсолютному етанолі (50мл) та додали до суспензії 2-(4Елементний аналіз С Η Ν гідроксифеніл)етил броміду [одержаного як C25H32N4O2 HCI описано у Acta Chem. Scand. 21 (1) 53-62, 1967] % знайдено 65,66 7,26 12,14 (62,8г, 0,31моль) та безводного карбонату калію % розраховано 65,70 7,28 12,26 (64,7г, 0,47моль) у 150мл абсолютного етанолу. Одержану таким чином суспензію кип'ятили з 1 H ЯМР (DMSO, d): 1,55 (d, J=7Гц, 6H); 1,63оберненим холодильником впродовж 16 годин. 2,15 (m, 5H); 2,70-3,75 (m, 10Н); 5,09 (гептет, Реакційну суміш потім залишили охолоджуватися J=7Гц, 1Н); 6,75 (d, J=8Гц, 2H); 7,06 (d, J=8Гц, 2Н); до кімнатної температури та відфільтрували. 7,21-7,30 (m, 1H); 7,40-7,50 (m, 1H); 7,8 (d, J=8Гц, Фільтрат випарили при зниженому тиску. 1H); 8,21 (d, J=8Гц, 1H); 8,46 (m, 1H); 9,40 (s, 1H); Одержаний таким чином осад суспендували у 3N 10,80 (s широкий, 1Н). НСl (280мл) та залишили при кімнатній Приклад 2 температурі при перемішуванні на 3 години. Цей Таблетка, що включає як діючий компонент розчин далі перенесли у ділильну лійку та кислу Сполуку (І) даного винаходу, має наступну водну фазу промили етилацетатом (4´200мл); композицію: водну фазу потім підлужили до рН=12 додаванням Діючий компонент 50мг 6Ν NaOH. Тверду речовину, що утворилася, Лактози моногідрат 161мг відділили фільтруванням та кристалізували з Двоосновний кальцію фосфат дигідрат 161мг абсолютного етанолу з одержанням бажаного Мікрокристалічна целюлоза 95мг продукту (35г). Температура плавлення = 166Маїсовий крохмаль 30мг 168°С. 9 81051 Натрію карбоксиметиловий крохмаль 24мг Повідон 11мг Стеарат магнію 3мг Приклад 3 Ампула, що включає як діючий компонент Сполуку (І) даного винаходу, має наступну композицію: Діючий компонент 25мг Сорбітол д.к. для ізосмотичного розчину Вода д.к. до 100мл Приклад 4 Фармацевтична композиція у гранулах, що включає як діючий компонент Сполуку (І) даного винаходу, має наступну композицію: Діючий компонент 50мг Малтітол 1300мг Маннітол 2700мг Сахароза 1000мг Лимонна кислота 20мг Аспартам 20мг Ароматизатори 200мг 10